4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物二甲苯磺酸盐的多晶型物及其制备方法和用图

2025-11-02 10:40:02 69次浏览

2°，25.6° ±0.2° 处有特征峰。
[0027] 在更进一步的实施方案中，所述的化合物I晶型D具有基本如同图7所示出的X-射线粉末衍射图谱。
[0028] 本发明第二方面提供了本发明第一方面所述化合物I多晶型物的制备方法，所述方法包括：
[0029] 使N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基)-2- 呋喃基)_喹唑啉-4-胺(化合物II)与对甲苯磺酸在溶剂中反应，得到化合物I;
[0030]
[0031] 将化合物I在加热条件下溶于适当的溶剂体系，降温析晶，过滤，晾干，得化合物I 的晶型C或0;和
[0032] 将化合物I晶型C在一定温度下烘干，得到化合物I的晶型A;或者
[0033] 将化合物I晶型D在一定温度下烘干，得到化合物I的晶型B。
[0034] 化合物I多晶型物的制备方法具体描述如下。
[0035] (1)化合物I的制备方法，包括以下步骤：
[0036] 将N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-((2-(甲基亚砜基）乙基氨基）甲基)-2-呋喃基)_喹唑啉-4-胺(化合物II)溶于乙醇中，向体系中加入对甲苯磺酸，析出固体，过滤，得化合物I。
[0037] (2)化合物I晶型C的制备方法，包括以下步骤：
[0038]将化合物I在加热回流条件下溶于四氢呋喃和水体系中，降温析晶，过滤，晾干，得化合物I晶型C。
[0039] 其中，所述的四氢呋喃和水的配比（体积)为20:1~1:10，优选20:1~4:1。
[0040] (3)化合物I晶型D的制备方法，包括以下步骤：
[0041]将化合物I在加热回流条件下溶于乙醇和水体系中，降温析晶，过滤，晾干，得化合物I晶型D。
[0042] 其中，所述的乙醇和水的配比（体积)为20:1~1:1，优选20:1~4:1。
[0043] (4)化合物I晶型A的制备方法，包括以下步骤：
[0044]将化合物I晶型C在60~150 °C下烘干，得化合物I晶型A。
[0045] (5)化合物I晶型B的制备方法，包括以下步骤：
[0046] 将化合物I晶型D在60~150 °C下烘干，得化合物I晶型B。
[0047] 上述该四种多晶型物之间的关系如下所示：
[0048] 其中，化合物I晶型C、D在常温条件下晶型是稳定的，在高温条件下晶型是不稳定的;化合物I晶型A、B形成后在常温、高温条件下晶型均是稳定的。
[0049] 在本发明第二方面的制备方法中，其中所述的化合物II是本领域技术人员根据已有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，化合物Π 可以参照文献CN102030742A制备。
[0050] 本发明第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
[0051] 本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人）与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
[0052]本发明第四方面还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人）由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迀移的药物中的用途。
[0053]根据本发明，完全可以预期本发明化合物I的多晶型物可用于治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。为此，本发明上述"与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症"以及"由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤"或"由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迀移"所涉及的肿瘤或癌症可以包括上述erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或 Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0054]本发明第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物。
[0055] 本发明第五方面还涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人）由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迀移的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物。
[0056] 本发明第五方面进一步涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物 (包括人)的肿瘤或癌症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物，所述的肿瘤或癌症包括erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0057] 本发明第六方面涉及本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物，所述多晶型物用作治疗和/或预防哺乳动物（包括人）与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物。
[0058]本发明第六方面还涉及本发明第一方面任一项所述的化合物I的多晶型物，所述多晶型物用作治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人）由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迀移的药物。
[0059]根据本发明，完全可以预期本发明化合物I的多晶型物可以用作药物，所述药物可以治疗erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。为此，本发明上述"与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症"以及"由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤"或"由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迀移"所涉及的肿瘤或癌症可以包括上述erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌）、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
[0060] 下面对本发明作进一步的描述。
[0061] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0062]本发明的化合物I的多晶型物以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中"土〇.2°"为允许的测量误差范围。
[0063] 本发明的化合物I的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
[0064] 本发明化合物I的多晶型物所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
[0065] 本文所用的术语"组合物"意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
[0066] 可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
[0067] 当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物I的多晶型物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语"治疗和/或预防有效量"的本发明化合物I的多晶型物指以适用于任何医学治疗和

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文档序号 : 【 9803297 】

技术研发人员：王晶翼,范传文,冷传新,张进,林栋,王丙忠,王会成
技术所有人：齐鲁制药有限公司

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