一种治疗骨质增生的颗粒剂的制作方法
[0127] 称取防风15g，五灵脂IOg,当归12g，赤巧20g，独活15g，防己IOg,桑寄生15g，熟 地黄20g，川芎12g，制草乌15g，牛膝15g，元胡15g，红花10g，威灵仙15g，桂枝10g，制川乌 15g，加处方药材总量的6~20倍量水，加适量水煎煮1~4次，每次1~3小时，过滤，收集 滤液，减压浓缩至适当密度，得浸膏液，然后所得浸膏液低温真空干燥，粉碎，得干浸膏粉。
[0128] 1.2. 2颗粒成型
[0129] 将1. 2. 1中所得浸膏粉按以下质量配比湿法制粒：
[0130] 填充剂：浸膏粉=20 %~210%
[0131] 粘合剂：浸膏粉=1 %~12%
[0132] 润湿剂：浸膏粉=40 %~120%
[0133] 其中填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷 酮（PVP)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)、羧甲纤维素钠（CMC-Na)等；润湿剂包括蒸馏水、无水 乙醇、90%~95%浓度的乙醇等。分别称取处方量浸膏粉和辅料，混合均匀，加入粘合剂的 乙醇溶液，搅拌制软材，16目筛制粒，所得颗粒置于干燥箱中鼓风干燥，16目筛整粒，过60 目筛，去掉细粉，得颗粒剂。
[0134] 2药效试验
[0135] 2.1非临床实验
[0136] 2.I. 1实验动物
[0137] (1)家兔：体重2. 0~2. 7kg，雄性。
[0138] (2)KM 小鼠，体重 18. 5 ~22. 5g。
[0139] 2. 1.2实验仪器、试剂
[0140] (1)酶标仪、电子天平等
[0141] (2)青霉素、链霉素、生理盐水、消毒酒精等。
[0142] 2. 1.3 阳性药
[0143] (1)抗骨增生片；（2)吗啡
[0144] 【治疗家兔实验性膝关节增生药效学及其机理】
[0145] 取家兔40只，以戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉，固定于手术台上，选左膝 在无菌条件下施行手术，于股骨上段绑扎止血带，切除内侧半月板并切断内侧副韧带后，逐 层缝合切口，放松止血带。手术结束后，家兔分笼饲养，并连续3天肌注青霉素钠40万U/ 只，防止伤口感染。同时将已造模的家兔按体重随机分为5组，每组8只，分别作为：模型 组、阳性组、颗粒高、中、低剂量组。另取8只作为假手术组（只做假手术创伤）。药物高、 中、低剂量组按12. 54g浸膏/kg剂量灌胃给药，阳性组按0. 50g/kg剂量腹腔注射给予吗啡 生理盐水溶液，正常组和模型组灌胃给予纯净水，给药体积均为250ml/kg，连续2周。
[0146] 检测指标：于末次给药后2h，处死动物，立即解剖膝关节，置10 %甲醛溶液中 固定、石腊包埋、切片、染色，光镜下观察软骨改变情况。将软骨增生程度按表3评分 标准进行打分，评价损伤程度。采用免疫组织化学方法观察关节软骨中基质金属蛋白 酶-I (MMP-I)、组织金属蛋白酶抑制剂（HMP-I)、聚蛋白多糖酶-4(ADAMTS-4)，记录阳性细 胞数量。
[0147]表3软骨增生成都评价标准
[0149] 【对醋酸致小鼠扭体反应治疗作用】
[0150] 取昆明种小鼠50只，雌雄各半，随机等分为5组，每组10只，分别作为：按体重随 机分为7组，每组10只，分别作为：对照组、阳性组、颗粒高、中、低剂量组。药物高、中、低 剂量组按23. 3g浸膏/kg灌胃给药，阳性组按2. 5mg/kg剂量腹腔注射给予吗啡生理盐水溶 液，对照组灌胃给予纯净水，体积均为20ml/kg，每日一次，连续7d。于末次给药后lh，每只 小鼠腹腔注射〇. 6%冰醋酸0. lml/10g，记录注射后5~15min内出现的扭体反应次数。
[0151 ]【对小鼠热刺激所致疼痛治疗作用】
[0152] 选取昆明种雌性小鼠（痛阈值<5s或>30s者或易跳跃者剔除）70只，随机等分为 7组，剂量及时间、体积同上。于末次给药后2测定各实验组小鼠痛阈值，以动物投入热板至 出现舔后足的时间为该鼠的痛阈值，超过60s的以60s计。
[0153] 2. L 4?实验结果
[0154] 【治疗家兔实验性膝关节增生药效学及其机理】
[0155] 由图4可知，与模型组比较，药物高、中剂量组家兔膝关节软骨增生分数有极显著 减小（P〈0. 01)，低剂量组有显著减小（P〈0. 05);与阳性组比较，药物高剂量组有显著减小 (P〈0. 05)。结果表明，药物对家兔骨质增生具有良好的抑制作用。
[0156] 由图5可知，与模型组比较，药物高、中剂量组家兔膝关节软骨MMP-I阳性细胞有 极显著减少（P〈〇. 01)，低剂量组有显著减少（P〈〇. 05);与阳性组比较，药物高剂量组有显 著减少（P〈〇. 05)。
[0157] 由图6可知，与模型组比较，药物高、中、低剂量组家兔膝关节软骨HMP-I阳性细 胞均有极显著增多（P〈〇. 01);与阳性组比较，药物高剂量组有显著增多（P〈〇. 05)。
[0158] 由图7可知，与模型组比较，药物高剂量组家兔膝关节软骨ADAMTS-4阳性细胞有 极显著减少（P〈〇. 01)，中、低剂量组有显著减少（P〈〇. 05)。
[0159] 【对醋酸致小鼠扭体反应治疗作用】
[0160] 由图8可知，与对照组比较，药物高、中、低剂量组小鼠扭体次数均有极显著减少 (P〈0. 01);与阳性组比较，药物高剂量组有显著减少（P〈0. 05)。结果表明，药物对醋酸致小 鼠扭体反应具有良好的对抗作用。
[0161] 【对小鼠热刺激所致疼痛治疗作用】
[0162] 由图9可知，与对照组比较，药物高、低剂量组小鼠痛阈值有极显著增大 (P〈0.01)，中剂量组有显著增大（P〈0.05);与阳性组比较，药物高剂量组有显著增大 (P〈0. 05)。结果表明，药物可显著提高小鼠痛阈值。
[0163] 【实验结论】
[0164] 本发明制备的药物颗粒具有良好的抗骨质增生效果，其作用机理可能与降低基 质金属蛋白酶I (MMP-I)、聚蛋白多糖酶-4 (ADAMTS-4)活性，提高基质金属蛋白酶抑制剂 I (IlMP-I)活性有关，同时该颗粒还表现出了良好的镇痛作用。
【主权项】
1. 一种治疗骨质增生的颗粒剂，其特征在于：它包括药物浸膏粉、填充剂、粘合剂和润 湿剂，其中，填充剂：浸膏粉=20%~210% w/w、粘合剂：浸膏粉=1%~12% w/w、润湿 剂：浸膏粉=40%~120%￥/￥; 所述药物浸膏粉是如下重量配比的原料药的水提物干燥粉末： 防风4~60份，五灵脂2~45份，当归3~36份，赤芍4~60份，独活2~60份，防 己3~50份，桑寄生3~50份，熟地黄5~60份，川弯3~48份，制草乌2~30份，牛膝 3~60份，元胡2~45份，红花2~40份，威灵仙4~50份，桂枝5~60份，制川乌2~ 30份。2. 根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：所述药物浸膏粉是如下重量配比的原 料药的水提物干燥粉末： 防风15份，五灵脂10份，当归12份，赤芍20份，独活15份，防己10份，桑寄生15份， 熟地黄20份，川芎12份，制草乌15份，牛膝15份，元胡15份，红花10份，威灵仙15份，桂 枝10份，制川乌15份。3. 根据权利要求1或2所述的颗粒剂，其特征在于：所述水提物干燥粉末是原料药的 水煎液干燥粉末。4. 根据权利要求1-3任意一项所述的颗粒剂，其特征在于：所述药物浸膏粉的制备方 法如下：按配比称取原料药,加药材总质量6~20倍量水，加水煎煮1~4次，每次1~3 小时，过滤，收集滤液，减压浓缩，所得浸膏液低温真空干燥，粉碎，即得。5. 根据权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于：所述粘合剂包括糖浆、阿拉伯胶、明胶、 山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上 的组合；填充剂包括乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨 醇、甘氨酸中的一种或两种以上的组合；润湿剂包括十二烷基硫酸钠、水、醇中的一种或两 种以上的组合。6. 根据权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：所述纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲 基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素；所述无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙 或沉降碳酸钙。7. 根据权利要求5所述的颗粒剂，其特征在于：所述填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微 晶纤维素中的一种或两种以上的组合；粘合剂包括聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、 羧甲纤维素钠中的一种或两种以上的组合；润湿剂包括蒸馏水、乙醇或含水乙醇。8. 权利要求1-7任意一项所述颗粒剂在制备抗炎、镇痛或治疗骨质增生的药物中的用 途。9. 根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗颈椎骨质增生、腰椎骨质 增生、含椎间盘突出或膝关节骨质增生的药物。10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述药物是降低基质金属蛋白酶1、聚蛋 白多糖酶-4活性或/和提高基质金属蛋白酶抑制剂1活性的药物。
【专利摘要】本发明提供了一种治疗骨质增生的颗粒剂，它包括药物浸膏粉、填充剂、粘合剂和润湿剂，其中，填充剂∶浸膏粉＝20％～210％w/w、粘合剂∶浸膏粉＝1％～12％w/w、润湿剂∶浸膏粉＝40％～120％w/w。本发明各药物配伍精当，相辅相成，能够有效用于对腰椎、膝关节、颈椎等各个部分的骨质增生疾病的治疗，且安全无毒，为临床用药提供了新的选择。
【IPC分类】A61P19/08, A61K35/24, A61K9/16, A61K36/804
【公开号】CN105079239
【申请号】CN201410200831
【发明人】熊永爱, 苏柘僮, 张帅杰
【申请人】成都百草和济科技有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月13日
文档序号 :
【 9359503 】
技术研发人员：熊永爱,苏柘僮,张帅杰
技术所有人：成都百草和济科技有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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