作为c-Met抑制剂的氨基芳香杂环类化合物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及作为cMet抑制剂的氨基芳香杂环类化合物及其制备方法，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物及其制备方法，其中X1，X2，W，A1，R1，R2如说明书中所定义。本发明还公开了包含所述化合物的药物组合物。
【专利说明】作为c-Met抑制剂的氨基芳香杂环类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及受体酪氨酸激酶(尤其是受体酪氨酸激酶C-Met)抑制剂及其制备方法，更具体而言，涉及作为受体酪氨酸激酶(尤其是受体酪氨酸激酶c-Met)抑制剂的氨基芳香杂环化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物及其制备方法，以及包含这些物质的药物组合物。
【背景技术】
[0002]世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将由目前的姆年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由姆年的600万增加至1000万。其中原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤之一；肺癌为常见的恶性肿瘤，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞肺癌；随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上升趋势。
[0003]目前己上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。
[0004]肝细胞生长因子(HGF)是ー种多肽生长因子，具有促进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。它还參与多种细胞的增殖、迁移，对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用。HGF通过与其靶细胞上特异的受体c-Met结合后诱导胞膜上c-Met受体酪氨酸磷酸化，通过多种细胞内信号转导途径发挥HGF的生物学效应，在肿瘤细胞的发生、迁徙及转移过程中发挥了重要的作用。
[0005]c-Met在1991年被识别，是原癌基因c_Met编码的蛋白，是ー类具有自主磷酸化活性的跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，參与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，被认为是穿入性生长、癌肿瘤形成和新陈代谢进程的关键调节物。在多种癌症中己检测到c-Met基因扩增、改变、突变和经由自分泌或旁分泌机制的c-Met的蛋白质过度表达或活化。例如，在人类胃癌组织中，己发现c-Met被过度表达和扩增；在人类成胶质细胞瘤和肺癌、甲状腺癌与乳癌中，己发现c-Met因増加的HGF水平和自分泌信号传导而活化。在人类肺癌组织中，已发现c-Met信号传导因抗药性机制被上调。虽然不常见，己报导在偶发性与遗传性乳突状肾癌、头颈鳞状上皮癌以及胃癌与肺癌中c-Met的活化突变。此外，増加的表达是在许多人类肿瘤中发现的最常见的c-Met改变(包括但不限于肾癌、卵巣癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、骨癌、结肠癌肝脏转移、口腔鱗状细胞癌、食道癌、胃癌、膜脏癌和前列腺癌)与不住的预后有夫。因此，抑制c-Met的活性可能会对肿瘤细胞的发生、侵袭和转移起到重要的干预作用。在研或己进入临床研究的c-Met抑制剂有 PF-02341066、SGX523 和 PHA665752 等。
[0006]由于c-Met在癌症和其他疾病中的关键作用，c-Met的抑制对于新疗法的发现是特别吸引人的目标。
【发明内容】
[0007]本发明的ー个方面提供式(I)和(II)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和
溶剂化物。
[0008]
【权利要求】
1.式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
2.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1为NH2, X2 为 N。
3.权カ要求I的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1为NH2, X2为CH。当W为、CHCH3时，式⑴的化合物具有如下结构:
4.权カ要求I的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1为NH2, X2为N。当W为&、CHCH3时，式⑴的化合物具有如下结构:
5.式(1-la、1-lb、1-lc和1-1d)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
6.式(1-2a、1-2b、1-2c和I_2d)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
7.式(1-3a、1-3b、1-3c和I_3d)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
8.权利要求1的式(I)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1为NH2，X2为N和CH，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。当W为-C(CH3)2-时，式⑴的化合物具有如下结构:
9.式(II)的化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
10.权利要求9的式(II)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1为NH2,X2为N ;权カ要求9的式(II)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中X1为NH2, X2为CH。其中R2为H，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。当W为CHCH3吋，式(II)的化合物具有如下结构:
11.式(I1-lb，I1-lc，I1-2b和I1-2c)化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
【文档编号】C07D409/14GK103497177SQ201310464100
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年9月29日 优先权日:2012年9月29日
【发明者】田红旗, 黄功超 申请人:天津滨江药物研发有限公司
文档序号 :
【 3485462 】
技术研发人员：田红旗,黄功超
技术所有人：天津滨江药物研发有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：田红旗,黄功超
技术所有人：天津滨江药物研发有限公司
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