制备邻位取代的5-卤代酚及其合成中间体的方法
技术领域：
本发明涉及制备给电子基邻位取代的5-卤代酚的方法。更具体地，本发明是关于5-溴-2-甲氧基苯酚(俗称为5-溴愈创木酚)的制备。本发明的另一个主题是制备邻位取代酚的磺酸酯的方法，该酯是邻位取代的5-卤代酚的合成中间体。
背景技术：
愈创木酚的溴化衍生物，更特别是6-溴愈创木酚和4-溴愈创木酚的制备，已在文献中有描述。EP 0338898公开了使用N，N- 二溴-叔丁胺在异丙醚中的溶液，通过在异丙醚中溴化愈创木酚来制备6-溴愈创木酚。得到的收率是75%。根据Thomas Oberhauser (J. Org. Chem. 1997,62,4504-4506),使用在乙臆中的NBS/HBF，可以使愈创木酚在4位溴化。7小时后得到的收率是72%。因此，制备愈创木酚的邻位或对位溴化的衍生物被证明是相对容易的。相反，衍生的5-溴愈创木酚的制备则困难得多，因为供电子的羟基和甲氧基的存在促进了在6位和4位上的亲电取代反应，因此更容易导致邻-和对-溴苯酚衍生物的生成。发明详沭因此，本发明的目的是提供由给电子基在邻位取代的5-卤代酚，和更具体地，5-溴愈创木酚的获取路线。本发明的另一个目的是提供可以工业规模实施并满足各种环境，更具体地工业废物方面的限制的方法。本发明的再一个目的是提供生产5位上的溴化衍生物且具有与工业开发相兼容的选择性和收率的方法。现在由本发明发现并提供的是给电子基邻位取代的酚制备给电子基邻位取代的5-卤代酚的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤-第一步骤，通过在有效量的路易斯酸存在下使给电子基邻位取代的酚与磺酰化试剂反应，制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚，-第二步骤，使前述步骤中得到的受保护的酚中间体在给电子基的对位上卤化，-第三步骤，使磺酸酯官能团脱保护为羟基。在本发明下面的说明书中，“酚”是指具有至少一个直接键合到苯环的碳原子上的羟基的芳族分子。本发明的方法中所涉及的邻位取代的酚是在羟基的邻位具有给电子基和在该给电子基的对位具有氢原子的酚。在本文中，“给电子基”是指如H. C. Brown在Jerry March的著作，AdvancedOrganic Chemistry,第 4 版，John Wiley and Sons, 1992 年,第 9 章,第 273-292 页所定义的基团。因此，本发明经由给电子基邻位取代的5-卤代酚的磺酸酯的中间体制备，制备了给电子基邻位取代的5-卤代酚。本发明的另一个主题是制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚方法，如第一步骤中所制备，该方法的特征在于，它包括在有效量的路易斯酸的存在下使给电子基邻位取代的苯酚与磺酰化试剂反应。事实上，在制备邻位取代的苯酚磺酸酯时，苯酚被保护的形式是完全原创的，因为，通常苯酚的磺酰化反应是通过在碱，如吡啶或三乙胺存在下，使苯酚与磺酰化试剂反应而进行的(Jerry March, Advanced Organic Chemistry,第 5 版，John Wiley and Sons,2001 年,576 页)。这种方法的主要缺点是，由于使用以化学计量的碱形成的大量盐的存在，产生高污染性的废物。因此，本发明提供制备该合成中间体的另一种方法。根据本发明的方法，在第一步骤中，起始苯酚的羟基被保护。起始化合物是在相对于羟基的邻位位置具有至少一个给电子基并且该给电子基的对位上无任何取代基的酚。更特别的是，苯酚符合通式(I)
权利要求
1.制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚的方法，其特征在于，所述方法包括在有效量的路易斯酸存在下使给电子基邻位取代的酚与磺酰化试剂反应。
2.根据权利要求I的方法，其特征在于，所述起始的邻位取代的酚符合下式
3.根据权利要求I和2之一的方法，其特征在于，所述起始的邻位取代的酚符合式(I )，其中R代表下列基团或官能团中的一个-优选具有I至6个碳原子和更优选具有I至4个碳原子的直链或支链烷基，-具有3至8个碳原子，优选为6个碳原子的环烷基，_苯基7-苄基或苯乙基，-优选烷基部分具有I至6个碳原子，更优选具有I至4个碳原子的烷氧基、或苯氧基，-优选二取代的氨基，其中相同或不同的取代基是具有I至6个碳原子，并优选具有I至4个碳原子的直链或支链烷基、或苯基，-烷基部分具有I至6个碳原子，优选具有I至4个碳原子的烷基酰胺或芳基酰胺基、或苯基。
4.根据权利要求I至3的任一项的方法，其特征在于，所述起始的邻位取代的酚是愈创木酚或乙基愈创木酚。
5.根据权利要求I的方法，其特征在于所述磺酰化试剂是符合如下式(II)的化合物羟基，氟原子，
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂是符合式(II)的化合物，其中Z代表氯原子或溴原子。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂是符合式(II)的化合物，其中R4代表-具有I至10个碳原子，优选具有I至4个碳原子的烷基，和更优选为甲基或乙基，所述烷基任选地具有卤原子、CF3基或铵基N (R5) 4，其中在每次出现时相同或不同的R5代表具有I至4个碳原子的烷基，-具有3至8个碳原子的环烷基，优选为环己基，-具有6至12个碳原子的芳基，优选为苯基，其任选地具有I至10个碳原子，优选具有I至4个碳原子，和更优选为甲基或乙基的烷基、齒原子、CF3基或NO2基，-CX3基，其中X代表氟、氯或溴原子，-CF2-CF3 基，-CpHaFb基，其中P代表I至10的数，b代表3至21的数，且a+b = 2p+l。
8.根据权利要求5至7的任一项的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂选自-三氟甲磺酸酐，-甲磺酰氯，-三氟甲磺酰氯，-苯磺酰氯，-对甲苯磺酰氯。
9.根据权利要求I的方法，其特征在于，所述路易斯酸是包含由R.Pearson定义的“硬和软”的分类中被认为是“交界”的电子对受体金属或准金属阳离子的化合物，根据本发明，术语“交界”包括除最硬的和最软的阳离子之外的硬的或软的阳离子。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所使用的所述交界阳离子具有至少为+2、优选为+3、+4或+5的氧化态。
11.根据权利要求9和10之一的方法，其特征在于，所述阳离子是元素周期表中第(lib)、(IVb)、(Vb)和(VIb)族金属或准金属元素的金属或准金属阳离子。
12.根据权利要求9至11的任一项的方法，其特征在于，所述阳离子选自下列阳离子Zn2+、Sn2+、Sn4+、Sb5+、Bi3+、Te4+，并且更优选为 Zn2+。
13.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述路易斯酸是包含选自以下的阴离子的化合物硬阴离子，如 SO42' CH3COO' C6H5COO' CH3SO3' CF3SO3' CF3C6H4S03_，或交界阴离子，如Cl' Br' NO2' SO32' 和更优选为 CF 或 Br'
14.根据权利要求I的方法，其特征在于，所述路易斯酸是有机盐，如元素周期表的上述族中的金属或准金属元素的乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐，和/或无机盐，例如上述族中的金属或准金属元素的氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、氧化物和类似产物。
15.根据权利要求I的方法，其特征在于，所述路易斯酸是选自锑(V)、锡(II)或锡(IV)、锌(II)、铋(III)和碲(IV)的氯化物或溴化物，和更优选为氯化锌。
16.根据权利要求I的方法，其特征在于，所述活性催化相沉积于有机或无机载体上，所述载体优选选自金属氧化物，如氧化铝、氧化硅、氧化钛和/或氧化锆，粘土，并且更具体地为高岭土、滑石或蒙脱石，或者选自任选地通过硝酸处理活化的炭，或乙炔黑，或有机聚合物，优选为乙烯基聚合物或聚苯乙烯聚合物。
17.由给电子基邻位取代的酚制备给电子基邻位取代的5-卤代酚的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤-第一步骤，通过权利要求I至16的任一项的方法，制备给电子基邻位取代并以磺酸酯的形式保护的酚，-第二步骤，使前述步骤中获得的受保护的酚中间体在给电子基的对位卤化，和-第三步骤，使磺酸酯官能团脱保护为羟基。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于，在第二步骤中，通过在氧化剂的存在下，使邻位取代并保护的酚与足够量的氢卤酸HY反应而进行苯环的卤化反应，其中Y代表卤原子，优选为氯、溴或碘。
19.根据权利要求18的方法，其特征在于，在过氧化氢的存在下，用HY，优选为溴化氢，进行所述卤化反应。
20.根据权利要求17的方法，其特征在于，使用溴、N-溴代琥珀酰亚胺或二溴二甲基乙内酰脲进行所述卤化反应。
21.根据权利要求17的方法，其特征在于，在最后步骤中，利用碱性处理使所述磺酸酯官能团脱保护为羟基。
22.根据权利要求I至21的任一项所述的方法的用途，用于制备5-卤代愈创木酚，优选为5-溴愈创木酚。
全文摘要
本发明公开了给电子基邻位取代的并以磺酸酯的形式保护的酚的制备方法，该方法包括在有效量的路易斯酸的存在下，使给电子基邻位取代的酚与磺酰化试剂反应，以及制备邻位取代的5-卤代酚的方法，该方法包括如上所述的，制备给电子基邻位取代的并以磺酸酯的形式保护的酚的第一步骤，使前述步骤中获得的被保护的酚中间体在给电子基的对位卤化的第二步骤，和使磺酸酯官能团脱保护为羟基的第三步骤。
文档编号C07C41/01GK102958913SQ201080067526
公开日2013年3月6日 申请日期2010年5月19日 优先权日2010年5月19日
发明者C·梅西耶, F·迪坎普, S·里吉尼 申请人:罗地亚(中国)投资有限公司, 罗地亚经营管理公司
文档序号 :
【 3505778 】
技术研发人员：C·梅西耶,F·迪坎普,S·里吉尼
技术所有人：罗地亚(中国)投资有限公司,罗地亚经营管理公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：C·梅西耶,F·迪坎普,S·里吉尼
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