异类叶升麻苷衍生物及其制造方法与用图
[0189] 根据图5的试验结果显示，以未加入任何药物（C)所得的Αβ40含量值设为 100%，其余数值则作相对应的调整，结果以百分比表示的。样品9在50 μ M及100 μ M的浓 度下均可有效促进细胞外A β 40的分解。
[0190] 因此，根据实验例五的结果可知，本发明的异类叶升麻苷衍生物确实具有Αβ降 解的功效。
[0191] 实验例六、预防眼睛病变的试验
[0192] 人类视网膜色素上皮细胞（Human retinal pigment epithelium cell，ARPE-19) 培养在含10%胎牛血清（fetal bovine serum，FBS)的DMEM/F12细胞培养液（Life Techonlogies)中，达90%满时分盘于96孔盘中，每个孔洞种4. 5X103个细胞。隔天将样 品2及8以二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide，DMSO)稀释至试验浓度的200倍，再加入适 量含5%胎牛血清的01^11/^12培养液，稀释至试验浓度的2倍，再与0.21111叔丁基过氧化 氢（tert-butyl hydroperoxide，tBHP，Sigma)等比例混合至试验浓度（含0.5%二甲基亚 砜）加入含细胞的孔盘中，置于细胞培养箱反应24小时后，利用MTT溶液进行测量细胞存 活率。以波长570nm测定吸光值，将未经药物处理的细胞设为控制组，其所取得的吸光值取 平均值并设定为100%，经药物处理的细胞所取得的吸光值则依据下列公式计算细胞存活 率：
[0193] 细胞存活率：（实验组吸光值/控制组平均吸光值）*100%。
[0194] 叔丁基过氧化氢是一种有机过氧化氢，会经由自由基代谢，接者引起脂质氧化与 细胞分子产生共价键结而对细胞造成损伤，因此常被广泛应用于氧化压力造成细胞损伤的 研宄中。
[0195] 实验结果示于图6A~图6B，其是显示六个实验组的平均值土标准误差（η = 6)， 而伤害组（接受伤害药物，无保护药物）和测试药物组及控制组（Control ;含0· 5% DMS0) 间以杜纳多重比较检定分析其统计差异，结果表示："*"表示P<〇.〇5 表示p<0.01 ; " *** " 表示 P < 〇· 〇〇 1 ; " **** " 表示 ρ〈〇· 〇〇〇 1。
[0196] 根据图6Α~6Β的试验结果显示，人类视网膜色素上皮细胞在tBHP存在下会造成 30%~40%细胞死亡，但分别加入样品2 (浓度分别为6. 25 μ M、12. 5 μ M、以及25 μ M)及样 品8 (浓度分别为8. 75 μ Μ、17. 5 μ Μ、以及35 μ Μ)可明显抑制人类视网膜色素上皮细胞死 亡，甚至存活率优于控制组。
[0197] 因此，根据实验例六的结果可知，本发明的异类叶升麻苷衍生物对于叔丁基过氧 化氢所造成的人类视网膜色素上皮细胞的氧化压力损伤确具有保护作用。
[0198] 综上所述，本发明提供一种异类叶升麻苷衍生物，包含异类叶升麻苷衍生物的药 物具有抑制类淀粉胜肽聚集、预防眼部病变等功效。
[0199] 虽然本发明已以实施方式揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此技艺 者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰，因此本发明的保护范围当 视后附的申请专利范围所界定者为准。
【主权项】
1. 一种异类叶升麻苷衍生物，具有式（I)的结构：在该式（I)中，R^SR2是独立选自氢、卤素、羟基、或烃氧基，1?3及R4是独立选自羟基、 烃氧基或酰氧基，R5是独立选自羟基或酰氧基。2. 如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R /或R 2为烃氧基时，其是独 立选自烷氧基、條氧基或芳氧基。3. 如权利要求2所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R及/或R 2为烷氧基时，其是甲 氧基。4. 如权利要求2所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R /或R 2为烯氧基时，其是烯 丙氧基。5. 如权利要求2所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R及/或R 2为芳氧基时，其是苄 氧基。6. 如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R 3及/或R 4为烃氧基时，其是独 立选自烯氧基或芳氧基。7. 如权利要求6所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R 3及/或R 4为烯氧基时，其是烯 丙氧基。8. 如权利要求6所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R 3及/或R 4为芳氧基时，其是苄 氧基。9. 如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R 3及/或R 4为酰氧基时，其是乙 酰氧基。10. 如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物，其中R3及R4是相同的取代基。11. 如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物，其中当R5为酰氧基时，其是乙酰氧基。12. 如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物，其中R5是相同的取代基。13. 如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物，其中该异类叶升麻苷衍生物是选自以 下的结构：14. 一种如权利要求1所述的异类叶升麻苷衍生物的用途，其是用于制备治疗或预防 与类淀粉胜肽相关疾病的药物。15. 如权利要求14所述的用途，其中该与类淀粉胜肽相关疾病为神经退化性疾病。16. 如权利要求14所述的用途，其中该与类淀粉胜肽相关疾病为阿兹海默氏病、轻度 认知障碍、路易体性痴呆、唐氏症候群、遗传性脑出血并发淀粉样变性病（荷兰型）；关岛帕 金森痴呆复合症、进行性核上麻痹、多发性硬化、库贾氏病、帕金森氏病、额颞叶型失智症、 皮克病、肌萎缩侧索硬化症、包涵体肌炎、成人发病的糖尿病、老年性心肌淀粉样变性病或 内分泌肿瘤。17. 如权利要求14所述的用途，其中该与类淀粉胜肽相关疾病为眼部病变。18. 如权利要求14项所述的用途，其中该与类淀粉胜肽相关疾病为神经元退化、视觉 皮质缺损、青光眼、白内障、眼部淀粉样变性病、黄斑部病变性、视神经玻璃疣、视神经病变、 视神经炎或网格状营养不良。19. 如权利要求14所述的用途，其中该类淀粉胜肽是β -类淀粉胜肽。20. -种异类叶升麻苷衍生物的制造方法，包含： 将具有式（II)的结构的化合物与β-D-葡萄糖五乙酸酯反应，以形成具有式（III)的 结构的化合物， 其中该式（Π )为：该式（III)为：在该式（II)以及该式（III)中，R2是独立选自氢、氯、甲氧基或苄氧基； (1)将该具有式（III)的结构的该化合物与钯碳以及甲醇的混合物反应，移除该钯碳 并纯化后，与碳酸钾、烯丙基溴以及丙酮混合，经回流后，于氢氧化钾-甲醇溶液中反应，以 形成具有式（IV-I)的结构的化合物，其中该式（IV-I)为：在该式（IV-I)中，馬及1?4是独立选自氢或烯丙氧基，（2)将该具有式（III)的结构的该 化合物溶于甲醇中，并与甲醇钠混合，以形成具有该式（IV-I)的结构的化合物，其中馬及 R4是独立选自氢、氯、甲氧基或苄氧基，或（3)将该具有式（III)的结构的该化合物与乙酰 氯以及甲醇-二氯甲烷反应，以形成具有式（IV-2)的结构的化合物，其中该式（IV-2)为：在该式（IV-2)中，1?5及1?6是独立选自氢或氯；以及 将该具有式（IV-I)的结构的该化合物或该具有式（IV-2)的结构的该化合物与 二-邻-乙酰基阿魏酸氯化物、二-邻-烯丙基阿魏酸氯化物或二-邻-苄基阿魏酸氯化 物于含有二氯甲烷及吡啶的溶液中反应，以形成具有式（V-I)~（V-4)任一结构的化合物， 其中该式（V-I)为：在该式（V-I)中，&及R8是独立选自氢或烯丙氧基，该式（V-2)为：在该式（V-2)中，馬及Rltl是独立选自氢、甲氧基或节氧基，该式（V-3)为：在该式（V-3)中，R11及R12是独立选自氢、甲氧基或节氧基，该式（V-4)为：在该式（V-4)中，R13及R14是独立选自氢或氯。21. 如权利要求20所述的制造方法，更包含将该具有式（V-I)的结构的该化合物与氯 化亚铜及氯化钯于甲醇及水的混合物中反应，以形成具有式（VI-I)的结构的化合物，其中 该式（VI-I)为：在该式（VI-I)中，R15及R16是独立选自氢或羟基。22. 如权利要求20所述的制造方法，更包含将该具有式（V-2)的结构的该化合物与含 甲胺的甲醇反应，以形成具有式（VI-I)的结构的化合物，其中该式（VI-I)为：在该式（VI-I)中，R15及R16是独立选自氢、氯、甲氧基或苄氧基。23. 如权利要求20所述的制造方法，更包含将该具有式（V-4)的结构的该化合物与含 甲胺的甲醇反应，以形成具有式（VI-2)的结构的化合物，其中该式（VI-2)为：在该式（VI-2)中，R17及R18是独立选自氢或氯。
【专利摘要】本发明提供一种异类叶升麻苷衍生物及其制造方法与用途。异类叶升麻苷衍生物具有式(I)的结构：在式(I)中，R1及R2是独立选自氢、卤素、羟基、或烃氧基，R3及R4是独立选自羟基、烃氧基或酰氧基，R5是独立选自羟基或酰氧基。包含本发明的异类叶升麻苷衍生物的药物具有治疗或预防类淀粉胜肽相关疾病及预防眼部病变等用途。
【IPC分类】C07H1/00, A61K31/7032, A61P27/06, A61K31/7028, A61P27/02, A61P27/12, A61P25/28, A61P21/00, C07H15/18, A61P25/00, A61P3/10, A61P25/16
【公开号】CN104974199
【申请号】CN201510170275
【发明人】苏慕寰, 林汉钦, 胡明宽, 李易达, 王昭日
【申请人】杏辉天力（杭州）药业有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2015年4月10日
【公告号】US20150291645, WO2015154721A1
文档序号 :
【 9257319 】
技术研发人员：苏慕寰,林汉钦,胡明宽,李易达,王昭日
技术所有人：杏辉天力(杭州)药业有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：苏慕寰,林汉钦,胡明宽,李易达,王昭日
技术所有人：杏辉天力(杭州)药业有限公司
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