异类叶升麻苷衍生物及其制造方法与用图
[0072] 再，本文所述的「眼部病变」是指神经元退化、视觉皮质缺损、青光眼、白内障、眼部 淀粉样变性病、黄斑部病变性、视神经玻璃疣、视神经病变、视神经炎或网格状营养不良。
[0073] 在本发明的一实施方式中，其中当&及/或R 2为卤素时，其是氯。
[0074] 在本发明的一实施方式中，其中当&及/或R2为烃氧基时，其是独立选自烷氧基、 烯氧基或芳氧基。
[0075] 值得注意的是，本文所述的「烷氧基（Alkoxy group)」是指烷基与氧原子连结后 的生成基团。「稀氧基（Alkenoxy group)」是指烯基与氧原子连结后的生成基团。「芳氧基 (Aryloxy group)」是指芳基与氧原子连结后的生成基团，其中芳基是指任何从芳香环衍生 出的官能基。
[0076] 在本发明的一实施方式中，当札及/或R2为烷氧基时，其是甲氧基（Methoxy group)。甲氧基具有-O-CH3的结构，在以下化学式中以「OMe」表示。
[0077] 在本发明的一实施方式中，当1^及/或R2为稀氧基时，其是稀丙氧基（Alloxy group)。稀丙氧基具有
的结构，在以下化学式中以「0A11」表示。
[0078] 在本发明的一实施方式中，当1^及/或R2为芳氧基时，其是节氧基（Benzyloxy group)。节氧基具有
的结构，在以下化学式中以「〇Bn」表示。
[0079] 在本发明的一实施方式中，当馬及/或R4为烃氧基时，其是独立选自烯氧基或芳 氧基。
[0080] 在本发明的一实施方式中，当馬及/或R4为烯氧基时，其是烯丙氧基。
[0081] 在本发明的一实施方式中，当馬及/或R4为芳氧基时，其是苄氧基。
[0082] 在本发明的一实施方式中，当馬及/或R 4为酰氧基时，其是乙酰氧基（Acetoxy group)。乙酰氧基具有
的结构，在以下化学式中以「〇Ac」表示。
[0083] 在本发明的一实施方式中，馬及R4是相同的取代基。
[0084] 在本发明的一实施方式中，当R5为酰氧基时，其是乙酰氧基。
[0085] 在本发明的一实施方式中，R5是相同的取代基。
[0086] 在本发明的一实施方式中，异类叶升麻苷衍生物是选自以下的结构：
[0087]
[0088] 本发明的另一方面是提供一种药物用于治疗或预防类淀粉胜肽相关疾病的用途， 其中药物包含前述的异类叶升麻苷衍生物。
[0089] 根据本发明的一实施方式，类淀粉胜肽是β -类淀粉胜肽（β-amyloid peptide， A β ) 〇
[0090] β -类淀粉胜肽是类淀粉前驱蛋白（Amyloid precursor protein，ΑΡΡ)经由不 同分泌酵素（Secretase)的作用，从原始含770个氨基酸的蛋白质到含37~49个氨基酸 的类淀粉胜肽。常见的类淀粉胜肽Αβ4(ι与Αβ 42，其中Αβ42因具有较高的疏水 性（hydrophobic)，故比起A β4(ι更容易形成β-类淀粉斑（β-amyloid plaque)。沉积的 Αβ纤维具有神经毒性，可引发连串的复杂反应，例如：突触的变化、Tau蛋白磷酸化、神经 传导物质减少、神经胶细胞增生以及发炎反应等。这些反应可导致一系列病理损伤，例如斑 块形成、神经原纤维缠积，从而造成神经元的变性和功能障碍，甚至死亡，最终造成神经退 化性疾病；β -类淀粉斑堆积被认为是造成阿兹海默氏症的原因之一，因此目前许多针对 治疗或预防阿兹海默症的发生与减缓症状的恶化的相关药物的开发均以干扰类淀粉 胜肽的生产途径为主，其是藉由减少类淀粉胜肽的生成、抑制类淀粉胜肽于胞外的 累积、以及抑制类淀粉胜肽的聚集，从而防止类淀粉斑的形成。本发明的异类叶升 麻苷衍生物可抑制β -类淀粉胜肽的聚集，进而具有神经保护及治疗神经退化性疾病等功 效。
[0091] 本发明的又一方面是提供一种药物用于预防眼部病变的用途，其中药物包含前述 的异类叶升麻苷衍生物。
[0092] 随着个体年龄增长，自由基对细胞中DNA、蛋白质、脂類及其它胞内大分子物质的 氧化伤害的累积会导致衰老，其中视网膜及中枢神经系统的退化被认为与氧化压力伤害具 有高度相关性。视网膜色素上皮细胞（Retinal Pigment Epidermis，RPE)是位于视网膜神 经上皮层和脉络膜之间，司多种生理功能，例如：视网膜屏障、吞噬功能、参与视循环代谢、 抗氧化功能及分泌生长因子等。视网膜色素上皮细胞与其它组织相同，容易受氧化压力伤 害，使细胞死亡进而造成视网膜病变、视觉功能异常，严重者会导致视觉功能丧失。因此，视 网膜色素上皮细胞常被用于研宄视网膜病变疾病的细胞模式，例如：糖尿病视网膜病变或 老年性黄斑病变。本发明的异类叶升麻苷衍生物可减少自由基，避免氧化压力伤害，进而具 有抗氧化、保护视网膜细胞及预防眼部病变等功效。
[0093] 本发明的异类叶升麻苷衍生物是藉由改变异类叶升麻苷的化学结构，以达到治疗 或预防与类淀粉胜肽相关疾病、神经保护、治疗神经退化性疾病、以及预防眼部病变等功 效。
[0094] 以下列举数个实施例以更详尽阐述本发明的方法，然其仅为例示说明之用，并非 用以限定本发明，本发明的保护范围当以后附的申请专利范围所界定者为准。
[0095] 异类叶升麻苷衍生物的合成
[0096] 以下利用步骤A~G合成实施例的异类叶升麻苷衍生物。
[0097] 步骤A包含以下步骤：
[0098] L在室温（Room temperature，!·· t)下，添加5毫摩尔（mmol)的三氟化硼-乙醚 络合物（Boron trifluoride-diethyl etherate，BF3Et2O)溶液至 25 毫升(ml,)的二氯甲烧 (Dichloromethane，DCM)溶液中，其包含 5mmol 的 β-D-葡萄糖五乙酸醋（β-D-glucose pentaacetate)，且分别包含IOmmol的具有式（II)的结构的化合物Ia~If。式（II)的 结构为：
其中化合物Ia的R1为氢，R2为氢；化合物Ib的R 1为氢， R2为氯；化合物Ic的R1S甲氧基（OMe)，R2为甲氧基；化合物Id的R 1为氢，R 2为苄氧基 (OBn);化合物Ie的R1为苄氧基，R 2为苄氧基；以及化合物If的R i为苄氧基，R 2为氢。
[0099] 2.将步骤1的反应混合物搅拌6小时，随后与饱和碳酸氢钠水溶液剧烈搅拌30分 钟。
[0100] 3.将步骤2的萃取物干燥、过滤并蒸发。接着，将残余物以硅胶管柱层析 用乙酸乙醋/正己烧混合溶剂（EA: n-hexane = 1:4, v/v)进行纯化，以得到具有式 (III)的结构的化合物2a~2f，其中化合物2a的产率为45%。式（III)的结构为：
(III)，其中化合物2a的R1为氢，R 2为氢；化合物2b的Ri 为氢，R2为氯；化合物2c的R1为甲氧基，R2为甲氧基；化合物2d的R 1为氢，R2为苄氧基； 化合物2e的R1为苄氧基，R 2为苄氧基；以及化合物2f的R i为苄氧基，R 2为氢。步骤A的 反应过程如下：
[0101]
[0102] 步骤B包含以下步骤：
[0103] 1.分别将 2mmol 的化合物 2d ~2f、10% 的钮碳（Palladium on carbon，Pd/C)催 化剂以及甲醇（methanol，MeOH)的混合物于室温下通入氢气搅拌6小时。接着，藉由过滤 移除催化剂，并将滤液在真空下（in vacuo)浓缩，以得到黄色残余物。将残余物以硅胶管 柱层析用乙酸乙醋/正己烧混合溶剂（EA:n_hexane = 1: 1，v/v)进行纯化，以得到中间产 物。
[0104] 2.将步骤1的中间产物与碳酸钾（Potassium carbonate，K2C03)、稀丙基溴（allyl bromide)以及丙酮（acetone)混合。混合物用氯化妈干燥管（CaCl2)在硅油浴中回流10 小时，随后冷却至室温。
[0105] 3.将步骤2的不溶性盐类过滤，并以DCM洗涤。接着，将滤液以及DCM蒸发。
[0106] 4.将步骤3的粗产物于10%的氢氧化钾-甲醇（KOH-MeOH)溶液中搅拌30分钟。 接着，将混合物于减压下蒸发。将残余物以硅胶管柱层析用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂 (EA:n-hexane = 1:2, v/v)进行纯化，以得到具有式（IV-I)的结构的化合物3d~3f。式 (IV-I)的结构为：
[0107]
其中化合物3d的R1为氢，R2为烯丙氧基 (OAll);化合物3e的R1为烯丙氧基，R2为烯丙氧基；以及化合物3丨的R1为烯丙氧基，R 2为 氢。
[0108] 步骤B的反应过程如下：
[0109]
[0110] 步骤C包含以下步骤：
[0111] 1.将 I. Smmol 的甲醇钠 （Sodium methoxide，NaOMe)加至分别含有 3mmol 的化合 物2a~2f的15mL甲醇溶液中。将混合物于室温下搅拌30分钟。
[0112] 2.将步骤1的混合物于减压下蒸发。将残余物以硅胶管柱层析用乙酸乙酯/正 己烧混合溶剂（EA:n_hexane = 1:4, v/v)进行纯化，以得到具有式（IV-I)的结构的化合物 3a~3c以及3g~3i，其中化合物3a的产率为85%。化合物3a的R1为氢，R2为氢；化合 物3b的R1为氢，R2为氯；化合物3c的R1为甲氧基，R2为甲氧基；化合物3g的R 1为氢，R2为苄氧基；化合物3h的R1为苄氧基，R 2为苄氧基；以及化合物3i的R i为苄氧基，R 2为氢。
[0113] 步骤C的反应过程如下：
[0114]
[0115] 步骤D包含以下步骤：
[0116] 1.将0.0 lmL的乙酰氯（acetyl chloride)分别加至含有
文档序号 :
【 9257319 】
技术研发人员：苏慕寰,林汉钦,胡明宽,李易达,王昭日
技术所有人：杏辉天力(杭州)药业有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：苏慕寰,林汉钦,胡明宽,李易达,王昭日
技术所有人：杏辉天力(杭州)药业有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除