一种甲溴羟喹的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种式(4)所示的甲溴羟喹的合成方法，包括如下步骤：（a）将化合物(1)与甘油或丙烯醛反应得到化合物(2)；（b）化合物(2)经酸性水解或与硫醇反应得到化合物(3)；（c）化合物(3)经溴化反应得到化合物(4)；式（1）或式（2）中，R为C1-C6的烷基。本发明的合成方法避免了有毒试剂碘甲烷和危险试剂氢化钠的使用，而且反应条件温和、操作简便、生产周期缩短，反应收率高，生产成本低，适合于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【专利说明】一种甲溴羟喹的合成方法
(-)【技术领域】
[0001]本发明涉及药物甲溴羟喹(化学名:5-甲基-7-溴-8-羟基喹啉)的合成方法。
(二)【背景技术】
[0002]甲溴轻喹,商品名:Tilbroquinol,中文名为:5-甲基-7-溴-8-羟基喹啉。英文化学名称为:5-methyl-7-bromo-8_hydroxyquinoline。临床实验表明:甲溴轻喹是治疗寄生虫病和阿米巴原虫病的有效药物。关于甲溴羟喹的合成文献并不多，专利W002070486A1报道了以5，7- 二溴-8-羟基喹啉为原料，在氢化钠和正丁基锂的存在下与碘甲烷反应制备5-甲基-7-溴-8-羟基喹啉，该方法需要采用毒性大而且价格昂贵的碘甲烷，反应需要严格的无水、无氧条件，氢化钠的使用存在生产安全隐患。该条件不仅环境污染严重，安全隐患大，而且原料转化不完全，反应收率低；产品不易纯化，生产成本较高。
(三)
【发明内容】
[0003]本发明的目的是提供一种甲溴羟喹的合成方法，以克服现有技术中存在的反应条件不温和、操作不简便、污染严重、收率低、成品质量不稳定、不易规模化工业生产的问题。
[0004]为实现上述 发明目的，本发明采用如下技术方案:
[0005]一种式(4)所示的甲溴羟喹的合成方法，包括如下步骤:
[0006](a)将化合物⑴与甘油或丙烯醛反应得到化合物(2);
[0007]
【权利要求】
1.一种式(4)所示的甲溴羟喹的合成方法，包括如下步骤: (a)将化合物(I)与甘油或丙烯醛反应得到化合物(2);
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(a)的反应在质量浓度大于30%的强酸性水溶液中进行，其中酸选自下列之一:硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、高氯酸、多聚磷酸。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(a)的反应具体可按照如下步骤进行:在质量浓度大于30%的强酸性水溶液中，化合物(I)和甘油或丙烯醛于80-160°C下反应I~5小时，经后处理得到化合物(2)。
4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于步骤(b)中，化合物(2)在反应溶剂中在酸催化剂作用下水解得到相应化合物(3)，所述的酸催化剂选自下列之一:硫酸、盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、三溴化硼、三氯化硼，所述的反应溶剂选自冰醋酸、甲酸、丙酸，二氯甲烷、氯仿、或1，2_ 二氯乙烷。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(b)的酸性水解反应具体按照如下进行:在反应溶剂中，化合物(III)在30-150°C在酸催化剂作用下进行水解反应5~40小时，经后处理得到化合物(2)。
6.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于步骤(b)中，化合物(2)用硫醇处理得到相应化合物(3)，所述的硫醇为C6-C12的硫醇或芳基硫醇，所述芳基为2-氨基-4-氯苯基、4-硝基苯基、对氟苯基、苄基、4-甲氧基苄基或4-溴苄基。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤(b)所述反应具体按照如下进行:使化合物(2)溶于硫醇中，然后加入10-50%甲醇钠的甲醇溶液，混合物加热蒸出甲醇，然后在70~180°C反应5~40h，反应混合物经后处理得到化合物(3)。
8.根据权利要求1或5或7所述的合成方法，其特征在于步骤(c)中，使用的溴化试剂选自液溴、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、5，5-二溴巴比妥酸、或二溴异氰尿酸；溴化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自下列之一:乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、.1，2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇。
9.根据权利要求8所述的合成方法， 其特征在于步骤(c)所述的溴化反应按照如下进行:在有机溶剂中，化合物(3)和溴化试剂于-10~100°C反应2~4小时，得到甲溴羟喹。
【文档编号】C07D215/28GK103554019SQ201310461868
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】张兴贤, 卢勇平 申请人:浙江工业大学
文档序号 :
【 3485423 】
技术研发人员：张兴贤,卢勇平
技术所有人：浙江工业大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：张兴贤,卢勇平
技术所有人：浙江工业大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除