含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统的制作方法
技术领域：
本发明属药物制剂领域，涉及一种含有高重量份钙盐的果胶骨架给药系统。更确切地讲，本发明涉及一种用于药物控释给药领域的果胶骨架给药系统，其中含有高重量份的钙盐。
背景技术：
果胶为亲水性碳水化合物，天然存在于所有高等植物的细胞壁中起支持作用，主要组成为多聚-D-半乳糖醛酸，通过1，4糖苷键共价结合而成。与其他天然多聚糖类似，果胶的化学结构或分子量依据来源不同而不同。现商品果胶是从可食用的植物中提取而得的，在食品工业中主要用作胶凝剂或增稠剂。近些年在医药领域应用逐渐增多，可用于药物的控释给药，尤其是结肠定位释药系统。(Liet al.Biomaterials，2003，243333-3343)果胶在药物制剂领域的应用主要归因于其胶凝性质。影响果胶胶凝能力的因素主要有果胶类型、果胶浓度、脂化程度(DE)、酰胺化程度(DA)、羟基上的化学修饰、溶液pH值、温度、阳离子交联作用。其中阳离子尤其是二价阳离子如钙离子被广泛用来诱导果胶分子链交联，而产生胶凝作用。(Morris et al.J MolBiol，1982，155507-516；Powell et al.J Mol Biol，1982，155517-531)由于果胶亲水性较强，通常单独应用并不能很好地控制药物释放。将果胶制成钙盐，可减少其水化速度与溶蚀速度，再应用于骨架型或压制包衣型片剂，可取得较好的控制药物释放效果(Rubinstein et al.Pharm Res，1993，10258-263；Rubinstein et al.Eur J Pharm Biopharm，1995，41291-295)。然而果胶钙由于交联度不易控制，作为药用辅料，性质存在不稳定性，故难以推广使用。在体交联体系以果胶为主要控释材料，与可溶性钙盐混合压制成骨架片，遇水后，钙盐溶解，释放钙离子，使果胶分子链发生在体交联，同样可以起到控制药物释放的效果。相对于果胶钙制成的骨架型制剂，在体交联体系可以方便地通过调节钙盐的加入量来调节果胶骨架的交联程度，调节药物释放。另外，在达到相同控缓释效果的情况下，以大量的无机盐替代控释骨架材料，有助于减少其用量，降低成本。Sungthongjeen et al(AAPS PharSciTech，2004，5A9)曾以吲哚美辛为模型药物，考察了果胶骨架片中加入醋酸钙对释放的影响，结果表明骨架中加入少量的钙盐可减缓药物的释放速率，但作用并不显著。该文中所述醋酸钙的重量百分比约为1.75％和3.5％，但增加醋酸钙的用量，释放速率又再增加。但尚未有报道在果胶骨架中加入大剂量的钙盐的体系。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有高重量份钙盐的果胶骨架给药系统。本发明在果胶骨架中加入高重量份钙盐，实现了通过在体交联过程加强果胶的控制药物释放效果。
在体交联的原理如背景技术中所述果胶与钙盐以一定重量比混合，通过药剂学的通用技术手段如压片机压片法制成果胶/钙盐骨架；当该骨架体系遇水后，或在体内接触胃肠道生理体液后，水份渗透入骨架，果胶水化，同时钙盐溶解并释放钙离子；由于果胶分子带大量负电荷，可被二价的钙离子交联，而起到阻滞骨架溶蚀和药物释放的目的。
鉴于原理中所述钙盐必须具有遇水可溶解的特性，本发明所采用钙盐均为水溶性钙盐，选自氯化钙、醋酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙、硝酸钙或葡萄糖酸钙。
所述钙盐所起到的阻滞药物释放的作用与钙盐占骨架的重量份或百分比在10％～50％之间成正比同，最大达70％仍具有阻滞作用。所述骨架中钙盐的重量份为10％～70％，优选为17％～62.5％。所述骨架中果胶/钙盐的重量比为5/1～2/5，优选为3/1～3/5。
一般认为在骨架中加入水溶性盐类，将起到致孔作用，从而加快药物的释放，本发明的突出特点是骨架中加入大量可溶性钙盐非但没有导致药物释放加快，反而极其显著地减缓了药物的释放速率，并且该作用在10％～50％之间随钙盐的加入量而逐渐增强，仅当钙盐的用量极大(＞70％)时，骨架难以保持完整，才难以观察到对药物释放的阻滞作用。
本发明所公开的钙盐用量对不同脂化程度的果胶骨架均有阻滞作用。
本发明所提供的在体交联果胶骨架体系可达到延缓所包埋药物释放速率的目的，并将产生一定时滞，尤其适用于(1)需延时给药的情况，如心血管疾病治疗药物维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平等，如治疗哮喘的药物沙丁胺醇等；(2)需定位给药的情况，如治疗结肠局部疾病的药物5-氨基水杨酸、吲哚美辛、布地奈德、地塞米松、5-氟尿嘧啶等。利用本发明技术可开发具有更佳控释作用的果胶骨架给药系统，同时果胶的用量可大大降低，有利于节约成本。
本发明的技术可适用于多种药物的控制释放，上述例举的治疗用途和药物并不限定本发明的技术特征，举例的目的仅在于提供一些本发明可能的应用领域。
所述给药系统的存在形式为具有一定几何形状的整体系统，优选是片状或小丸状骨架系统。实施本发明时，须将药物、果胶、钙盐充分混合，并制成骨架型制剂，最易获得最简便的方法可以是压片法。通常在上述混合物料中加入适当粘合剂、润滑剂，通过常规的片剂生产工艺可实施本发明。
图1吲哚美辛自果胶、果胶/氯化钙、果胶/氯化钠骨架中对比释放曲线图。
图2果胶、果胶/氯化钙、果胶/氯化钠骨架片溶蚀曲线图。
图3吲哚美辛自含不同重量份氯化钙的果胶骨架片中对比释放曲线图。
具体实施例方式
实施例1吲哚美辛果胶/氯化钙在体交联骨架片按表1中处方与工艺制备处方见表1，按1000片量放大制备工艺吲哚美辛采用其微粉化型(平均粒径小于5微米)，果胶与氯化钙均粉碎过80目筛。精密称取处方量的吲哚美辛、果胶、氯化钙，小型搅拌机中混合均匀，加入10％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)溶液为粘合剂，制软材，软材挤压过20目筛，制湿颗粒，湿颗粒于50℃烘箱中干燥3小时，干颗粒过20目筛整粒，混合约占颗粒总重量1％的硬脂酸镁，于ZDY-1型单冲压片机上压制成直径约8mm的骨架片。
所制得的骨架片按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录IA片剂项下、附录XG片剂脆碎度检查法项下进行检查，相关性质列于表1中。
按《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XD释放度测定法中第一法(转篮法)进行，测定条件如下温度为37±0.5℃，释放介质为900ml含1％(W/V)十二烷基硫酸钠的蒸馏水，转速为100转/分。于特定时间取样5ml，0.4μm微孔滤膜过滤，高效液相色谱法测定释放介质中吲哚美辛的含量，计算释放百分数，并绘制释放曲线(附图1)。释放曲线中选取相应时间点，按指数方程进行拟合，分别求K、n值和相关系数r，列于表1中。指数方程如下MtM∞=K·tn]]>
表1 吲哚美辛果胶/氯化钙在体交联骨架片的处方组成、性质、指数方程拟合参数
按文献方法进行骨架溶蚀试验(Miyazaki et al.Int J Pharm，2004，28739-46)。具体操作如下采用与释放试验相同的装置与条件，于一定时间取出骨架片，减压加热干燥至恒重并称量，同时取释放介质测定其中吲哚美辛的含量。按下列公式计算骨架溶蚀速率 其中W0和X0分别为骨架和药物的原始重量，Wt和Xt分别是在t时间骨架的干重和已释放至释放介质中药物的重量。
结果显示(图1)加钙离子交联后，释放速率较单纯果胶骨架显著减慢，呈典型的“S”型曲线，相应的n值为1.2左右，属于“Super Case II”释放机制(Korsmeyer et al.Int J Pharm，1983，1525-35；Ritger et al.J ControlRelease，1987，537-42)。而相同条件下，以氯化钠替代氯化钙，尽管在释放初期速率有所下降，但总体释放速率与单纯果胶骨架相似，足以说明钙离子的交联作用。
骨架的溶蚀曲线(图2)显示，单纯果胶骨架虽然在初期溶蚀较慢，但在后期溶蚀速率加快，加入氯化钙后，初期溶蚀较快，主要原因是初期可能有大量的氯化钙逸失至释放介质中，而并非果胶骨架本身的溶蚀。本发明结果亦说明钙离子交联有利于减慢溶蚀，因此起到阻滞药物释放的作用。
实施例2含不同重量份氯化钙的在体交联果胶骨架片按表2中处方制备处方按1000片量放大制备工艺同实施例1中所述。
体外评价方法同实施例1中所述。
表2 含不同重量份吲哚美辛果胶/氯化钙在体交联骨架片的处方组成、性质、指数方程拟合参数
表2中果胶/氯化钙为75/75的处方同处方1。
本发明的释放曲线(图3)显示，随着骨架中氯化钙重量份的增加，吲哚美辛的释放速率减慢，并且各处方的释放曲线均呈“S”型，n值随氯化钙重量份的增加而不断增加。
本发明通过以上描述和实施例进行说明，以上描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。
权利要求
1.含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，，其特征是由药物、可溶性钙盐、和果胶为主要成份添加其他辅料制成，所述钙盐的重量百分比为整个骨架的10％～70％，所述果胶/钙盐的重量比为5/1～2/5。
2.按权利要求1所述的含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，其特征是所述钙盐的重量百分比为整个骨架的17％～62.5％。
3.按权利要求1所述的含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，其特征是所述果胶/钙盐的重量比为3/1～3/5。
4.按权利要求1所述的含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，其特征是所述钙盐为水溶性，选自氯化钙、醋酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙、硝酸钙或葡萄糖酸钙。
5.按权利要求1所述的含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，其特征在于所述给药系统的存在形式为具有一定几何形状的整体系统。
6 按权利要求5所述的含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，其特征在于所述给药系统的存在形式是片状或小丸状骨架系统。
7.按权利要求1所述的含高重量份钙盐的在体交联果胶骨架给药系统，其特征在于所述药物选自维拉帕米、地尔硫卓或硝苯地平，或沙丁胺醇，或5-氨基水杨酸、吲哚美辛、布地奈德、地塞米松或5-氟尿嘧啶。
全文摘要
本发明属药物制剂领域。提供一种含有高重量份钙盐的果胶骨架给药系统。本发明通过在果胶骨架中加入高重量份的钙盐，使产生在体交联，明显加强了果胶的控制药物释放效果。本发明所采用的水溶性钙盐，重量份为整个骨架的10％～70％。果胶/钙盐的重量比为5/1～2/5。本发明的技术可用于需延时给药或需结肠定位给药的情况。利用本发明技术可开发具有更佳控释作用的果胶骨架给药系统，同时果胶的用量可大大降低，有利于节约成本。
文档编号A61K47/12GK1857732SQ200610025389
公开日2006年11月8日 申请日期2006年3月31日 优先权日2006年3月31日
发明者吴伟, 魏秀莉, 阙俐, 孙宁云 申请人:复旦大学
文档序号 :
【 1113052 】
技术研发人员：吴伟,魏秀莉,阙俐,孙宁云
技术所有人：复旦大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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