Strecker试剂，它们的衍生物，它们的制备方法以及改进的Strecker反应的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型Strecker试剂( Strecker reagents),它们的衍生物的设计和合成，以及它们的制备方法。特别地，本发明提供了 Strecker试剂的新设计包括(1)亲电试剂，例如N-膦酰亚胺，N-磷酰亚胺，氧磷杂环戊烷和氧磷杂环庚烷；(2)亲核试剂，例如1，2- 二胺-，联萘酚-，氨基醇-和氨基酸衍生的Al-腈以及源自氨基酸和氨基醇的类似衍生物；以及(3) Strecker试剂的衍生物和前体，例如N-磷酰叠氮化物，N-磷酰胺，N-磷酰叠氮化物，N-磷酰胺，以及如1，2- 二胺-，联萘酚-，氨基醇-和氨基酸衍生的Al-芳基/烷基乙炔化物以及它们的制备方法。本发明还涉及改进的Strecker反应。
背景技术：
Strecker合成是醒-或酮-衍生的亚胺亲电试剂与氰化物生成α -氨基腈，并随后水解产生氨基酸或转变为其他化学和生物医学上有用的组成部分的一个化学族反应(“Advanced Organic Chemistry:Part B " , 2nd Ed. F. A. Carey & R. J. Sundberg)。由于越来越多的药物显示出手性，不对称Strecker过程的研究变得越来越重要。同时，亚胺化学已经成为现在化学合成中最重要的以及最活跃的课题之一，特别是对于不对称催化(A.G.Doyle，E.N. Jacobsen, Chem. Rev. 2007，107，5713-5743;E.Skucas，M.-Y.Ngaij V. Komandurij M. J. Krischej Acc. Chem. Res. 2007，40，1394-1401; S. F. Martin, PureAppl Chem 2009，81，195-204; S. J. Cannon, Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，1176-1178)。N-被保护的亚胺可以被用作许多不对称反应的亲电试剂和二烯亲和物(D. Enders, J.P. Shilvock, Chem. Soc. Rev. 2000，29，359-373 ; R. M. Williams, A. J. Hendrix, Chem.Rev. 1992，92，889-917;R.Bloch,Chem.Rev,1998，98，1407_1438;S. KobayashijH.Ishitani. Chem. Rev. 1999，99，1069-1094)。在这些亚胺中，保护基已经被证明在一系列不对称合成过程中对于控制立体化学和化学选择性至关重要(S. J. Zuendj M. P. Coughlin, Μ.P.Lalonde，Ε·N.Jacobsen,Nature 2009，461,968-70;M.S.Sigmanj P.VachaI，E.N.Jacobsen, Angew. Chem. Int.Ed.Engl.2000，39，1279 1281;S.C.Pan,B.List,Org.Lett. 2007，9，1149-1151; J. J. Byrne, M. Chvarantj P. -Y. Chavantj Y. Valleej TetrahedronLett.，2000，41,873-876)。用于一般有机和不对称合成的新型亚胺的发展已被需要。最近，各种N-被取代的，非手性N-磷酰叠氮化物，N-磷酰胺和N-磷酰亚胺已经被合成。由此产生的N-膦酰亚胺不仅可以用于Strecker反应，还可以用于许多其他的反应，例如不对称 aza-Darzens 反应(Kattuboina A. ;Li, G. Tetrahedron Lett. 2008，49，1573-1577)，不对 称 aza-Henry 反应(Kattuboina，A. ; Kaurj P. ; Aij T. ; Li, G. Chem. Biol. Drug068.2008，71，216-223)，不对称曼尼希反应(]^111^吐 reaction) (a. Han，J. ;Ai，T. ;Li，G.Synthesis.2008，16，2519-2526;b.HanjJ. ;Ai，T. ;Nguyen,T. ;Li, G. Chem. Biol.DrugDes. 2008，72，120-126 ; c. Hanj J. ; Chen, Z. ; Aij T. ; Li, G. Chem. Biol. Drug Des. 2009，73，203-208)，烯丙基溴化镁的不对称加成反应(Kattuboina，A. ; Kaurj P. ; Nguyen, T. ;Li，G. Tetrahedron lett. 2008，49，3722-3724)，Weinreb 酰胺-和丙二酸衍生烯醇化物的不对称加成反应(a. Kaur, P. ;Nguyen, T. ; Li, G. Eur. J. Org. Chem. 2009, 912-916;b.Chen, Z. -X. ; Teng, A. ; Kaur, P. ; L i, G. Tetrahedron Lett.，2009，50,1079-1081)以及芳基/烷基乙炔锂的不对称加成反应(Org. Biomol. Chem.，2010, 8，1091-1096)。
发明内容
本发明的目的是提供新型的Strecker试剂，它们的衍生物，它们的制备方法以及改进的Strecker反应。本发明提供了如下技术方案—种用于不对称Strecker反应的亲电试剂,该亲电试剂包括分别具有式(I )的结构的非手性N-磷酰叠氮化物，N-磷酰胺，N-膦酰亚胺和它们的衍生物
权利要求
1.一种用于不对称Strecker反应的亲电试剂，该亲电试剂包括分别具有式(I )的结构的非手性N-磷酰叠氮化物，N-磷酰胺，N-膦酰亚胺和它们的衍生物
2.如权利要求I的亲电试剂，其中所述衍生物为手性氧磷杂环戊烷和氧磷杂环庚烷， 其中两个连接R2的氮被手性C原子(H-Cf-R2)所替换；五元环可以是具有两个手性碳原子中心直接连接至磷的四元_和六元环。
3.如权利要求2的亲电试剂，其中所述手性氧磷杂环戊烷和氧磷杂环庚烷包括a-f的 (2S, 5S)或(2R, 5R)的各个对映异构体g.I-氧_2，5-反式-二芳基-N-(芳亚甲基)磷杂环戊烷-I-胺，I-氧_2，5-反式-二芳基-N-(烷基亚甲基)磷杂环戊烷-I-胺，I-氧_2，5-反式-二烷基-N-(芳基亚甲基)磷杂环戊烷-I-胺，I-氧_2，5-反式-二烷基-N-(烷基亚甲基)磷杂环戊烷-I-胺；h.I-氧-2，5-反式-二芳基-N-(芳基亚甲基)-2，3- 二氢-IH-异磷哚-I-胺， I-氧-2，5-反式-二芳基-N-(烷基亚甲基)-2，3- 二氢-IH-异磷哚-I-胺，I-氧-2，5-反式_ 二烷基-N-(芳基亚甲基)-2，3- 二氢-IH-异磷哚-I-胺，I-氧-2，5-反式-二烷基-N-(烷基亚甲基)-2，3- 二氢-IH-异磷哚-I-胺，这些亚胺实际上衍生于2，5-反式-二烷基(或二芳基)-2-氨基-2-氧-2，3，- 二氢-IH-异磷哚，其中ArCH=N-或RCH=N-代替 NH2-；i.I-氧_2，6-反式-二芳基-N-(芳基亚甲基)膦-I-胺，I-氧_2，6-反式-二芳基-N-(烷基亚甲基)膦-I-胺，I-氧_2，6-反式-二烷基-N-(芳基亚甲基)膦-I-胺， I-氧-2，6-反式-二烷基-N-(烷基亚甲基)膦-I-胺；j. I-氧-2，6-反式-二芳基-N-(芳基亚甲基)-I, 4，-氧膦-I-胺，I-氧-2，6-反式_ 二芳基-N-(烷基亚甲基)-1，4，-氧膦-I-胺，I-氧-2，6-反式-二烷基-N-(芳基亚甲基)-1，4，-氧膦-I-胺，I-氧-2，6-反式-二烷基-N-(烷基亚甲基)-I, 4，-氧膦-I-胺；k. I-氧-2，6-反式-二芳基-N-(芳基亚甲基)-2，3- 二氢-IH-磷-I-胺，I-氧_2，6-反式_ 二芳基-N-(烷基亚甲基)-2，3- 二氢-IH-磷-I-胺，I-氧-2，6-反式-二烷基-N-(芳
4.如权利要求I的亲电试剂，其中所述衍生物为非手性氧磷杂环戊烷和氧磷杂环庚烧，其中两个连接R2的氮也可以被非手性碳原子(CH2)代替，例如上述a-f的2，5-或2，6-烷基/芳基基团被氢代替。
5.上述权利要求之一的亲电试剂，其中“P=0”可以是“P=S”。
6.一种用于不对称Strecker反应的亲核试剂,该亲核试剂包括具有式(II)的结构中的一种的手性联萘酚衍生的叠氮化物，氨基化合物，亚胺以及它们的衍生物其中，X=H，烷基，芳基，SiR3和SiAr3 ；R=烷基，芳基，连接官能团(例如酯，乙缩醛)的烷基和芳基，乙炔化物；两个O-P单键上的氧可以被“N-R”代替(R=烷基，芳基)；两个O-P单键上的氧可以被“CH2”代替；除了化合物(g)-(i)之外，“P=0”可以是“P=S”;对于结构(g)， 在P=0及P=S的情况下，X不可以是H。
7.一种用于不对称Strecker反应的亲核试剂,该亲核试剂包括具有式(III)结构的手性和非手性的基于二醇的氰化物及它们的衍生物
8.如权利要求7的用于不对称Strecker反应的亲核试剂,其中式(III)中的(d)和(e) 具有式(III -2)的结构中的一种
9.如权利要求7的用于不对称Strecker反应的亲核试剂,其中式(III)中的(i)具有 式(III -3)的结构中的一种
10.如权利要求7的用于不对称Strecker反应的亲核试剂,其中式(III)中的(I),(m) 和(η)具有式(III -4)的结构中的一种
11.一种用于不对称Strecker反应的亲核试剂，该亲核试剂包括具有式(IV)结构的手性和非手性的基于二胺的氰化物及它们的衍生物
12.用于不对称Strecker反应的亲核试剂,该亲核试剂包括具有式(V)结构的手性和非手性的基于氨基醇的氰化物及它们的衍生物
13.如权利要求12的亲核试剂，式(V)具有式(V-2)的结构中的一种
14.用于不对称Strecker反应的亲核试剂，该亲核试剂包括具有式(VI)结构中的一种的手性和非手性的羟基羧酸以及氨基酸衍生的Strecker亲核试剂
15.如权利要求14的亲核试剂，式(VI)中的(b)具有式(VI-2)的结构中的一种
16.制备如权利要求I中用于不对称Strecker反应的亲电试剂的方法，该方法包括如下反应步骤a)从非手性二胺合成磷酰氯；b)合成磷叠氮化物；c)合成磷酰胺；d)合成相应的非手性N-膦酰亚胺。
17.如权利要求16的方法，包括流程I的反应步骤
18.制备权利要求6的用于不对称Strecker反应的亲核试剂的方法,包括流程2的磷酰叠氮化物，氨基化合物和亚胺的合成反应
19.如权利要求18的方法，其中包括(S)-1，I’-联萘_2，2’ - 二基磷酰胺的合成。
20.一种使用权利要求1-10之一的亚胺的改良的不对称催化和/或理想配比的 Strecker过程,包括流程3的反应
21.如权利要求20的Strecker过程，其中包括N-膦酰基取代手性α-氨基腈的合成。
22.如权利要求20的Strecker过程，其中采用权利要求7_13之一的Al复合物的原位生成和分离。
23.如权利要求20的Strecker过程，其中采用二醇/联萘酚-和基于氨基醇系统和具有二乙基铝氰化物的二醇和联萘酚的反应在0°C以下不能发生。
全文摘要
提供了Strecker试剂、它们的衍生物和制备方法以及改进的Strecker反应。用于不对称Strecker反应的亲电试剂包括非手性N-磷酰叠氮化物，N-磷酰胺，N-膦酰亚胺和它们的衍生物。用于不对称反应的亲核试剂包括手性联萘酚衍生的叠氮化物，氨基化合物，亚胺以及它们的衍生物，手性和非手性的基于二醇的氰化物及它们的衍生物，手性和非手性的基于二胺的氰化物及它们的衍生物，手性和非手性的基于氨基醇的氰化物及它们的衍生物，手性和非手性的羟基羧酸以及氨基酸衍生的Strecker亲核试剂。制备用于不对称Strecker反应的亲电试剂的方法包括如下反应步骤a)从非手性二胺合成磷酰氯；b)合成磷叠氮化物；c)合成磷酰胺；d)合成相应的非手性N-膦酰亚胺。新型手性N-膦酰亚胺的不对称催化Strecker反应已开发出优良的对映选择性(高达＞99%ee)和产量(高达＞97%)。
文档编号C07F9/6584GK102933589SQ201080066915
公开日2013年2月13日 申请日期2010年3月26日 优先权日2010年3月26日
发明者李桂根, 孙祥祯, 陈化冰 申请人:南京大学, 苏州工业园区南华生物科技有限公司, 美国德克萨斯理工大学
文档序号 :
【 3505776 】
技术研发人员：李桂根,孙祥祯,陈化冰
技术所有人：南京大学,苏州工业园区南华生物科技有限公司,美国德克萨斯理工大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：李桂根,孙祥祯,陈化冰
技术所有人：南京大学,苏州工业园区南华生物科技有限公司,美国德克萨斯理工大学
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