4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用图
【附图说明】：
[0085] 图1化合物I无定形物的X-射线粉末衍射图谱。
[0086] 图2化合物I晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
[0087] 图3化合物I晶型A的差示扫描量热图谱。
[0088] 图4化合物I晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
[0089] 图5化合物I晶型B的差示扫描量热图谱。
[0090] 图6化合物I晶型C的X-射线粉末衍射图谱。
[0091 ]图7化合物I晶型D的X-射线粉末衍射图谱。
[0092]图8化合物I晶型A、B、C、D之间的关系。
【具体实施方式】
[0093]下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解 为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形 式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描 述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍 然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用 材料和操作方法是本领域公知的。
[0094]本发明所用的检测仪器：
[0095] (1)核磁共振谱
[0096] 仪器型号:Varian IN0VA-400核磁共振仪。
[0097] 测试条件:溶剂DMS〇-d6。
[0098] (2)高分辨质谱
[0099] 仪器型号：Q-Tof micro质谱仪。
[0100] 测试条件:ESI。
[0101] (3)X_射线粉末衍射仪
[0102] 辐射源:Cu革巴Κα辐射。
[0103] 样品处理:样品研细后，置于标准样品架中测定。
[0104] (4)差不扫描量热分析
[0105] 仪器型号:NETZSCH热分析仪。
[0106] 测试条件：50 Γ10 Γ/min。
[0107] 按照CN102030742A中描述的方法可以制备化合物II，如实施例1所示。
[0108] 实施例1:Ν-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺(化合物II)的制备：
[0109] a. Boc保护的2-巯基乙胺的制备:
[0110]
[0111] 在反应瓶中加入二碳酸二叔丁酯35.3g、2-巯基乙胺盐酸盐20.4g和200ml二氯甲 烷，并在冰浴条件下分批加入三乙胺25ml，室温搅拌反应过夜，加入过量0.5M的盐酸溶液洗 涤，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得Boc保护的2-巯基乙胺8g (油状液体），产率87 %。
[0112] b. Boc保护的2-甲硫基乙胺的制备:
[0113]
[0114] 冰浴、氮气保护条件下，将NaH 4.8g分批加入Boc保护的2-巯基乙胺28g的无水四 氢呋喃（250ml)溶液中，升至室温反应lh，冰浴条件下滴加12ml碘甲烧的四氢呋喃溶液，滴 毕后室温反应约lh，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有 机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得油状液体。柱层析得到Boc保护 的2-甲硫基乙胺14.2g，产率47%。
[0115] c .Boc保护的2-甲亚砜基乙胺的制备:
[0116]
[0117] 冰浴条件下，将Boc保护的2-甲硫基乙胺14.0g溶于甲醇中，滴加高碘酸钠的水溶 液，加毕后室温搅拌反应过夜，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸除滤液中的有机溶剂，加入 饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸除溶剂得Boc保护的2-甲亚 砜基乙胺13.2g(油状物），产率87%。
[0118] d.Boc保护的2-甲亚砜基乙胺盐酸盐的制备:
[0119]
[0120] 将Boc保护的2-甲亚砜基乙胺12g溶于无水乙醚中，通入盐酸气体，TLC检测原料反 应完毕，减压蒸除溶剂得Boc保护的2-甲亚砜基乙胺盐酸盐6.8g(油状物），产率82%。
[0121] e.N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基)-2- 呋喃基)_喹唑啉-4-胺的制备：
[0122]
[0123] 将化合物5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3_氯苯胺基)-6_喹唑啉基)呋喃-2-甲醛对甲苯 磺酸盐12g溶于二氯甲烷/甲醇（3:1)的混合溶液中，加入12ml三乙胺搅拌反应lOmin，加入 2-甲亚砜乙胺盐酸盐6.0g，室温搅拌反应，TLC检测原料反应完毕，冰浴下分批加入硼氢化 钠2.0g，TLC检测反应完毕，加入适量二氯甲烷，饱和氯化铵溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗 涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得黄色固体7.3g，即为N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺(化合物II)，产率69%。
[0124] Α-ΝΜΚαΟΟΜΗζ,ΟΜΒΟ-?^,δρρπΟΑ.Θ〗^，！!!）』·。..。，！!!），8.92(s，lH)，8.41(t， 1H ,J = 6.6Hz) ,7.93(d,lH,J = 7.8Hz) ,7.64(dd,lH ,J = 2.4Hz ,J = 9Hz) ,7.50(d,lH ,J = 7.8Hz),7.48(d,lH ,J = 9.6Hz),7.36(d,lH ,J = 9Hz),7.25(d,lH ,J = 3.0Hz),7.22(dd,lH ,J = 2.4Hz ,J = 9Hz) ,7. ll(d,lH,J = 7.2Hz) ,7.25(d,lH,J = 3.0Hz) ,5.32(s,2H) ,4.47(s, 2H),3.51(t,2H ,J = 7.2Hz),2.67(t,2H ,J = 7.2Hz),2.29(s,3H)〇
[0125] MS(m/z):[M-H]563.1389〇
[0126] 实施例2:N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-( (2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐(化合物I)的制备
[0127] 参照CN102030742A的制备方法，将化合物II 2g(3.54mmol)加入10ml四氢呋喃中， 搅拌溶解，加入对甲苯磺酸1.83g (10.6mmol)的乙醇溶液，迅速析出黄色固体，抽滤，晾干， 得3.01g N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋 喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐(黄色固体），收率93.5 %。
[0128] X-射线粉末衍射表明该产物为无定形物，X-RH)图谱见图1所示。
[0129] MS(m/z):[M-H]907.1713〇
[0130] 核磁共振谱:4、COSY谱(600MHz，DMS〇-d6)
[0131] 测试结果：
[0132]
! α
[0133] 表1核磁共振1H、C0SY谱数据列表
[0134]
[0135]
[0136] 实施例3:N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-( (2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐(化合物I)晶型C的制备
[0137] 将化合物I 2g加入40ml四氢呋喃和5ml水的混合体系中，回流溶解，降温析晶，抽 滤，晾干，得1.6g黄色结晶性粉末，收率80%。将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明 该产物为化合物I晶型C，X-Rro图谱见图6所示。
[0138] 实施例4:N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐(化合物I)晶型A的制备
[0139] 将化合物I晶型C 2g在80 °C条件下烘干1小时，得黄色结晶性粉末，将得到的产物 进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物I晶型A，X-RH)图谱见图2所示;DSC检测数 据显示晶型A在240.82~255.59 °C熔融分解，差示扫描量热(DSC)图谱见图3所示。
[0140] 实施例5:N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲 基)-2-呋喃基)-喹唑啉-4-胺二甲苯磺酸盐(化合物I)晶型D的制备
[0141] 将化合物I 2g加入40ml乙醇和6ml水的混合体系中，回流溶解，降温析晶，抽滤，晾 干，得1.7g黄色结晶性粉末，收率85
文档序号 :
【 9803297 】
技术研发人员：王晶翼,范传文,冷传新,张进,林栋,王丙忠,王会成
技术所有人：齐鲁制药有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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