用于在苯丙酮酸尿症中改善脑功能的营养组合物的制作方法
[0144] 为了定量，使用了Quantimet550图像分析系统（Leica，Cambridge，UK)。设计宏 指令，从而以10倍放大的方式测定来自手绘区域的校正的光学密度。测定以下区域：起层 (StratumOriens)、CAl椎体细胞、福射层、分子层的两个子区域（齿状回背侧上的分子层 (IV)分子层（V)以及齿状回腹侧上的分子层（IX)和分子层（X))、齿状回的内叶和外叶、门 (hilus)、透明层和CA3的颗粒细胞。这些区域的光学密度由胼胝体的光学密度校正。
[0145] 统计分析
[0146] 每周测量一次体重和食物摄入量。对于两者的数据组，使用重复测量AN0VA和 Bonferroni事后检定。
[0147] 旷场中的几个参数不是正态分布的。因此，使用Kruskal-Wallis测试来检测移动 距离、速度和花费在不同区域的时间的差异。从区域间的转换和离开中心区域的等待时间 得到的数据是正态分布的。因此，使用t检验来检测PND31和PND115的WT与PKU间的 差异。使用单向AN0VA来检测所有组在后一参数上的差异。
[0148] 最后，PSD-95免疫组织化学数据不是正态分布的。因此，如果组间有差异，则使用 Kruskal-Wallis测试来检测。使用Dunn's多重比较检验来解释那些组彼此之间明显不同。
[0149] 圆形旷场中的C57B1/6PKU小鼠的模糊表型
[0150] 使用旷场模型检测喂以不同饮食的WT与PKU之间自发行为的差异。为了建立PKU 小鼠的表型，比较PND31的WT和PKU个体与高Phe且无FC的PND115的WT和PKU个体 的以下参数：到第一进入中心区域、中间区域和边界区域的时间、频率和等待时间；移动的 距离；速度及区域转换。当在关于性别的任何参数方面没有发现明显区别时，将雄性和雌性 聚集在一起。对于PND31的个体，在速度、移动的距离和花费在不同区域的时间方面没有 发现明显差异。在区域转换方面发现差异，其中PKU个体示出较少的从中心到中间区域和 从中间到边界区域的区域转换（中心到中间区域：T检验（t=2,759df=68)p= 0. 007， 中间到边界区域：T检验（t=2.140df=68)p = 0. 036)。
[0151] 在离开中心区域的等待时间（T检验（t= 2, 709df= 12)p= 0. 019)方面，高Phe 且无FC的组的WT和PKU个体之间存在显著差异。
[0152] 营养治疗恢复PSD-95在喂以高Phe饮食的PKU个体中的近端海马突触中的减少。
[0153] 为了研究FC对突触形成和兴奋性突触的可塑性的影响，使用PSD-95作为突触后 标示物。用校正的光学密度计算海马体的12个子区域。可将这12个区域粗略地细分为近 端和远端突触。近端突触区域包括：CA3、齿状回和CA3的内叶和外叶。远端突触区域包括： 起层；辐射层；在分子层（IV)、分子层（V)、分子层（IX)和分子层（X)中细分的分子层；门 和透明层。在多种饮食之间，非参数测试显示在齿状回的内叶和外叶的校正的光学密度方 面存在显著差异（内叶；p=0. 041，外叶p=0. 024)。Dunn's多重比较检验显示在喂以 相同饮食的WT:Phe8. 8和PKU之间存在显著差异（p〈0. 05)。此结果可以解释营养治疗对 Phe8. 8组的行为的积极效果。
[0154] 结论：
[0155] 当本发明的组合物（FC)被补充到相同Phe含量的组中时（图1)，所观察到的高 Phe组中PKU小鼠的表型被恢复到WT水平。FC提高Phe组中海马体近端突触中的PSD-95 的表达，表明神经元突触功能在PKU小鼠中被改善。这些发明表明FC对齿状回的近端突触 具有有益效果，所述近端突触是接受来自内嗅皮层的兴奋性输入的区域。海马体以及内嗅 皮层是参与学习和记忆的区域。在此区域中FC的有益效果显示为对该PKU模型的学习和 记忆的有益效果。
【主权项】
1. 一种制剂在生产i)用于高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)用于苯 丙酮酸尿症患者的营养管理或治疗；和/或iii)用于保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨 酸血症患者的认知功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组 合物中的用途，所述组合物包含： a. 蛋白质部分， b. 尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和 c. 二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ; DPA)、或其酯中的至少一种。2. 权利要求1的用途，其中所述蛋白质部分含有小于0. 1重量％的苯丙氨酸，基于总的 蛋白质含量计。3. 权利要求1或2的用途，其中所述蛋白质部分包含至少50%游离氨基酸，优选至少 90%游离氨基酸，且其中所述蛋白质部分任选包含完整形式或水解形式的糖巨肽。4. 权利要求1或2的用途，其中所述蛋白质部分包含至少50重量％的糖巨肽（GMP)， 基于总的蛋白质含量计。5. 上述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物还包含胆碱，优选200-600mg胆碱/ 日剂量。6. 上述权利要求中任一项的用途，其中所述组合物是一种液体组合物，其还包含果胶 和至少一种选自黄原胶和/或瓜尔胶的非消化性碳水化合物的结合物。7. 权利要求6的用途，其中在20°C下，在100/s的剪切速率时，所述组合物的粘度为 5_1500mPa·s〇8. -种包含蛋白质部分、脂肪部分和碳水化合物部分的营养组合物，其中所述蛋白质 部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，所述脂肪部分包含二十二碳 六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ;DPA)或其酯中 的至少一种，且其中所述组合物任选包含含有基于所述组合物的总能量含量计的5-70能 量％的消化性碳水化合物和任选地1-5能量％的非消化性碳水化合物的碳水化合物部分， 且其中所述组合物还包含尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种。9. 权利要求8的营养组合物，其包含30-65能量％的蛋白质，和1-15能量％的脂肪，和 1-60能量％消化性碳水化合物，且其中所述组合物是总热量密度为50-300kcal/100ml的 液体。10. 权利要求8或9的营养组合物用于PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理的用途。11. 权利要求8或9的组合物在生产用于保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血 症相关的认知功能和降低与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的产品中的 用途。12. -种包含（a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和（b)二十二碳六 烯酸（22:6 ;DHA)的组合物在生产PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理中的补充剂的用途， 其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述 补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0. 3-4g 二十二碳六烯酸（DHA)。13. -种用于i)高苯丙氨酸血症患者的营养管理或治疗和/或ii)苯丙酮酸尿症患 者的营养管理或治疗；和/或iii)保持和改善苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知 功能和降低苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症患者的认知缺陷的营养组合物，所述组合物包 含： a. 蛋白质部分， b. 尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和 c. 二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ; DPA)、或其酯中的至少一种， 其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，且其中 所述组合物任选地包含含有5-70能量％的消化性碳水化合物的碳水化合物部分。14. 一种包含（a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和（b)二十二碳六烯 酸（22:6 ;DHA)的组合物，其用于PKU或高苯丙氨酸血症的饮食管理中的补充剂，其中所述 补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合物一起给药，其中所述补充剂和 所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g碳水化合物和0. 3-4g二十二碳 六烯酸（DHA)。15. -种用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症 患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知 缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙 酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予一种组 合物，所述组合物包含： a. 蛋白质部分， b. 尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯中的一种或多种；和 c. 二十二碳六烯酸（22:6 ;DHA)、二十碳五烯酸（20:5 ;EPA)和二十二碳五烯酸（22:5 ; DPA)、或其酯中的至少一种， 其中所述蛋白质部分基本上不含苯丙氨酸但包含游离氨基酸和任选地糖巨肽，且其中 所述组合物任选地包含含有5-70能量％的消化性碳水化合物的碳水化合物部分。16. -种用于治疗高苯丙氨酸血症患者和/或苯丙酮酸尿症患者或向高苯丙氨酸血症 患者和/或苯丙酮酸尿症患者提供营养管理、特别是用于保持和改善认知功能和降低认知 缺陷和/或保持和改善与苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知功能和降低与苯丙 酮酸尿症或高苯丙氨酸血症相关的认知缺陷的方法，所述方法包括向所述患者给予一种组 合物，所述组合物包含（a)尿苷和胞苷、或其盐、磷酸盐、酰基衍生物或酯；和（b)二十二碳 六烯酸（22:6 ;DHA)，其中所述补充剂与包含基本上不含苯丙氨酸的蛋白质源的营养组合 物一起给药，其中所述补充剂和所述营养组合物的总的日摄入量为40-80g蛋白质、25-45g 碳水化合物和〇. 3-4g二十二碳六烯酸（DHA)。
【专利摘要】本发明涉及包含营养组合物的食物组合物，其用于苯丙酮酸尿症或高苯丙氨酸血症的治疗或营养管理或用于在PKU或高苯丙氨酸血症中保持或改善脑功能。所述组合物包含特定的蛋白质源；长链多不饱和脂肪酸；和尿苷或胞苷中的至少一种。
【IPC分类】A23L33/175, A23L33/15, A23L33/16, A61P25/00, A61P25/28, A23L33/115, A23L33/12, A23L33/17, A23L33/10, A61K31/195, A23L33/13, A61K38/01
【公开号】CN105324039
【申请号】CN201480034380
【发明人】R·D·范安霍尔特, A·阿塔利
【申请人】N·V·努特里奇亚
【公开日】2016年2月10日
【申请日】2014年4月17日
【公告号】EP2993992A1, US20160158177, WO2014171813A1, WO2014171828A1
文档序号 :
【 9567836 】
技术研发人员：R·D·范安霍尔特,A·阿塔利
技术所有人：N·V·努特里奇亚
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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