包含具有增强的降解速率的生物可降解的合金的可植入的医疗装置的制造方法
[0039]根据本发明的一个方面，少量的铁反应性组分用于控制合适的合金的生物降解速率。在一些实施方案中，铁反应性组分在合金中的浓度为在约0.lppm至约lOOOppm之间、在约0.lppm至约800ppm之间、在约0.lppm至约600ppm之间、在约0.lppm至约400ppm之间、在约0.lppm至约300ppm之间、在约0.lppm至约250ppm之间、在约0.lppm至约200ppm之间、在约0.lppm至约150ppm之间、在约0.lppm至约lOOpprn之间、在约0.lppm至约75ppm之间、在约0.lppm至约50ppm之间、在约0.lppm至约25ppm之间或在约0.lppm至约lOppm之间。在一些实施方案中，铁反应性组分在合金中的浓度为在约lppm至约500ppm之间、在约lOppm至约300ppm之间或在约50ppm至约150ppm之间。
[0040]在一些实施方案中，在高于或等于不存在铁反应性组分的合金的熔点的温度下，铁反应性组分是稳定的。在一些实施方案中，以盐的形式提供铁反应性组分，其具有的沸腾温度为至少约1600°C、至少约1650°C、至少约1700°C、至少约1750°C、至少约1800°C、至少约1850°C、至少约1900°C、至少约1950°C或至少约2000°C。
[0041]在一些实施方案中，在制造过程期间以盐气体的形式提供铁反应性组分，其具有的总压或分压为至少约0.1托、至少约0.2托、至少约0.5托、至少约0.8托、至少约1托、至少约2托、至少约5托、至少约10托、至少约50托或至少约100托。
[0042]在一些实施方案中，铁反应性组分为齒素组分。本发明的齒素组分包括齒素和/或盐形式如氯化物、氟化物、溴化物以及碘化物。在一些实施方案中，齒素组分为氯。在一些实施方案中，卤素组分为氯化物或氟化物。在一些实施方案中，卤素组分为氯化物。在一些实施方案中，卤素组分为氟化物。在一些实施方案中，在高于或等于合金的熔点的温度下，卤素组分是稳定的。在一些实施方案中，含有铁反应性组分的合金包含多于一种的卤素组分。
[0043]在一些实施方案中，铁反应性组分为含有卤素的盐。在生成合金的过程期间，可向合金混合物以盐的形式提供卤素组分。在一些实施方案中，含有卤素的盐选自以下各项:氟化钠、氯化钠、氯化铜、氟化铜、氯化银、氯化钙、氟化钙以及氯化铁。在一些实施方案中，可使用盐的混合物。
[0044]在一些实施方案中，在熔融时或在熔融过程期间的任何时间向合金混合物添加含有卤素的盐。具有高于合金的熔融温度的沸腾温度的任何含有卤素的盐可被用于本发明的方法。在一些实施方案中，以盐的形式提供卤素组分，其具有的沸腾温度为至少约1600°C、至少约1650 °C、至少约1700 °C、至少约1750 °C、至少约1800 °C、至少约1850 °C、至少约1900°C、至少约1950°C或至少约2000°C。在一些实施方案中，在高于或等于合金的熔点的温度下，卤素组分是稳定的。在一些实施方案中，可使用多于一种的卤素组分。
[0045]另外或或者，在生成合金的过程期间可使用气态铁反应性组分。在一些实施方案中，卤素组分为氯气。在一些实施方案中，以气体的形式提供卤素组分，其具有的总压或分压为大于或等于约0.1托、约0.2托、约0.5托、约0.8托、约1托、约2托、约5托、约10托、约50托或约100托。在一些实施方案中，卤素组分的总压或分压的范围为约0.1托至约100托、约0.5托至约50托或约1托至约5托。
[0046]在一些实施方案中，可使用气体混合物。在不限于任何特定理论的情况下，我们预期可通过控制含有或不含有额外气体的铁反应性组分的分压来微调铁反应性组分的量。在一些实施方案中，在一种或多种卤素气体的混合物中可提供惰性气体如氩气。在一些实施方案中，氩气具有的分压为至少约10托、至少约20托、至少约50托、至少约80托、至少约100托、至少约150托、至少约200托、至少约250托、至少约300托或至少约500托。如实施例2中说明，在熔融过程期间可将大约1托氯添加到200托氩气中。
[0047]在一些实施方案中，卤素组分在合金中的浓度为在约0.lppm至约500ppm之间、在约0.lppm至约400ppm之间、在约0.lppm至约300ppm之间、在约0.lppm至约250ppm之间、在约0.lppm至约200ppm之间、在约0.lppm至约150ppm之间、在约0.lppm至约lOOppm之间、在约0.lppm至约75ppm之间、在约0.lppm至约50ppm之间、在约0.lppm至约25ppm之间或在约0.lppm至约lOppm之间。在一些实施方案中，在合金中的卤素组分包含在约
0.lppm 至约 lOOppm 之间。
[0048]因此，在一方面中，本发明提供了可植入的医疗装置，其包含从其外表面溶出的生物可降解的合金。如本文中使用，术语“合金”是指包含两种或更多种金属元素的化学元素的混合物。适合用于制备本发明的可植入的医疗装置的生物可降解的合金可以是例如铁合金(例如钢)。在某些实施方案中，铁合金包含约55%至约65%、约57.5%至约67.5%、约60%至约70%、约62.5%至约72.5%、约65%至约75%、约67.5%至约77.5%、约70%至约80%、约72.5%至约82.5%或约75%至约85%的铁。铁合金还包含一种或多种非铁金属元素。一种或多种非铁金属元素可包括例如过渡金属如锰、钴、镍、铬、钼、钨、钽、铌、钛、锆、铪、铂、钯、铱、铼、锇、铑等，或非过渡金属如铝。在一些实施方案中，铁合金包含至少两种非铁金属元素。至少两种非铁金属元素可以以至少约0.5% (例如至少约1.0%、约1.5%、约2.0%、约2.5%、约3.0%、约4.0%、约5.0%或更多)的量存在。在某些实施方案中，铁合金包含至少两种非铁金属元素，其中所述至少两种非铁金属元素各自以至少约0.5%的量存在，并且其中所述至少两种元素的总量为至少约15% (例如至少约17.5%、约20 %、约 22.5 %、约 25 %、约 27.5 %、约 30 %、约 32.5 %、约 35 %、约 37.5%、或约 40 % )。生物可降解的合金还可包含一种或多种非金属元素。合适的非金属元素包括例如碳、氮和硅。在某些实施方案中，铁合金包含至少约0.01% (例如约0.01%至约0.10%、约0.05%至约0.15%、约0.10%至约0.20%、约0.15%至约0.25%或约0.20%至约0.30% )的至少一种非金属元素。
[0049]适合用于本发明的可植入的医疗装置的生物可降解的合金被设计成从外向内发生降解，使得它们在其寿命中的很长一部分保持它们的强度并且不发生微粒化或栓塞。在不限于理论的情况下，相信这是如下实现的:通过提供没有可以检测到的反应性晶粒边界从而迫使降解发生在表面分子层的合金结构，或者通过提供充当均匀的、无晶粒材料的极细晶粒合金。在某些实施方案中，从合适的生物可降解的合金的外表面溶出的速率在外表面的每一点上是基本上均匀的。在此上下文中如本文中使用，“基本上均匀的”是指从外表面上的特定点溶出的速率是在相同外表面上的任何其它点处溶出的速率的+/-10%。正如本领域的技术人员应了解的，在这些实施方案中所涵盖的“外表面”的种类是光滑且连续的(即基本上平面、凹面、凸面或类似的)并且不包括锐边或类似这样的间断，因为那些是溶出速率很可能高的多的位置。“基本上”为平面、凹面或凸面的表面是平面、凹面、凸面或类似的并且不含有任何高于或低于表面大于0.5mm的折曲、凸纹或凹槽的表面。
[0050]钢合金含有铁作为其主要成分。根据(i)与铁形成合金的元素和(ii)历史上的合金工艺的组合，钢可具有不同的结构形式如铁氧体、奥氏体、马氏体、渗碳体、珠光体和贝氏体。在一些例子中，具有相同组成的钢可具有不同的结构。例如，马氏体钢为可从奥氏体获得的高强度钢的形式。通过将奥氏体钢加热到1750 °?至1950 °F之间的温度，然后快速地将其冷却至低于马氏体转换温度，奥氏体钢的面心立方的结构将转变成体心四方的马氏体结构，并且马氏体结构将会冻结至合适位置。马氏体钢不具有可以检测到的晶粒边界，并且因此无法提供至钢内部的初级溶出路径。结果是从外部缓慢溶出，而没有形成栓子。马氏体材料的冶金学检测将显示“前奥氏体晶粒边界”，这些是奥氏体晶粒边界曾经存在的地方，但这些是前体结构的非反应性的痕迹。
[0051]因此，在某些实施方案中，本发明的生物可降解的可植入的医疗装置包含含有铁反应性组分的且具有基本上马氏体结构的合金(例如铁合金)。如本文中使用，术语“基本上马氏体结构”是指具有至少90%的马氏体结构的合金。在某些实施方案中，合金具有至少 91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%,99.8%,99.9%或更高的马氏体结构。
[0052]马氏体合金可具有本文中所述的任何合金的组成。例如，在某些实施方案中，马氏体钢是由本文中所述的奥氏体合金形成的。在某些实施方案中，马氏体合金包含碳、铬、镍、钼、钴或其组合。例如，在某些实施方案中，马氏体合金包含(i)碳、(ii)铬和/或钼和(iii)镍和/或钴。在某些实施方案中，马氏体合金包含约0.01 %至约0.15%、约0.05%至约 0.20%、约 0.10%至约 0.25%、约 0.01%至约 0.05%、约 0.05%至约 0.10%、约 0.10%至约0.15%，或约0.15%至约0.20%的碳。在某些实施方案中，马氏体合金包含约0.1%至约6.0%、约1.0%至约3.0%、约2.0%至约4.0%、约3.0%至约5.0%，或约4.0%至约6.0%的铬。在某些实施方案中，马氏体合金包含约0.1 %至约6.0%、约0.5%至约2.5%、约 1.0%至约 3.0%、约 1.5%至约 3.5%、约 2.0%至约 4.0%、约 2.5%至约 4.5%、约 3.0%至约5.0%、约3.5%至约5.5%或约4.0%至约6.0%的钼。在某些实施方案中，马氏体合金包含约5.0%至约9%、约6.0%至约10%、约7.0%至约11%、约8.0%至约12%、约9.0%至约13%、约10%至约14%或约11%至约15%的镍。在某些实施方案中，马氏体合金包含约5.0%至约10%、约7.5%至约12.5%、约10%至约15%、约12.5%至约17.5%或约15%至约20%的钴。
[0053]在某些实施方案中，马氏体合金含有约2.0%至约6.0 %、约3.0 %至约7.0 %、约3.5%至约7.5%、约4.0%至约8.0%、约4.5%至约8.5%或约5.0%至约9.0%的抗腐蚀组分。在某些实施方案中，马氏体合金含有约2.5 %、约3.0 %、约3.5 %、约4.0 %、约4.5 %、约5.0%、约5.5%或约6.0%的抗腐蚀组分。在某些实施方案中，抗腐蚀组分是根据合金中的抗腐蚀元素(例如，铬、钼、妈、钽、银、钛、错、給等)的百分比的总和来计算的。在其他实施方案中，抗腐蚀组分是根据合金中的抗腐蚀元素的加权和来计算的。在某些实施方案中，在加权和中的单个元素是根据
文档序号 :
【 9601683 】
技术研发人员：H·R·劳迪奇,P·雅布隆斯基
技术所有人：BIODG股份有限公司,美国能源部
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：H·R·劳迪奇,P·雅布隆斯基
技术所有人：BIODG股份有限公司,美国能源部
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除