高取代度羧甲基淀粉及其复合水凝胶、制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种高取代度羧甲基淀粉及其复合水凝胶、制备方法与应用。该方法包括如下步骤：1）将氢氧化钠、淀粉加至乙醇水溶液中进行碱化处理；2）于惰性气氛中加入固体氯乙酸进行醚化反应；3）醚化反应完毕后，经过滤，在滤渣中加入醋酸溶液中和至中性，然后用体积百分比浓度为85%的乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后经无水乙醇洗涤、干燥，即得取代度为0.6～0.85之间的羧甲基淀粉。本发明制备的高取代度羧甲基淀粉还可用于制备羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶和盐酸二甲双胍缓释剂。制备的复合水凝胶和缓释剂具有生物降解性、生物相容性和安全性好；整体强度较高；pH响应性敏感的优点；且盐酸二甲双胍缓释剂具有较强的缓释性能。
【专利说明】高取代度羧甲基淀粉及其复合水凝胶、制备方法与应用
【技术领域】
[0001]本发明属于天然高分子化学领域，具体涉及一种高取代度羧甲基淀粉及其复合水凝胶、制备方法与应用。
【背景技术】
[0002]羧甲基淀粉钠(Sodium Carboxymethyl Starch, CMS)是一种重要的工业原料，一种高价值的淀粉深加工产品。按化学特性分类，它属于阴离子型淀粉醚。羧甲基淀粉外观通常为白色或微黄色的粉末，无臭无味，能溶于冷水，不溶于酒精，丙酮等有机溶剂，属于天然改性高分子聚合物。目前已广泛应用于医药、食品、纺织、印刷、造纸、冶金、石油、铸造及日用化学工业等多个行业，成为一类重要的淀粉衍生物。但目前已应用羧甲基淀粉的生产以干法居多，即将干淀粉、固体NaOH粉末和固体一氯乙酸按比例混合或使用少量的水溶解氢氧化钠和一氯乙酸，再喷向天然颗粒状淀粉，在一定温度下反应制得。干法使用的溶剂很少，成本低廉，但在固相体系中进行反应，试剂小分子很难渗透到淀粉颗粒的内部，因此产物的取代度不高(取代度一般小于0.3)，而且取代基仅分布于淀粉颗粒的表面，产品的溶解性欠佳，仅能满足较低层次的要求。异丙醇作为溶剂可以取得较高的取代度，但价格较高，溶剂毒性较大，可回收性不如乙醇，在医药等需要高取代度的领域应用受限。理论上羧甲基淀粉的取代度为0-3，实际应用低取代0-0.3，中取代0.3-0.6，若取代度超过0.6则被认为是闻取代。
[0003]水凝胶作为一类具备网络结构、可控溶胀药 物释放性能并能显示出刺激响应性特征的可控释药物传送载体，近年来受到极大重视。目前，以壳聚糖为基质再辅以其他成分的水凝胶用作药物传送载体的研究呈爆发式增长，这主要是因为壳聚糖具有抗溃疡、防止细菌侵蚀、可生物降解及良好的生物相容性等特征。
[0004]制备壳聚糖水凝胶的方法主要有两种:共价交联和离子交联。共价交联的交联剂通常是二醛类物质如戊二醛和乙二醛，故通过共价交联可能会在凝胶内部引入有毒试剂。壳聚糖结构中含有氨基和酰胺基，能很好地与带负电荷的离子或分子反应，在聚合物间通过静电相互作用形成离子键桥构成网络结构，由于该种离子交联为物理交联方法，因此可避免化学交联时反应试剂可能带来的毒性或副作用(孙立萍，2004)。并且通过离子交联制备凝胶的方法具有操作简单、反应温和且反应迅速等优点，因此，近几年来得到了较快的发展(Ariel, 2009)。例如,Desail和Park制备了载药(醋氨酹)壳聚糖/三聚磷酸盐微凝胶，载药微凝胶表面光滑，粒径为3.1-10.1微米，载药效率达48.9-99.5%。但药物释放速率受壳聚糖浓度、壳聚糖分子量及凝胶载药量的影响极大，另外壳聚糖水凝胶一般要使用戊二醛等有毒交联剂才能制备，故安全性较差。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种高取代度羧甲基淀粉及其制备方法。[0006]本发明的另一目地在于提供一种高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶及其制备方法。
[0007]本发明第三个目的在于提供一种盐酸二甲双胍缓释剂及其制备方法。
[0008]为实现上述第一个目的，本发明采用的技术方案如下:
[0009]I)将6-15g的氢氧化钠，10-26g的淀粉加至200-300mL的乙醇水溶液中，于20-50°C在搅拌条件下碱化处理5-120min，所述乙醇水溶液的体积浓度为80-95% ；
[0010]2)然后于惰性气氛中加入9-16g固体氯乙酸并升温至30-60°C进行醚化反应；
[0011]3)醚化反应完毕后，经过滤，在滤渣中加入体积百分比浓度不低于80%的乙醇水溶液，并用体积百分比浓度为I-6%的醋酸溶液中和至中性,然后用体积百分比浓度为85%的乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后经无水乙醇洗涤、干燥，即得取代度为0.6-0.85之间的羧甲基淀粉。
[0012]为实现上述第二个 目的，本发明采用的技术方案如下:
[0013]I)将0.5-6g的壳聚糖加入IOOml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为I-6% ；
[0014]2)超声波处理以赶出步骤I)制备的壳聚糖溶液中的气泡；
[0015]3)经步骤2)处理的壳聚糖溶液以0.6-1.2mL/min的速度滴加到0.05-0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的载药壳聚糖水凝胶；
[0016]4)将步骤3)所得壳聚糖水凝胶浸泡到2-40mg/L浓度的高取代度羧甲基淀粉水溶液中I-60min，所述高取代度羧甲基淀粉的取代度为0.6-0.85，产物经过滤、洗涤、干燥至恒重后，即得盐酸二甲双胍缓释剂。
[0017]步骤3)中三聚磷酸钠溶液的量没有严格要求，但为了尽可能多的使壳聚糖溶液中壳聚糖形成壳聚糖水凝胶，则三聚磷酸钠溶液至少相对于壳聚糖溶液是过量的。同样步骤4)中高取代度羧甲基淀粉溶液的量没有严格要求，但为了尽可能多的使壳聚糖水凝胶参与形成盐酸二甲双胍缓释剂，则高取代度羧甲基淀粉溶液至少相对于壳聚糖水凝胶是过量的。
[0018]进一步地，所述步骤I)中壳聚糖的加入量为2-4g，醋酸水溶液的体积百分比浓度为3-5%。
[0019]进一步地,所述步骤3)中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8-1.0mL/min,所述三聚磷酸钠的浓度为0.1-0.2mol/L。
[0020]进一步地，所述步骤4)中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10-25mg/L。
[0021]进一步地，所述步骤4)中干燥方法为先在室温下干燥2-16h，然后再在10-35 °C下真空干燥至恒重。
[0022]为实现上述第三个目的，本发明采用的技术方案如下:
[0023]I)将0.5-6g的壳聚糖、0.2-3g的盐酸二甲双胍加入IOOml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为I-6% ；
[0024]2)超声波处理以赶出步骤I)制备的壳聚糖溶液中的气泡。
[0025]3)将经步骤2)处理的壳聚糖溶液以0.6-1.2mL/min的速度滴加到0.05-
0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的壳聚糖水凝胶；[0026]4)将步骤3)所得壳聚糖水凝胶浸泡到2-40mg/L浓度的羧甲基淀粉水溶液中，产物经过滤、洗涤后，在室温下干燥2-16h，再在10-35°C下真空干燥至恒重。
[0027]进一步地，所述步骤I)中壳聚糖的加入量为2-4g，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为3-5%。
[0028]进一步地,所述步骤3)中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8-1.0mL/min,所述三聚磷酸钠的浓度为0.1-0.2mol/L。
[0029]进一步地，所述步骤4)中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10_25mg/L。
[0030]本发明具有如下有益效果:
[0031]1、本发明使用乙醇为溶剂制备羧甲基淀粉，具有以下两个优点:一是较传统的异丙醇等溶剂更安全、环保，二是制得的产品取代度达到0.6以上，羧甲基含量高，成本下降，后续应用方便。
[0032]2、本发明高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶以淀粉质材料配合壳聚糖，生物降解性、生物相容性和安全性都非常好；由于高取代度的羧甲基淀粉粘度较高，因此制备的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶整体强度较高；由于高取代度的羧甲基淀粉有较好的PH响应性，有利于水凝胶的应用。
[0033]3、利用高取代度羧甲基淀粉制备的盐酸二甲双胍缓释剂中，由于高取代度羧甲基淀粉更易于通过静电相互作用与壳聚糖-三聚磷酸钠紧密结合在一起，宏观上形成了一个高分子薄膜，这层薄膜将进一 步迟缓内部药物的释放。另外羧甲基淀粉有较强的吸水溶胀性能，这样可以使包裹在壳聚糖体系外面的薄膜变大，增厚，提高阻滞效果。
[0034]4、高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的强度较壳聚糖水凝胶也有较大提高，利用高取代度羧甲基淀粉制备的盐酸二甲双胍缓释剂也具有适宜的强度。
【专利附图】
【附图说明】
[0035]图1为高取代度羧甲基淀粉的红外光谱图及一阶导数。
[0036]图2在233nm处确认溶出物质为盐酸二甲双胍。
[0037]图3为市售盐酸二甲双胍的体外释放情况。
[0038]图4为制备得到的载药壳聚糖水凝胶和盐酸二甲双胍缓释剂中盐酸二甲双胍的体外释放情况(A:载药壳聚糖水凝胶中盐酸二甲双胍的体外释放情况B:盐酸二甲双胍缓释剂中盐酸二甲双胍的体外释放情况)。
[0039]图5为盐酸二甲双胍缓释剂的结构示意图。
[0040]图6为高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶微球。
[0041]图7为壳聚糖的红外光谱图。
[0042]图8为高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的红外光谱图。
[0043]图9为盐酸二甲双胍缓释剂的红外光谱图。
[0044]图10为盐酸二甲双胍和高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的红外光谱图。【具体实施方式】
[0045]以下结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细的说明。
[0046]实施例1[0047]高取代度羧甲基淀粉的制备。
[0048](I)称取氢氧化钠9g，淀粉10g，量取200mL的乙醇水溶液(乙醇体积百分比浓度为85%)，分别加入三口烧瓶中。
[0049](2)将三口瓶移入恒温槽中，加热升温至30°C，于搅拌条件下碱化处理30min。
[0050](3)再加入9g固体氯乙酸并升温至50°C进行醚化反应。整个处理过程中通氮气保护，防止空气中的二氧化碳参与反应。
[0051](4)醚化反应完毕后，过滤，在滤渣中加入体积百分比浓度为80%的乙醇水溶液，并用体积百分比浓度为2%的醋酸溶液中和至中性,然后用体积百分比浓度为85%乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后用无水乙醇洗涤2-3次，55°C真空干燥，即得高取代羧甲基淀粉，经测定，该产品的取代度为0.65。产品红外光谱见图1
[0052]为方便应用，可将步骤(4)所得产品进行粉碎。
[0053]实施例2-4
[0054]实施例2-4中，除步骤(I)氢氧化钠和淀粉质量、步骤(3)氯乙酸质量和醚化反应温度不同外，其它条件同实施例1。
[0055]实施例2-4的其它反应条件和制得的高取代度羧甲基淀粉的取代度见表I。
[0056]表I实施例2-4的反应条件和制得的高取代度羧甲基淀粉的取代度
[0057]
【权利要求】
1.一种高取代度羧甲基淀粉的制备方法，其特征在于:包括如下步骤: 1)将6-15g的氢氧化钠，10-26g的淀粉加至200-300mL的乙醇水溶液中，于20-50°C在搅拌条件下碱化处理5-120min，所述乙醇水溶液的体积浓度为80-95% ； 2)然后于惰性气氛中加入9-16g固体氯乙酸并升温至30-60°C进行醚化反应； 3)醚化反应完毕后，经过滤，在滤渣中加入体积百分比浓度不低于80%的乙醇水溶液，并用体积百分比浓度为I-6%的醋酸溶液中和至中性,然后用体积百分比浓度为85%的乙醇水溶液洗至对硝酸银溶液不呈氯离子反应，最后经无水乙醇洗涤、干燥，即得取代度为0.6-0.85之间的羧甲基淀粉。
2.权利要求1所述方法制备的高取代度羧甲基淀粉。
3.一种高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于:包括如下步骤: 1)将0.5-6g的壳聚糖加入IOOml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为I-6% ； 2)超声波处理以赶出步骤I)制备的壳聚糖溶液中的气泡； 3)经步骤2)处理的壳聚糖溶液以0.6-1.2mL/min的速度滴加到0.05-0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的载药壳聚糖水凝胶； 4)将步骤3)所得壳聚糖水凝胶浸泡到2-40mg/L浓度的高取代度羧甲基淀粉水溶液中I-60min，所述高取代度羧甲基淀粉`的取代度为0.6-0.85，产物经过滤、洗涤、干燥至恒重后，即得盐酸二甲双胍缓释剂。
4.根据权利要求3所述的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于: 所述步骤I)中壳聚糖的加入量为2-4g，醋酸水溶液的体积百分比浓度为3-5%。
5.根据权利要求3或4所述的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于: 所述步骤3)中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8-1.0mL/min，所述三聚磷酸钠的浓度为0.1 -0.2mol/L。
6.根据权利要求5所述的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶的制备方法，其特征在于: 所述步骤4)中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10-25mg/L。
7.权利要求3至6任一项所述的方法制备的高取代度羧甲基淀粉-壳聚糖复合水凝胶。
8.—种盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，其特征在于:包括如下步骤: 1)将0.5-6g的壳聚糖加入IOOml的醋酸水溶液中溶解，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为I-6% ； 2)超声波处理以赶出步骤I)制备的壳聚糖溶液中的气泡； 3)经步骤2)处理的壳聚糖溶液以0.6-1.2mL/min的速度滴加到0.05-0.2mol/L浓度的三聚磷酸钠溶液中即刻成球，产物经过滤、洗涤，得球状的载药壳聚糖水凝胶； 4)将步骤3)所得壳聚糖水凝胶浸泡到2-40mg/L浓度的高取代度羧甲基淀粉水溶液中I-60min，所述高取代度羧甲基淀粉的取代度为0.6-0.85，产物经过滤、洗涤、干燥至恒重后，即得盐酸二甲双胍缓释剂。
9.根据权利要求8所述的盐酸二甲双胍缓释剂的制备方法，其特征在于:所述步骤I)中壳聚糖的加入量为2-4g，所述醋酸水溶液的体积百分比浓度为3-5%，所述步骤3)中壳聚糖溶液的滴加速度为0.8-1.0mL/min，所述三聚磷酸钠的浓度为0.1-0.2mol/L，所述步骤4)中高取代度羧甲基淀粉水溶液的浓度为10-25mg/L。
10.权利8 至9任一项所述方法制备的盐酸二甲双胍缓释剂。
【文档编号】A61K47/36GK103450364SQ201310396505
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月3日 优先权日:2013年9月3日
【发明者】王鲁峰, 邵红, 潘思轶 申请人:华中农业大学
文档序号 :
【 1260246 】
技术研发人员：王鲁峰,邵红,潘思轶
技术所有人：华中农业大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：王鲁峰,邵红,潘思轶
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