4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用图
[0068] 运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物I的 多晶型物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在 一起的本发明化合物I的多晶型物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固 体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
[0069] 所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂（如片剂、胶囊 剂、溶液或混悬液）；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射水可立即使用）。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂 (如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯 烷酮），稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油），润滑剂(如二氧 化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇），以及如果需要， 还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是海藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、 稳定剂、悬浮剂、色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、溶剂、稳定剂等;局部制剂用 的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、 腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。
[0070] 更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜 内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂）、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾 剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语"胃肠外"指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下 和关节内注射和输液的给药方式。
[0071]适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散 剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水 载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等）、植物 油(如橄榄油）、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。
[0072]这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌 剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。 还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和 明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。
[0073]混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山 梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这 些物质的混合物等。
[0074] 在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通 过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于 其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟 吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。
[0075] 可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯 (polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之 比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实 例包括聚原酸酯类(poly (orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射库制剂 也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
[0076] 可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂 来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。
[0077] 本发明化合物I的多晶型物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服 给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本 领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用 的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二 醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等）。含有本发明化合物I的多晶型物的制剂中还有其 它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣 剂、注射剂和栓剂中含有本发明化合物I的多晶型物的剂量是以单元剂型中存在的化合物 量计算的。在单元剂型中本发明化合物I的多晶型物的一般含量为1~5000mg，优选的单元 剂型含有10~500mg，更优选的单元剂型含有20~300mg。具体地说，本发明可以提供的供口 服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物 可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混 合:a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合剂如羧甲基纤 维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶;c)保湿剂如甘油;d)崩解剂如 琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)溶液阻滞剂如石蜡;f) 吸收加速剂如季铵化合物;g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯;h)吸附剂如高岭土和膨 润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们 的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。
[0078]相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软 胶囊和硬胶囊中的填充物。
[0079 ]片剂、糖衣丸剂(dr a g e e s )、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如 肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且 其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用 的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上 述赋形剂配成微囊形式。
[0080] 供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。 液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增 溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3_ 丁二 醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻 油）、甘油、四氢糠醇<^61:抑117(11'(^1^^11巧131(3〇11〇1)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸 酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和 悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
[0081] 供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物I的多晶型 物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室 温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
[0082] 本发明的化合物I的多晶型物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发 明化合物I的多晶型物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活 性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软 膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。
[0083] 本发明化合物I的多晶型物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常 用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。 任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发 明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然 和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂），它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本 领域公知的。参见例如Prescott,Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York,N.Y.(1976)，p33〇
[0084] 本发明人惊奇地发现，化合物I的多晶型物对EGFR和Her2酪氨酸激酶都显示了抑 制活性，同时，对EGFR和Her2酪氨酸激酶高表达的细胞株有抑制作用，因此，本发明化合物I 的多晶型物可用于EGFR和Her2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病，主要通过抑制一种 或多种EGFR家族酪氨酸激酶，并通过抑制
文档序号 :
【 9803297 】
技术研发人员：王晶翼,范传文,冷传新,张进,林栋,王丙忠,王会成
技术所有人：齐鲁制药有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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