一种含吡非尼酮的凝胶组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种包含吡非尼酮的凝胶制剂，还包含药学上可以接受的一些辅料。 本发明还涉及这种外用凝胶制剂的也要用途。
背景技术：
银屑病(Psoriasis)俗称牛皮癣。祖国医学称银屑病为“白庀”，是常见的慢性、复 发性、炎症性的皮肤病，其特征是出现大小不等的丘疹、红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界 清楚，好发于头皮，四肢伸侧及背部，男性多于女性，春冬季节容易复发或加重，而夏秋季多 缓解。寻常型银屑病的病理变化是表皮角化过度及角化不全。角化不全区域内可见中性白 细胞构成的小脓肿，称Mimro氏小脓肿。颗粒层明显减少或消失，棘层增厚。表皮突延伸， 其下端增宽，可与邻近表皮突相吻合。真皮乳头延呈杵状，其上方棘层变薄，乳头内毛细血 管扩张充血，故临床上出现Auspitz氏征。周围可见淋马细胞，嗜中性白细胞等浸润。本病 目前尚无满意的治疗方法，多数只能达到近期疗效，但不能制止复发。除银屑病外，其他表皮角化和鳞状皮肤病的特征在于苔藓样硬化/硬结、鳞片、红 斑和瘙痒，治疗这些疾病多使用与治疗牛皮癣同样的药物。和银屑病一样，其他表皮角化和 /或鳞状皮肤病尚不能完全治愈，因此，仍需要更有效的治疗牛皮癣和其他表皮角化和/或 鳞状皮肤病的药物和方法。吡非尼酮(pirfenidone),5-甲级苯基_2_ (IH)-羟基吡啶，是20世纪70年 代合成的小分子化合物，许多试验结果证实吡非尼酮具有抗纤维化作用。USP3839346中公 开了默写N-取代-2-1H-吡啶酮的制备方法。USP3947281、USP4042699和USP4052509中 进一步描述了化合物Pirfenidone的制备，该化合物可降低血浆中尿酸和葡萄糖的浓度， 用于人和哺乳动物的上呼吸道感染和皮肤感染。吡非尼酮可抑制胶原的合成，降低多种细 胞激动素的生成，阻断纤维原新的增生。USP5310562和USP0383591中描述了吡非尼酮在预 防和治疗纤维化疾病方面的广泛应用。Pirfenidone是一种口服有效的小分子药物，日本厚 生劳动省在2008年10月批准该药用于治疗特发性肺纤维化(IPF)，吡非尼酮是第一个在全 球获得批准的治疗IPF的药物，并已经获得美国罕见药物和紧密跟踪涉及及欧洲罕见病用 药物设计授权。近年来，对吡非尼酮在其他方面的用也有广泛的研究。例如，W000/16775描述了 将吡非尼酮用于治疗和预防皮肤病变，特别是纤维化性质病变，如纤维化损伤组织，接触传 染的疣，接触性皮炎，烧伤和瘢痕等。W099/47140公开了应用2-1H-吡啶酮类化合物，特别 是吡非尼酮作为局部消毒处理，可用于皮肤表面对真菌、细菌等进行处理。W001/62253公开 了可应用吡非尼酮治疗癫痫。本发明对含有吡非尼酮的凝胶组合物进行了深入研究，其目的是提高长期保存的 稳定性，更好的发挥吡非尼酮治疗皮肤疾患的作用，增加用药安全性，提高病人的用药顺应 性，特此开发一种新型的凝胶给药组合物，外用治疗银屑病，经试验说明安全有效稳定。
发明内容
本发明以吡非尼酮通过局部吸收发挥治疗银屑病的作用，通过加入1-10%的凝胶 基质、0. 2-1. 0%的透皮吸收剂、5-10%的增溶剂、0. 5-2%的保湿剂、0. 3-1. 5%的pH调节 剂及0. 05-1%的抗氧剂，组成凝胶制剂。本发明中使用凝胶基质优选为卡伯姆。卡波姆具有易溶于水，PH值在4-10时形 成透明粘稠的凝胶，对皮肤无毒性、无刺激性，理化性质稳定的特点。其浓度范围在1-10%。 另外，本发明还可以使用壳聚糖、羟丙甲级纤维素、聚维酮等凝胶基质。本发明优选皮肤吸收促进剂为氮酮，又名月桂氮卓酮，是一种新型高效、无毒、无 刺激性的透皮吸收促进剂，能改变皮肤角质层结构，促进药物吸收，在制药及化妆品领域被 广泛应用。常与保湿剂丙二醇合用，其浓度范围一般在0. 2-1. 0%。本品优选丙二醇为保湿剂，防止皮肤干燥，并与氮酮协同作用有促进吸收的作用， 可降低凝胶剂的凝固点；本发明所用的保湿剂还可选用如甘油等同系物。PH调节剂可以控制凝胶的粘度，保证其有很好的皮肤延展性，同时保证药品的稳 定。加入0.05-1%的抗氧剂也同时起到稳定剂的作用，防止药物降解。由于吡非尼酮的性质，在水中的溶解性较差，所以要加入适量的助溶剂，如吐温、 transcutol-p，本发明优选 transcutol-p，浓度为 5-10%。通过本发明可以达到如下效果凝胶剂为水溶性基质，药物容易吸收，生物利用度 高；外用的凝胶制剂制剂接触病患部位，疗效确切；外用凝胶稳定性好，易于清洗，不污染 衣物，使用方便，患者耐受性良好；本发明提供了吡非尼酮凝胶组合物，证明可以在银屑病 及其他角质化和鳞状皮肤病方面起到很好的疗效。
具体实施例方式实施例1
吡非尼酮30份
卡波姆50份
丙二醇10份
氮酮2份
吐温50份
三乙醇胺10份
纯化水适量
焦亚硫酸钠0.5份
制成1000 份制备工艺1.卡波姆凝胶的配置将卡波姆用适量纯化水分散浸泡溶胀，用三乙醇 胺的溶液调节pH为6. 0左右，得到透明的卡波姆凝胶。加入丙二醇溶解的氮酮溶液，搅拌 均勻。加入焦亚硫酸钠的溶液，搅拌均勻。2.药物溶液的配置将吡非尼酮与吐温研磨，得到透明的溶液。3.将1和2混合，搅拌均勻，加入全量的纯化水，继续搅拌均勻，得凝胶。实施例2吡非尼酮15份
4
卡波姆50份
甘油10份
氮酮2份
吐温50份
三乙醇胺10份
纯化水适量
焦亚硫酸钠0.5份
制成1000 份
按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得凝胶t 实施例3
吡非尼酮 卡波姆
丙二醇 氮酮
transcutol-p 三乙醇胺 纯化水 焦亚硫酸钠 制成
分份
份份份份份份量 οο Oooioo Ucl .O 151251>rx￡ol
按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得凝胶t 实施例4
吡非尼酮 卡波姆
丙二醇
transcutol-p 三乙醇胺 纯化水 焦亚硫酸钾 制成
10份 20份 10份 50份
10份 适量 0.5份 1000 份
按照上述处方，与实施例1同样的制备工艺，得凝胶。 实施例5
凝胶组合物的用法及疗效。
用吡非尼酮凝胶，取适量涂抹患处皮肤，一日四次，治疗8周后，其结果见下表。
(其中所述的百分数为相对有效率)
鳞片硬结红斑PASI 评分
对照(η = 15)
O
O
O
O
凝胶组(η = 15) 70% 士 13% 43% 士7% 56% 士5% 79% 士9%
说明对照组施用不含活性成分的相同制剂。PASI指银屑病面积严重指数(psoriasis area severity index)，指反映整体治 疗效果的主要参数。根据实验结果看出，用吡非尼酮治疗银屑病及相关皮肤疾病，其凝胶组合物可以 起到很好的效果。
权利要求
一种外用凝胶制剂组合物，其特征为包含吡非尼酮和其他药学上可以接受的辅料。
2.权利要求1的组合物，其特征在于组合物中含有0.1-5%的吡非尼酮。
3.权利药要求1的组合物，其特征在于含有1-10%的凝胶基质、0.2-1. 0%的透皮吸收 剂、5-10%的增溶剂、0. 5-2%的保湿剂、0. 3-1. 5的pH调节剂及0. 05-1%的抗氧剂。
4.权利要求1所述的组合物，其特征在于使用方法为皮肤局部外用。
5.权利要求1所述的组合物，临床用途为治疗银屑病及其他角质化和鳞状皮肤病。
6.权利要求3所述的组合物，其特征在于凝胶基质选自卡波姆、壳聚糖、羟丙甲级纤维 素、聚维酮。
7.权利要求3所述的组合物，其特征在于透皮吸收剂为氮酮，保湿剂为丙二醇。
8.权利要求3所述的组合物，其特征在于pH调节剂为三乙胺、磷酸盐、硼酸盐及醋酸Τττ . ο
9.权利要求3所述的组合物，其特征在于增溶剂为吐温、transcutol-p。
全文摘要
本发明提供了一种包含吡非尼酮凝胶组合物及其制备方法，包含吡非尼酮和药学上可以接受的其他辅料组成，更进一步说明了这种制剂形式在临床的使用方法及用途。
文档编号A61P17/12GK101972225SQ20101051354
公开日2011年2月16日 申请日期2010年10月13日 优先权日2010年10月13日
发明者李晓红 申请人:北京诚创康韵医药科技有限公司
文档序号 :
【 999664 】
技术研发人员：李晓红
技术所有人：北京诚创康韵医药科技有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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