包含具有增强的降解速率的生物可降解的合金的可植入的医疗装置的制造方法
8.0% (例如约0.5%至约8.0% )并且奥氏体促进组分大于约12%。在某些实施方案中，抗腐蚀组分少于约7.0% (例如约0.5%至约7.0% )并且奥氏体促进组分大于约14%。在某些实施方案中，抗腐蚀组分少于约6.0% (例如约0.5%至约6.0%)并且奥氏体促进组分大于约16%。在某些实施方案中，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分是分别根据抗腐蚀元素和奥氏体促进元素的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，抗腐蚀组分和奥氏体促进组分是分别根据抗腐蚀元素和奥氏体促进元素的加权和来计算的。在某些实施方案中，抗腐蚀组分的加权百分比是根据式:％铬+%钼+%钨+0.5*(%钽+%铌)+2*(%钛+%锆+ %铪)来确定的。在某些实施方案中，奥氏体促进组分的加权百分比是根据式:％镍+%铂+%钯+%铱+0.5*(%锰+%钴)+30*(%碳+%氮)来计算的。在某些实施方案中，合金含有少于约5.0%的锰(例如，少于约4.5%、约4.0%、约3.5%、约3.0%或约2.5%)。在某些实施方案中，合金含有选自由铂、钯、铱、铑、铼和锇组成的组的一种或多种元素。在某些实施方案中，合金含有约0.5%至约5.0%的选自由铂、钯、铱、铑、铼和锇组成的组的一种或多种元素。在某些实施方案中，合金基本上完全不含有选自由铂、钯、铱、铑、铼和锇组成的组的元素。在某些实施方案中，合金基本上完全不含有选自由铷和磷组成的组的的元素。
[0101]本发明的可植入的医疗装置的生物降解速率因合金中铁反应性组分的存在被增强。像这样，将卤素组分并入到可植入的医疗装置的合金中提供了用于增强生物降解的新方法。在一些实施方案中，当含有铁反应性组分的合金与流体接触时，所述合金与体液发生反应。在一些实施方案中，当被植入到生物受试者体内时，包含铁反应性组分的合金的降解速率比具有相同组成但不存在铁反应性组分的合金的降解速率更快。在一些实施方案中，当被放置在纯水或不含有卤素组分的溶液中时，本发明的可植入的医疗装置具有的降解速率为每天每平方英寸约l-100mg、每天每平方英寸约l_50mg、每天每平方英寸约l_20mg、每天每平方英寸约l-10mg、每天每平方英寸约l_5mg或每天每平方英寸约1-1.5mg。在一些实施方案中，当被放置在纯水或不含有卤素组分的溶液中时，本发明的可植入的医疗装置具有的降解速率为每天每平方英寸约l_2mg。在一些实施方案中，本发明的可植入的医疗装置具有的降解速率为每天每平方英寸约1.2mg和1.4mgo生物可降解材料在人或动物体内的降解速率随可植入的医疗装置周围的环境而变化。
[0102]在其中铁反应性组分为卤素组分的实施方案中，生物可降解材料在含有卤素的环境中的降解比在具有低浓度卤素或缺少卤素的环境(即卤素贫乏或不存在的环境)中的降解更快。环境中的卤素加速了可植入的医疗装置的降解，但并非变成降解产物的一部分，所述降解产物包括氧化物、磷酸盐和碳酸盐。通过卤素在其中沉浸有可植入的医疗装置的溶液中的存在来进一步增强生物降解速率。在一些实施方案中，通过卤素组分在合金中的存在来增强生物降解速率。在一些实施方案中，通过卤素组分在可植入的医疗装置的外部上的存在来增强生物降解速率。
[0103]整个植入物的降解另外还随着植入物的质量相对于其表面积而变化。植入物具有多种不同的尺寸和形状。典型的冠状动脉支架例如重0.0186克并且具有0.1584平方英寸的表面积。在lmg/平方英寸/每天的降解速率下，一个冠状动脉支架将会在30天内失去其质量的50%。相比之下，一个12mm长的插有导管的骨螺钉重0.5235g并且具有0.6565平方英寸的表面积。在相同的lmg/平方英寸/每天的降解速率下，插有导管的骨螺钉将会在363天内失去其一半的质量。因此，正如本领域的技术人员应容易地了解的，希望拥有具有一定范围的降解速率以适应使用在受试者体内的植入物的多样性的生物可降解的合金。
[0104]此外，本发明的可植入的医疗装置的生物降解速率显著地受周围组织的转运特征的影响。例如，放置于向身体其余部位的转运受制于流体流动的不足的骨骼中的植入物的生物降解速率，将会比暴露于血流中的血管支架装置更慢。类似地，植入于组织中的生物可降解的装置将比暴露于血流中的装置具有更慢的降解速率，尽管其比设想植入于骨骼中的装置具有更快的降解速率。此外，如果例如一个末端位于骨骼中而其它末端位于组织或血液中，那么医疗装置的不同末端可经历不同的降解速率。因此，基于装置的位置以及最终的装置需求的生物降解速率的调整是需要的。
[0105]为了控制医疗装置的溶出速率不依赖于装置降解时而发生的几何形状的变化，已经开发了若干种技术。第一种改变金属装置的溶出分布的方法是改变装置的几何形状使得表面积的大变化被消除。例如，表面积与质量之比可被增加或被最大化。一种基本上圆柱状的装置当其降解时，将与直径的失去呈线性关系地失去表面积，所述装置可具有贯穿装置中心的同心孔。所得腔将导致当合金从装置的内腔表面溶出时表面积的补偿性增加。因此，表面积随着装置随时间发生降解而发生的变化一以及由此导致的降解速率的变化一将会被最小化或消除。一种类似的建造内腔空间(例如具有类似于装置外表面的形状的内腔空间)的策略可通过基本上任何种类的医疗装置来实施。
[0106]因为生物降解速率部分地随对体液流的暴露程度而变化，所以生物降解速率可通过用保护合金表面的物质涂覆(例如全部或部分)生物可降解的可植入的医疗装置来改变。例如，生物可降解的水凝胶(如在美国专利6，368，356所公开的)可被用于延迟装置暴露于流动的体液的任何部分的暴露，从而延迟金属离子从装置中的溶出和转运。可选地，医疗装置可由本文中所述的两种或更多种不同的合金构造，其中装置暴露于流动的体液的部分由更强的抗腐蚀合金(即包含更高的量的抗腐蚀组分的合金)来制造，而装置植入于骨骼或组织的部分是由较弱的抗腐蚀合金来制造。在某些实施方案中，装置的不同部分可完全由不同的合金来制造。在其他实施方案中，装置暴露于流动的体液的部分可具有比用于制造大部分装置的合金具有更强的抗腐蚀性的合金的薄层或涂层。
[0107]经常需要在可植入的医疗装置上结合生物活性剂(例如药物)。例如，美国专利6，649，631要求保护用于促进骨骼生长的可用于矫形外科植入物的药物。生物活性剂可直接结合在本发明的可植入的医疗装置的表面。例如，药剂可与聚合涂层(如美国专利6，368，356中的水凝胶)混合，并且聚合物涂层可被施加于装置的表面。可选地，生物活性剂可被装入到医疗装置中的腔或孔中，作为使得药剂随时间缓慢释放的长效药剂。所述孔可位于医疗装置的表面上，以允许药物相对快地释放，或位于用于制造医疗装置的合金的整个结构的部分上，使得生物活性剂在装置的大部分或全部使用寿命中逐渐地释放。所述生物活性剂可以为例如肽、核酸、激素、化学药物或其他用于增进康复过程的生物活性剂。
[0108]正如本领域的技术人员应容易地认识到的，有一系列广泛的可植入的医疗装置可使用本文中所公开的合金来制造。在某些实施方案中，可植入的医疗装置是高强度的骨锚(例如用于修复分离的骨节段)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是高强度的骨螺钉(例如用于固定断裂的骨节段)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是高强度的骨骼固定装置(例如用于大骨骼)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是用于固定组织的U形钉。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是颅颂面重建板或紧固件。在其他实施方案中，可植入的医疗装置是牙科植入物(例如再造性牙科植入物)。在还有的其他实施方案中，可植入的医疗装置是是支架(例如用于保持动物体的器官中的开口的内腔)。
[0109]粉末化金属技术是医疗装置领域所熟知的。通过高压塑型载体中的粉末金属，随后高温烧结以使金属粒子粘合在一起并且除去残余的载体来制造具有复杂形状的骨骼紧固件。粉末化金属装置典型地是用非反应性金属如316LS不锈钢来制造的。所完成的装置的孔隙率部分地随用于制造该部分的金属粒子尺寸而变化。因为金属粒子大得多并且结构上独立于金属晶体结构中的晶粒，所以金属粒子(以及由这样的粒子制造的装置)可由任何晶粒尺寸的合金来制造。因此，本发明的生物可降解的可植入的医疗装置可由本文中所述的合金中的任一种制成的粉末来制造。可例如通过用生物可降解的聚合物填充医疗装置的孔来利用由粉末化金属制造技术导致的多孔结构。聚合物可被用于延迟所植入的装置的全部或部分的生物降解速率，和/或与促进装置周围的组织康复的生物活性剂(例如药物)混合。如果粉末化金属装置的多孔结构被填充了药物，则该药物将在通过装置的降解而变得暴露的时候被递送，从而只要装置仍旧存在并且发生生物降解，就可以向组织部位提供药物。
[0110]在某些实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到人体内。在其他实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到宠物体内(例如狗、猫)。在其他实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到农场动物(例如奶牛、马、羊、猪等)。在还有的其他实施方案中，可植入的医疗装置被设计成用于植入到动物园里的动物。
[0111]在另一个方面中，本发明提供了一种含有本发明的可植入的医疗装置的容器。在某些实施方案中，容器为包装容器如盒子(例如用于储存、贩卖或航运所述装置的盒子)。在某些实施方案中，容器还包括说明书(例如将可植入的医疗装置用于医疗操作)。
[0112]在本说明书中引用的所有公布、专利申请以及已授权专利是以引用的方式并入本文，如同明确并个别地指示每个个别公布、专利申请或已授权专利是以引用的方式整体并入一般。
[0113]以下实施例是意图说明，但并非是明确或隐含地对本发明以任何方式、外形或形式的限制。尽管所描述的特定合金举例说明了可用于本发明的可植入的医疗装置的合金，但是本领域的技术人员根据本说明书将能够容易地鉴定出其它合适的合金。尽管为了清楚理解的目的，已经通过举例说明和实施例相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的教义，本领域的普通技术人员将显而易见的是，可另外对本发明进行某些改变和修改而不背离所附权利要求的精神和范围。以下实施例仅以说明方式提供，而并不起限制作用。本领域的技术人员将容易地识别多种非关键性参数，所述参数可发生改变或修改以产生基本上类似的结果。
实施例
[0114]实施例1:
[0115]背景:已经开发了生物可降解金属系统用于心血管、矫形外科、外科手术以及其他应用。生物可降解的金属的优点为它们具有高强度并且随时间被身体溶解并排泄掉直到它们被完全从体内消除。在植入物需要短时期(如对于骨骼固定或动脉修复)以及在植入物位置发生康复之后可能具有消极的影响的情况下，这些材料是极其有用的。如果在支架不再起作用后原位长时间停留，则支架可能导致狭窄病变并且骨骼固定装置可能导致长期的不适且在它们不再被需要后时常被移除。生物可降解金属装置的一个例子为美国专利8，246，762，所述专利公开了用于植入物的生物可降解金属，所述金属从表面发生降解并且因此不会失去植入物的非降解部分的整体性能。
[0116]生物可降解材料在人或动物体内的降解性能随植入物周围的环境而变化
文档序号 :
【 9601683 】
技术研发人员：H·R·劳迪奇,P·雅布隆斯基
技术所有人：BIODG股份有限公司,美国能源部
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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