豆腐果苷与l-脯氨酸的共晶及其制备方法
[0065] 上述方法制备得到的共晶晶型A的产品，其1H NMR鉴定数据如下：
[0066] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6) δ 9. 89 (s, 1H), 7. 87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7. 18 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 5. 25 (d, J = 7. 9 Hz, 1H), 4. 90-5. 20 (m, 2H), 4. 38-4. 80 (m, 2H), 3. 94 (t, J = 2. 7 Hz, 1H), 3. 71-3. 78 (m, 1H), 3. 68 (d, J = 11. 8 Hz, 1H), 3. 61 (dd, J1= 8. 6Hz, J2= 5. 6 Hz, IH ),3. 57 (s, 4H), 3. 40-3. 50 (m, 4H), 3. 00-3. 02 (m, 1H), I. 87-2. 08 (m, 2H), I. 60-1. 84 (m, 2H).
[0067] 表1
[0068]
[0069] 实施例2
[0070] 式⑴化合物和L-脯氨酸的共晶晶型A的制备方法：
[0071] 将15. Omg式（I)化合物加入L OmL 1,4-二氧六环中得悬浊液，加入6. Omg L-脯 氨酸后置于50°C恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25°C恒温干燥过夜，所得固 体为共晶晶型A。
[0072] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。
[0073] 表 2
[0074]
[0075] 实施例3
[0076] 式⑴化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B的制备方法：
[0077] 将99. 6mg共晶晶型A加入到4. OmL四氢呋喃中得悬浊液，将该悬浊液置于50°C恒 温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25°C恒温干燥过夜，所得固体为共晶晶型B。
[0078] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRH)图如图4,其DSC 图如图5,其TGA图如图6,其H1-NMR图如图8。
[0079] 上述方法制备得到的共晶晶型B的产品，其1H NMR鉴定数据如下：
[0080] 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6) δ 9. 90 (s, 1H), 7. 88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7. 19 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 5. 26 (d, J = 7. 9 Hz, 1H), 4. 90-5. 21 (m, 2H), 4. 43-4. 78 (m, 2H), 3. 95 (t, J = 2. 8 Hz, 1H), 3. 79-3. 72 (m, 1H), 3. 69 (d, J = 12. 0 Hz, 1H), 3. 62 (dd, J1= 8. 7Hz, J 2= 5. 6 Hz, I H)，2. 97-3. 03 (m, 1H), I. 89-2. 05 (m, 2H), I. 64-1. 82 (m, 2H) ·
[0081] 表 3
[0082]
[0083]
[0084] 实施例4
[0085] 式⑴化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B的制备方法：
[0086] 将50. 3mg式（I)化合物加入5. OmL 1，4-二氧六环中得悬浊液，加入22. 4mg L-脯 氨酸后置于50°C恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，置于50°C恒温干燥箱中加热 过夜，所得固体为晶型B。
[0087] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表4所示。
[0088] 表 4
[0089]
[0090]
[0091] 实施例5
[0092] 式⑴化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B的制备方法：
[0093] 将6. 4mg共晶晶型A加入到0. 4mL乙酸乙酯中得悬浊液，将该悬浊液置于50°C恒 温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25°C恒温干燥过夜，所得固体为晶型B。
[0094] 本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表5所示。
[0095] 表 5
[0096]
[0097]
[0098] 实施例6
[0099] 式⑴化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B与文献报道的式⑴化合物的晶型I的 溶解度对比研宄：
[0100] 将实施例3中制备得到的式（I)化合物和L-脯氨酸共晶晶型B与文献报道的式 (I)化合物晶型I分别用pH 1.8 SGF(模拟胃液），pH 5.0 FeSSIF(模拟进食状态下人工 肠液），pH 6. 5 FaSSIF (模拟空腹状态下人工肠液）和高纯水配制成饱和溶液，在1个小时 后，4个小时后和24个小时后采用高效液相色谱测定溶液中样品的含量。实验结果如表6 所示。
[0101] 表 6
[0102]
[0103] *表6中共晶晶型B在4小时时已经溶清，4小时取样后，分别在表6的四个溶液 中加入4mg共晶晶型B，以使24小时后，检测到的是饱和溶液中样品的含量。
[0104] 结果表明，在SGF，FeSSIF，FaSSIF和高纯水中放置1个小时后，4个小时后和24 个小时后，本发明的共晶晶型B与文献报道的式（I)化合物的晶型I相比，溶解度更高。
【主权项】
1. 一种共晶，包含式⑴化合物和L-脯氨酸。2. 根据权利要求1所述的共晶，包含摩尔比为1:1的式（I)化合物和L-脯氨酸。3. 根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，包含共晶晶型A，其X射线粉末衍射图在 2也6七&值为4.4°±0.2°、17.1°±0.2°、7.5°±0.2°处具有特征峰。4. 根据权利要求3所述的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 9. 8° ±0.2°、18. 2° ±0.2°、17. 5° ±0.2° 处具有特征峰。5. 根据权利要求4所述的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 17·9±0·2°、23·0° ±0.2°、27·6° ±0.2° 处具有特征峰。6. 根据权利要求3所述的共晶晶型Α，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1 一致。7. -种权利要求3的共晶晶型A的制备方法，其特征在于，将式（I)化合物和L-脯氨 酸在1，4-二氧六环或1，4-二氧六环与醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、 脂肪烃类溶剂的混合溶剂体系中反应搅拌得到。8. 根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，包含共晶晶型Β，其X射线粉末衍射图在 2theta 值为 17.Γ ±0.2°、22.8° ±0.2°、21.6° ±0.2° 处具有特征峰。9. 根据权利要求8所述的共晶晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 18. 9° ±0.2°、5· 5° ±0.2°、20· 2° ±0.2° 处具有特征峰。10. 根据权利要求9所述的共晶晶型Β，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为19.5°±0.2°、24.7°±0.2°、12.3±0.2°处具有特征峰。11. 根据权利要求8所述的共晶晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图 4 一致。12. -种权利要求8的共晶晶型B的制备方法，其特征在于，将权利要求3的共晶晶型 A在醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、四氢呋喃、水、脂肪烃类溶剂的一种 或多种溶剂体系中搅拌得到，或将权利要求3的共晶晶型A加热到40~80°C条件下干燥得 到。13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度优选50°C。14. 一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1的共晶，或权利要求3 至6任意一项所述的共晶晶型A，或权利要求8至11任意一项所述的共晶晶型B及药学上 可接受的赋形剂。15. 根据权利要求14所述的药用组合物，其特征在于，所述的权利要求1的共晶，或权 利要求3至6任意一项所述的共晶晶型A，或权利要求8至11任意一项所述的共晶晶型B 用于制备治疗头疼、头昏及睡眠障碍等相关适应症的药物制剂中的用途。
【专利摘要】本发明涉及豆腐果苷和L-脯氨酸的共晶及其制备方法。具体的，本发明提供了一种共晶，命名为共晶晶型A和共晶晶型B。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性低，溶解度更高。对未来药物的优化和开发具有重要的价值。
【IPC分类】A61P25/06, C07H1/06, A61P25/20, A61P25/04, C07H15/203, A61K31/7034, C07D207/16
【公开号】CN104974200
【申请号】CN201510217883
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 刁小娟, 张晓宇
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年4月30日
文档序号 :
【 9257320 】
技术研发人员：陈敏华,张炎锋,刁小娟,张晓宇
技术所有人：苏州晶云药物科技有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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