含有重组人白细胞介素-1的口腔护理组合物的制作方法
专利名称：：含有重组人白细胞介素-1的口腔护理组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含重组人白细胞介素-1的口腔护理组合物及其用于保持口腔良好状况、减少口腔异味、和/或预防或治疗牙周疾病的方法。
背景技术：
：细胞因子白细胞介素-1家族由一些成员表示。其中，白细胞介素-Ia和白细胞介素-1β是具有本领域中已知氨基酸序列的两个主要同工型。其中，仅白细胞介素-Ia是由口腔粘膜上皮细胞在组成型基础上合成和分泌的多肽。Li.T,FarthingPM,IrelandGff,ThornhillΜΗ.通过口腔和皮肤角质化细胞牛产IL-Ια和IL-6在体外对细胞因子处理应答中的相似件和差别(IL-1alphaandIL-6productionbyoralandskinkeratinocytes!similaritiesanddifferencesinresponsetocytokinetreatmentinvitro.)口腔病理学和口腔医学杂志(.TOralPatholMed.)1996,25(4):157—62。一般认为，白细胞介素-Ια在口腔粘膜损伤或细菌感染之后的修复过程的引发中起关键作用。随着口腔黏膜修复过程中的积极作用，白细胞介素-1被认为是在牙周疾病的发展中的强致病因素。这种疾病是由细菌感染引起的，其以炎症破坏包括结缔组织和骨的支撑牙齿的组织为特征。牙周致病菌诱导白细胞介素-1的水平升高。在牙周炎中IL-I的龈沟液水平升高，在之后的治疗中降低。MasadaMP,PerssonR,enneyTS,LeeSff,PageRC,AllisonAC.白细胞介素α和白细胞介素_1β在龈沟液中的测量用于牙周病发病机理的关联(Measurementofinterleukin~lalphaand~lbetainRinRivalcrevicularfluid!implicationsforthepathoRenesisofperiodontaldisease).周病研究杂志(.TPeriodontalRes)1990,25:156-163。在进行性牙周炎的部位IL-Iβ的组织水平升高。StashenkoP,FuiiyoshiP,ObernesserMS,ProstakL,HaffaieeAD,SocranskySS(1991).来自活跃牙周病部位的组织中白细胞介素β的水平(Levelsofinterleukin1betaintissuefromsitesofactiveperiodontaldisease).临床牙周病学杂志(.TClinPeriodontol)18:548_554。FigueredoCM,RibeiroMS,FischerRG,GustafssonA.在龈沟液中升高的白细胞介素β的浓度作为牙周炎的特征(Increasedinterleukin~lbetaconcentrationinRinRivalcrevicularfluidasacharacteristicofperiodontitis).牙周病学杂志(JPeriodontol)1999701457-1463。ZhongY,SladeGD,BeckTP,OffenbacherS.在公共人群中的龈沟液白细胞介素-1β、前列腺素Ε2和牙周状况(Gingivalcrevicularfluidinterleukin-lbeta,prostaRlandinE2andperiodontalstatusinacommunitypopulation).I^j1周病学杂志(.TClinPeriodontol)200734285~2930在口腔粘膜上皮的基底层中过表达IL-Ια的转基因小鼠的口腔微环境中，升高的IL-Ια水平可以介导所有的牙周疾病的临床特征。DayanS,StashenkoP,NiedermanR,upperTS.口腔上皮IL-la的过度表达弓I起牙周疾病(OralepithelialoverexpressionofIL~1alphacausesperiodontaldisease).牙科研究杂志(ΤDentRes).2004,83(10):786_90。因此,认为白细胞介素-1是牙周疾病的强致病因素。本领域中没有公开或者披露涉及用于治疗或预防牙周疾病的包含白细胞介素-1的口腔护理组合物。口腔异味，又称口臭(halitosis)或口气(badbreath)，是一个重大的社会和/或心理问题。口腔异味最常见归因于引起牙龈炎和牙周炎的微生物种群。McNamaraTF,AlexanderTF和LeeM,微牛物在口腔异味产牛中的作用(Theroleofmicroorganismsintheproductionoforalmalodor).口腔外科口腔医学口腔病理(OralSurgOralMedOralPathol)34(1):41-8.1972。KostelcTG,PretiG等人.早期实验件龈炎中的口腔气味(OralodorsinearlyexperimentalRinRivitis).病石开究杂;ife(JPeriodontalRes)19(3):303-12,1984。YaegakiK和SanadaK,影响牙周病患者中口腔异味的牛物化学因素禾口临床因素(BiochemicalandclinicalfactorsinfIuencinRoralmalodorinperiodontalpatients).牙周病学杂志(ΤPeriodontol)63(9):783-9,1992。口腔中的氨基酸、肽和蛋白质由口腔中的细菌代谢而形成恶臭的挥发性化合物。这些化合物的例子包括硫化氢、甲基硫醇、以及二甲基硫化物(由含有硫的氨基酸形成)；吲哚和3-甲基吲哚(由色氨酸形成)；尸胺和腐胺(由赖氨酸和鸟氨酸形成)；丁酸酯(butyrate)和戊酸酯(valerate)(由其他氨基酸形成)。因此，口腔异味的治疗可以集中于口内细菌载量(bacterialload)的降低。QuirynenM,ZhaoH,vanSteenbergheP.用于口腔异味治疗策略的综述(ReviewofthetreatmentstrateRiesfororalmalodour).临床口腔研究(ClinOraldivest).2002,6:1_10。本领域中没有公开或者披露渉及用于治疗或预防口腔异味的包含白细胞介素-1的口腔护理组合物。本领域中已知白细胞介素-1在医药应用中的用途。例如，第4，816，436号美国专利公开了借助于关节内注射、肌内注射、静脉注射或腹腔注射白细胞介素-Ia的应用治疗关节炎或炎症的方法；第5，120，534号美国专利公开了通过给予白细胞介素-1α或白细胞介素-1α的Asp36，Serl41-衍生物来治疗血小板减少症的方法；第5，534，251号美国专利公开了包含白细胞介素-Ia的Asp36，Serl41_衍生物的稳定的药物组合物；EP0391444公开了包含白细胞介素_1α并适于制成可肠胃外给药的液体制剂的药物组合物。W09116916、JP4018033、EP0482213和ES2121782T公开了含有白细胞介素-1和γ-干扰素组合的抗肿瘤组合物。然而，本领域没有公开或披露涉及包含白细胞介素-ι的口腔护理产品，所述白细胞介素-1包括重组人白细胞介素-Ia和β。人白细胞介素-1可以以工业规模和合适的纯度制备成与天然人类多肽相同的重组多肽。GublerU.等人.重组人白细胞介素_1α纯化和生物学表征(Recombinanthumaninterleukin1alpha:purificationandbiologicalcharacterization).^^;(J.Immunol.)1986，1362492-24970第6，268，180号美国专利公开了一种制备重组人白细胞介素-Ia的方法。令人惊讶的是，我们发现，重组人白细胞介素-1组合物有助于保持口腔良好状况，减少恶臭，以及预防和治疗牙周疾病。本发明的目的是提供一种包含重组人白细胞介素-1的口腔护理组合物及其用于保持口腔良好状况，减少口腔异味，和预防或治疗牙周疾病的方法
发明内容本发明提供一种包含重组人白细胞介素-1和口部可接受载体的口腔护理组合物。如本文所使用，术语“重组人白细胞介素-1”是指用合适的重组蛋白表达系统表达的多肽，所述重组蛋白表达系统利用例如大肠杆菌或酵母作为宿主。重组人白细胞介素-1的制备，例如，在免疫学杂志(J.Immunol.1986,136(7):2429)中和在第6，268，180号美国专利中得到描述。在本发明优选的实施方式中，重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-Ia或重组人白细胞介素-1β。如本文所使用，术语“重组人白细胞介素-1α”是指用合适的重组蛋白表达系统表达的并且具有人白细胞介素-Ia的氨基酸序列的多肽，或其生物活性类似物，或它们的衍生物，所述重组蛋白表达系统利用例如大肠杆菌或酵母作为宿主。如本文所使用，术语“人白细胞介素-Ia”是指本领域中已知的，例如在UnWrot数据库中第P01583号(http://www.uniprot.org/uniprot/P01583)所公开的，以及具有如下氨基酸序列的多肽SAPFSFLSNVKYNFMRIIKYEFILNDALNQSIIRANDQYLTAAALHNLDEAVKFDMGAISSKDDAKITVILRISKTQLYVTAQDEDQPVLLKEMPEIPKTITGSETNLLFFffETHGTKNYFTSVAHPNLFIATKQDYffVCLAGGPPSITDFQILENQA如本文所使用，术语“人白细胞介素-1α类似物”是指一种白细胞介素-1α，其与人白细胞介素-1α相比，在位点上含有一个或多个氨基酸取代、缺失、添加或重排，使得所述白细胞介素-Ia类似物仍保留体外和/或体内的人白细胞介素-Ia的生物活性。这种类似物的实例如第6，268,180号和第5，120，534号美国专利所描述。如本文所使用，术语“人白细胞介素-1α衍生物”是指一种人白细胞介素-1α和人白细胞介素-Iα类似物，其通过，例如乙酰化、酰化、羟基化、甲基化、酰胺化、磷酸化、聚乙二醇化或糖基化，化学或酶衍生一个或多个组成氨基酸(包括侧链修饰、主链修饰、以及N-和C-末端修饰)，并且保持白细胞介素-Ia的体内生物活性。人白细胞介素-Ia衍生物的一个例子为N6-豆蔻酰-Lysll-白细胞介素_1α和His标签-白细胞介素_1a。如本文所使用，术语“重组人白细胞介素-1β”是指用合适的重组蛋白表达系统表达的并且具有人白细胞介素-1β的氨基酸序列的多肽，或其生物活性类似物，或它们的衍生物，所述重组蛋白表达系统利用例如大肠杆菌或酵母作为宿主。如本文所使用，术语“人白细胞介素”是指本领域中已知的，例如在UniftOt数据库中第Ρ01584号(http://www.uniprot.org/uniprot/P01584)所公开的，以及具有如下氨基酸序列的多肽APVRSLNCTLRDSQQKSLVMSGPYELKALHLQGQDMEQQVVFSMSFVQGEESNDKIPVALGLKEKNLYLSCVLKDDKPTLQLESVDPKNYPKKKMEKRFVFNKIEINNKLEFESAQFPNWYISTSQAENMPVFLGGTKGGQDITDFTMQFVSS如本文所使用，术语“人白细胞介素-1β类似物”是指一种白细胞介素-1β，其与人白细胞介素-1β相比，在位点上含有一个或多个氨基酸取代、缺失、添加或重排，使得所述白细胞介素-1β类似物仍保留体外和/或体内的人白细胞介素-1β的生物活性。白细胞介素-1β类似物的实例包括0CT-43(日本东京大冢制药有限公司(OtsukaPharmaceuticalCo.，Ltd.，Tokyo,Japan))，其他的如第6，107，465号和第5，847，098号美国专利所描述。如本文所使用，术语“人白细胞介素-1β衍生物”是指一种人白细胞介素-1β和人白细胞介素-1β类似物，其通过，例如乙酰化、酰化、羟基化、甲基化、酰胺化、磷酸化、聚乙二醇化或糖基化，化学或酶衍生一个或多个组成氨基酸(包括侧链修饰、主链修饰、以及N-和C-末端修饰)，并且保持白细胞介素-1β的体内生物活性。白细胞介素衍生物的一个例子为豆蔻酰-Lysie-白细胞介素-1β和His标签-白细胞介素-1β。在本发明优选的实施方式中，在本发明的组合物中重组人白细胞介素-1的含量为KT7-KT4Wt.%。在本发明优选的实施方式中，本发明的组合物进一步包含浓度有效保持该组合物的PH在约4.0至约10.0之间的缓冲液。口部可接受缓冲液的实例包括，但不限于，磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、琥珀酸盐缓冲液和甘氨酸缓冲液。如本文所使用，术语“口腔护理组合物”是指为了改善受试者的健康、卫生或外观的适于给药至人类或动物受试者口腔的任何组合物，优选提供这样的益处预防或治疗牙齿、牙龈、粘膜或口腔其他硬组织或软组织的疾病或病症；预防或治疗全身性疾病或病症；以及它们的组合。在各个实施方式中，不用为了全身给药组合物的组分而有意吞服口腔护理组合物，而是为了口部活性在口腔中保留口腔护理组合物足以基本上接触所有口腔组织的一段时间。本发明的口腔组合物可以采用牙膏、牙胶(toothgel)、牙龈凝胶(subgingivalgel)、洁齿剂、牙粉、漱口水、假牙产品(dentureproduct)、口腔喷雾、口服片剂、或口香糖的形式。该口腔护理组合物也可以并入用于应用或贴附到口腔表面的条(strip)或膜(film)上。如本文所使用，术语“口部可接受载体”是指一种或多种与重组人白细胞介素-1相容的并且适于局部口部给药的安全固体或液体稀释剂或者封装物质(encapsulatingsubstance)。如本文所使用，术语“相容”意思是物质能够与重组人白细胞介素_1混合，但不存在以将显著降低白细胞介素-1的稳定性和/或功效的方式相互作用。这种口部可接受载体的非排他的例子包括蒸馏水或去离子水、碳酸钙、柠檬酸钙、皂土和蒙脱石。本发明的组合物可以包含可选成分。这种可选成分一般以占组合物重量约0.0005%至约10.0%，优选约0.005%至约1.0%的水平上各自使用。合适的可选成分的例子包括，但不限于氟离子源、碱金属碳酸氢盐源、保湿剂、防牙结石剂(anticalculusagent)、研磨抛光材料、增稠材料、表面活性剂、二氧化钛、调味剂和甜味剂、木糖醇、着色剂、牙齿增白剂、皂土、蒙脱石、其他有效成分及它们的混合物。合适的氟离子源的例子包括，但不限于，氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠。合适的碱金属碳酸氢盐源的例子包括，但不限于，碳酸氢钠和碳酸氢钾。合适的保湿剂的例子包括，但不限于，水溶性液体多元醇，所述水溶性液体多元醇选自由甘油、丙二醇、山梨醇、木糖醇、丁二醇、聚乙二醇及它们的混合物所组成的组中。合适的防牙结石剂的例子包括，但不限于，合成的阴离子聚合物，所述合成的阴离子聚合物包括聚丙烯酸酯，以及马来酸酐或马来酸与乙烯基甲醚的共聚物(例如，Gantrez)0合适的研磨抛光材料的例子包括，但不限于，二氧化硅、水合氧化铝、碳酸钙、柠檬酸钙、二水合磷酸氢钙(dicalciumorthophosphatedihydrate)、焦磷酸钙、磷酸三钙、聚偏磷酸钙以及树脂研磨材料。合适的增稠材料的例子包括，但不限于，聚羧乙烯(carboxyvinylpolymer)、卡拉胶，羟乙基纤维素、纤维素醚的水溶性盐(如羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素钠)、天然树胶(如刺梧桐胶、黄原胶、阿拉伯胶、黄蓍胶)及它们的混合物。合适的表面活性剂的例子包括，但不限于，如下的钠盐和钾盐月桂酰基肌氨酸盐、肉豆蔻酰基肌氨酸盐、棕榈酰肌氨酸盐、硬脂酰肌氨酸盐(stearoylsarcosinate)和油酰基肌氨酸盐。合适的牙齿增白剂的例子包括，但不限于，滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、硅酸镁、硅酸铝镁、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、红氧化铁、棕氧化铁、黄氧化铁、黑氧化铁、亚铁氰化铁铵、锰紫、群青、尼龙粉末、聚乙烯粉末、甲基丙烯酸酯粉末、聚苯乙烯粉末、丝粉、结晶纤维素、淀粉、云母钛、氧化铁云母钛、氯氧化铋及它们的混合物。通常认为色素是安全的，而且都列在C.T.F.A.化妆品成分手册，第三版，化妆品与香料协会，华盛顿区(1982)。合适的调味剂的例子包括，但不限于，冬青油、薄荷油、留兰香油、丁香花蕾油、薄荷脑、茴香脑、水杨酸甲酯、桉油精、桂皮(Cassia)U-乙酸薄荷酯、鼠尾草、丁香酚、洋芹油(parsleyoil)、复盆子酮(oxanone)、α-紫罗兰酮、马郁兰、柠檬、桔子、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、百里香酚、芳樟醇、称作CGA的肉桂醛甘油缩醛(cirmamaldehydeglycerolacetal)及它们的混合物。合适的甜味剂的例子包括，但不限于，蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖(dextrose)、左旋糖(levulose)、乳糖、甘露醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐(saccharinsalts)、索马甜(thaumatin)、阿斯巴甜、D-色氨酸、二氢查耳酮类，安赛蜜(acesulfame)和甜蜜素盐(cyclamate)(尤其甜蜜素钠和糖精钠)及它们的混合物。合适的其他有效成分的例子包括，但不限于，抗微生物剂、酶和抗氧化剂。合适的抗微生物剂的例子包括，但不限于，苯酚及其同系物、单和聚烷基及芳香卤代酚(monoandpoly-alkylandaromatichalophenols)、间苯二酚及其衍生物、双酚化合物和卤代水杨酰苯胺(salicylanilide)、苯甲酸酯类(benzoicesters)、卤代酚类、季铵盐剂、双甘氨酸铜(copperbisglycinate)、甘氨酸铜、柠檬酸锌、乳酸锌、洗必泰、三氯生、三氯生单磷酸(triclosanmonophosphate)、以及如麝香草酚的芳香油。合适的酶的例子包括，但不限于，蛋白酶、细胞壁分解酶、菌斑基质抑制剂、氧化酶和过氧化物酶；该蛋白酶包括木瓜蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、无花果蛋白酶、菠萝蛋白酶；该细胞壁分解酶包括溶菌酶；该菌斑基质抑制剂包括葡聚糖酶、变聚糖酶(mutanases)；该氧化酶包括葡萄糖氧化酶、乳酸氧化酶、半乳糖氧化酶、尿酸氧化酶；该过氧化物酶包括辣根过氧化物酶、髓过氧物酶、乳过氧化物酶和氯过氧化物酶。本发明的组合物通过本领域技术人员已知的标准技术制备。这种步骤包括，但不限于，以常规方法将重组人白细胞介素-1与组合物的其他成分混合。进一步地，本发明提供重组人白细胞介素-1在制备口腔护理组合物中的应用。在本发明的优选实施方式中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-Iα°在本发明的优选实施方式中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素。在本发明的优选实施方式中，该组合物有助于保持口腔组织和/或牙齿表面良好状况，预防或治疗口腔异味以及预防或治疗牙周疾病。这种牙周疾病包括，但不限于，牙龈疾病、慢性牙周炎、侵袭性牙周炎、作为全身性疾病表现的牙周炎、坏死性牙周疾病、牙周脓肿、伴随牙髓损伤的牙周炎，以及如目前的牙周疾病分类(根据例如1999年10月30日至1999年11月2日橡树溪(美国伊利诺斯州)的1999年牙周疾病和症状分类国际石ifi寸I(InternationalWorkshopforClassificationofPeriodontalDiseasesandConditions)，牙周病学年刊(AnnPeriodontol)1999年，4:1-6)划分的进行性和获得性变形(deformation)禾口症状。进一步地，本发明提供一种用于减少口腔异味的方法，其包括将包含重组人白细胞介素-1和口部可接受载体的口腔护理组合物施于需要的患者的口腔表面的步骤。进一步地，本发明提供一种用于治疗或预防牙周疾病的方法，包括将包含重组人白细胞介素-1和口部可接受载体的口腔护理组合物施于需要的患者的口腔表面的步骤。在本发明优选的实施方式中，牙周疾病为牙周炎和/或牙龈病。在实施本发明的方法中，为治疗或预防上述口腔疾病或病症，安全且有效量的本发明的组合物可以用各种常规方法局部施于口腔粘膜组织、口腔牙龈组织和/或牙齿表面，优选至少约0.1至约10分钟，更优选0.5至1分钟。例如，牙龈或黏膜组织可用含有重组人白细胞介素-1的溶液(如漱口水、口腔喷雾)冲洗；或如果将重组人白细胞介素-ι纳入洁齿剂中(如牙膏、牙胶或牙粉)，牙龈/粘膜组织或牙齿将沐浴在通过刷牙产生的液体和/或泡沫中。其他非限制的例子包括用或未用下述所描述的口腔护理用具，将含有重组人白细胞介素1的非研磨性凝胶或膏，直接施于牙龈/粘膜组织或牙齿；含有重组人白细胞介素-1的口香糖；咀嚼或吸入含有重组人白细胞介素-1的呼吸药片(breathtablet)或锭剂。这种方法可以每天重复1次至约5次，优选1-2次。通常情况下，该组合物的有效量为约0.5至约10克，优选约1克。如下的实施例用来说明本发明。这些实施例仅是示例性的，不意图以任何方式限制本发明的保护范围。具体实施例方式实施例1含有作为有效成分的重组人白细胞介素-Ια的牙膏〔0053〕权利要求1.一种口腔护理组合物，包含重组人白细胞介素-1和口部可接受载体。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-1α°3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物中所述重组人白细胞介素-1的含量为10-7-10_4(%(重量)。5.重组人白细胞介素-1在制备口腔护理组合物中的应用。6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-Iα°7.根据权利要求5所述的应用，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素。8.一种用于减少口腔异味的方法，其包括将包含重组人白细胞介素-1和口部可接受载体的口腔护理组合物施于需要的患者的口腔表面的步骤。9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-Iα°10.根据权利要求8所述的方法，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-Ιβ。11.根据权利要求8所述的方法，其中，所述组合物中所述重组人白细胞介素-1的含量为10-7-10_4(%(重量)。12.一种用于治疗或预防牙周疾病的方法，其包括将包含重组人白细胞介素-1和口部可接受载体的口腔护理组合物施于需要的患者的口腔表面的步骤。13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-Iα°14.根据权利要求12所述的方法，其中，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素。15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述组合物中所述重组人白细胞介素-1的含量为10-7-10_4(%(重量)。16.根据权利要求12所述的方法，其中，所述牙周疾病为牙龈病。全文摘要本发明涉及包含重组人白细胞介素-1的口腔护理组合物及其用于保持口腔良好状况、减少口腔异味、和/或预防或治疗牙周疾病的方法。优选地，所述重组人白细胞介素-1为重组人白细胞介素-1α或重组人白细胞介素-1β。文档编号A61Q11/00GK102573788SQ200980161579公开日2012年7月11日申请日期2009年9月29日优先权日2009年9月29日发明者伊戈尔·安那托利维奇·波米特金,伊戈尔·阿尔图罗维奇·彼得罗帕夫洛夫申请人:联合技术Ut股份公司
文档序号 :
【 1497652 】
技术研发人员：伊戈尔·阿尔图罗维奇·彼得罗帕夫洛夫,伊戈尔·安那托利维奇·波米特金
技术所有人：联合技术UT股份公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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