喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用图
[0097] 合适的载体包括但不限于填充剂，例如糖，如乳糖、薦糖、甘露醇或山梨醇、纤维素 制剂和/或憐酸巧(例如憐酸=巧或憐酸氨巧)和还粘合剂，例如淀粉，如玉米、小麦、大米或 马铃馨淀粉、甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素钢和/或聚乙締化咯烧酬，和/ 或(如果需要的话)崩解剂，如上述淀粉、簇甲基淀粉、交联聚乙締化咯烧酬、藻酸或其盐，如 藻酸钢。另外的赋形剂包括流动调节剂和润滑剂，例如娃酸、滑石粉、硬脂酸或其盐(如硬脂 酸儀或硬脂酸巧)和/或聚乙二醇，或其衍生物。
[0098] 可W为片剂忍提供合适的、可选肠溶的包衣，通过使用特别是，浓缩的糖溶液，其 可包括阿拉伯树胶、滑石、聚乙締化咯烧酬、聚乙二醇和/或二氧化铁，或者溶于合适有机溶 剂或溶剂混合物的涂层溶液，或者对于肠溶衣，合适的纤维素制品，如乙酷纤维素邻苯二甲 酸醋或径丙基甲基纤维素邻苯二甲酸醋溶液的制备。染料或颜料可W加入片剂或片剂用于 口服给药的药物组合物还可W包括硬胶囊，包括明胶或含有明胶和增塑剂，如甘油或山梨 醇的软密封胶囊。硬胶囊剂可含有活性成分的颗粒的形式，例如与填充剂如玉米淀粉，粘合 剂和/或助流剂如滑石粉或硬脂酸儀，和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性成分可W溶 解或悬浮于合适的液体赋形剂如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂 肪酸醋中，向其中稳定剂和洗涂剂，例如聚氧乙締山梨糖醇的脂肪酸醋型，也可加入。
[0099] 适用于直肠给药的药物组合物，例如栓剂，其包含活性成分和栓剂基质的组合。合 适的栓剂基质是，例如天然或合成的甘油=醋、石蜡控、聚乙二醇或高级链烧醇。
[0100] 适于胃肠外给药的药物组合物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性盐或包 含增加粘度的物质的含水注射悬浮液，例如簇甲基纤维素钢，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚 糖，和(如果需要)稳定剂。将活性成分，任选地与赋形剂，也可W是在一个冷冻干燥的形式， 并且可在非肠道给药前通过加入合适的溶剂制成的溶液。使用的解决方案，例如用于胃肠 外给药，也可W用作输注溶液。注射制剂的制备通常在无菌条件下，填充进例如安飯或小瓶 和密封的容器中。
[0101] 本发明所述化合物可W作为唯一的活性成分，或与其它在免疫调节疗法有用的或 抗肿瘤性疾病有用的药物一起给药。例如本发明所述化合物与对上述各种疾病有效的药学 组合物一起使用，例如可W使用本发明所述化合物与环憐酷胺、5-氣尿喀晚、氣达拉滨、吉 西他滨、顺销、卡销、长春新碱、长春碱、依托泊巧、伊立替康、紫杉醇、多西他赛、利妥昔单 抗、多柔比星、吉非替尼或伊马替尼;或者也与环抱菌素、雷帕霉素、子囊霉素或它们的免疫 抑制类似物，例如环抱菌素A、环抱菌素G、FK-506、西罗莫司和依维莫司、糖皮质激素，如泼 尼松、环憐酷胺、硫挫嚷岭、甲氨蝶岭、金盐、柳氮横化晚、抗追药、布哇那、来氣米特、咪挫立 宾、麦考酪酸、麦考酪酸、酪酸醋、15-脱氧精脈菌素，免疫抑制单克隆抗体，例如单克隆抗体 白细胞受体，例如腳(：、〔02、〔03、〔04、〔07、〔025、〔028、10040、〔045、〔058、〔080、〔086、 CD152、CD137、CD154、IC0S、LFA-l、VLA-4或它们的配体，或其它免疫调节化合物，例如 CTLA41g〇
[0102] 本发明还提供了药物组合，例如一种药盒，其包含a)是本发明所公开的化合物，可 W为游离形式或药学可接受的盐形式，和b)至少一种共同药物。该药盒可W包含其使用说 明书。
[0…引实施例
[0104]式(I)的至少一个化合物和/或其至少一个药学可接受的盐合成方法有多种，在本 实例中列举出的是具有代表性的式（I)的至少一个化合物和/或其至少一个药学可接受的 盐的合成方法。然而，需要指出的是，至少一个式(I)的化合物和/或其至少一个药学可接受 的盐也可能通过其它合成路线的合成得到。
[0105] 式（I)的某化合物中，原子与其它原子之间的连接可能导致存在特殊的立体异构 体(如手性中屯、）。合成至少一个式（I)的化合物或其至少一个药学可接受的盐可能产生不 同异构体(对映异构体、非对映异构体)的混合物。除非特别说明是某个特定的立体构型，所 列举的化合物均包括了其可能存在的不同立体异构体。
[0106] 至少一个式（I)的化合物也可W制成药学可接收的酸加成盐，例如通过将本发明 化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应。或者将至少一个式（I)的化合物 的游离酸形式与药学可接受的无机或有机碱反应，将其制成药学可接受的碱加成盐。适宜 于制备式(I)化合物的药学可接受盐的无机和有机的酸和碱已在本申请书的定义部分做了 说明。此外，式(I)化合物盐形式也可W通过使用起始原料或中间体的盐进行制备。
[0107] 式(I)化合物的游离酸或游离碱可W通过其相应的碱加成盐或者酸加成盐制备得 到。式（I)化合物的酸加成盐形式可转化成相应的游离碱，例如通过用合适的碱(如氨水溶 液，氨氧化钢等)处理。式(I)化合物的碱加成盐形式可转化为相应的游离酸，例如通过用合 适的酸(如盐酸等)处理。
[0108] 式（I)化合物的保护衍生物可W通过本领域人员熟知的方法制备得到。关于保护 基团的加入和去除的详细技术描述参见：T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd edition，John Wiley&Sons，Inc.1999。
[0109] 根据本发明化合物的发明过程，很容易制得至少一个式(I)化合物和/或其至少一 个药学可接受的盐或其溶剂化物(如水合物）。至少一个式（I)化合物和/或其至少一个药学 可接受的盐的水合物可采用重结晶方法容易制得，从水/有机溶剂重结晶，有机溶剂如二氧 六环，四氨巧喃和/或甲醇等。
[0110] 通过将本发明化合物的消旋体混合物与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映异 构体，进而分离非对映异构体，回收光学纯的异构体，从而制得式（I)化合物的单一立体异 构体化合物。虽然化合物的共价非对映异构体衍生物能够分辨得到对映异构体，但最好选 择可分离的混合物(如非对映异构体结晶盐）。非对映异构体的物理性质有显著的差别（如 烙点、沸点、溶解度、反应性等），可很容易通过运些差异将其分离。该对映异构体可W通过 色谱分离，或者最好利用溶解度的不同，采用分离/分辨技术。光学纯的立体异构体随后被 回收，得到纯化的光学对映体与拆解试剂不在一定的条件下并不会发生消旋。能从外消旋 混合物中分离立体异构体技术的更详尽描述可参见:Jean Jacques Amlre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions,John Wiley & Sons，Inc.(1981).。
[0111] 运些反应中所使用的标志和常识，图表与实例均与现行的科学文献相一致，例如， 美国化学协会杂志或生物化学杂志。除非另有说明，标准的单字母或=字母的缩写通常指L 型氨基酸残基。除非另有说明，所有使用的起始原料均从市场供应商购买得到，使用时并未 进一步纯化。例如，在实例及整个说明书中会用到W下缩写:g(克）、mg(毫克）、L(升），mL(毫 升），化(微升）、psi(磅每平方英寸）、M(摩尔）、mM(毫摩尔）、i .V.(静脉注射）、Hz(赫兹）、MHz (兆赫）、mol (摩尔）、mmol(毫摩尔）、RT(室溫）、min(分钟）、h(小时）、mp(烙点）、化(：(薄层色 谱法）、化(保留时间）、RP(反相）、Me0H(甲醇）、i-Pr0H(异丙醇）、TEA(S乙胺）、TFA(S氣乙 酸）、TFAA(S氣乙酸酢）、THF(四氨巧喃）、DMSO(二甲基亚讽）、化OAc(乙酸乙醋）、DME(乙二 醇二甲酸）、DCM(二氯甲烧）、DCE(1，2-二氯乙烧）、DMF(N，N-二甲基甲酯胺）、DMPU(N，N-dimethylpropyleneurea)、CDI( 1，1-幾基二咪挫）、IBCF(异下基氯）、H0Ac(乙酸）、H0Su(N-径基下二酷亚胺）、H0BT(N-^基苯并S氮挫）、化20(乙酸）、抓CI(l-(3-二甲基氨基丙基）- 3-乙基碳二亚胺盐酸盐）、B0C(叔下氧幾基）、FM0C(巧甲氧幾基）、DCC(二环己基碳二亚胺）、 CBZ(节氧幾基）、Ac(乙酷基）、atm(大气压）、TMSE(2-(S甲娃基）乙基）、TMS(S甲娃基）、 TIPS(S异丙基硅烷）、TBS(叔下基二甲娃基）、DMAP(二甲基氨基化晚）、Me(甲基）、0Me(甲氧 基）、化化基）、tBu (叔T基）、HPLC (高效液相色谱法）、BOP (双(2-氧代-3-嗯挫烷基)次憐酷 氯）、TBAF(四下基氣化锭）、mCPBA(间氯过氧苯甲酸）。
[0112]酸或化2〇均是指乙酸;盐水则是指饱和化Cl水溶液。除非另有说明，所有的溫度均 是指°c溫度(摄氏度），所有的反应都是在室溫下的惰性氛围中反应。
[0113] Ih醒R谱采用化址er Avance 400核磁共振光谱仪记录。化学位移为Wppm表示。 禪合常数均W赫兹为单位化Z)。W分割模式描述表观多样性，并定为S(单峰）、d(双峰）、t (S重峰）、q(四重峰）、m(多重峰）、br(泛峰）。
[0114]低分辨质谱(MS)和化合物纯度数据来自Waters ZQ液质联用色谱的单极杆系统， 该系统配备有电喷雾离子检测器化SI),紫外探测器（220和254nm)及蒸发光散射检测器 化LSD)。薄层层析法使用的是0.25mm E.Merck公司的硅胶板(60F-254)，通过紫外，5%的憐 钢酸乙醇溶液，巧=酬或对甲氧基苯甲醒溶液进行显色观察。快速柱层析使用的是硅胶 (230-400 目，Merck公司）。
[01巧]制备路线
[0116] 至少一个式I化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐可由不同方法合成，一些 示例性方法提供如下和实施例。其他合成方法可由本领域技术人员根据本发明披露的信息 容易地设计出。
[0117] 在如下所述诸反应中有必要对活泼基团进行保护，W免运些活性基团参与其它不 期望的反应:运些基团如径基、氨基、亚胺基、含琉基或簇基，最终产物中含有运些基团。常 用的保护基团可参考T.W.Greene and P.G.M.Wuts !!!"Protective Groups in Organic Chemistry"John Wiley and Sons,1991。
[0118] 本发明中的化合物合成方法由W下路线和实施例加W说明。所用起始原料源于市 售商品或可根据已有工艺方法或者此处例示的方法制备。
[0119] 击（T)化合物的制备
[0120]
[0121]式(I)化合物可通过将4-漠-締酷胺(II)与适当取代的胺(III)在碱(如K2C03)存在 条件下，在极性溶剂如DMF中发生亲核取代反应制备得到。
[0122]
[0123] 中间体IIa的合成
[0124] 中间体IIa的制备反应流程如图1所示。4-氯-7-氣-6-硝基哇挫嘟（i i i)可参考文 献J .Med. Chem. 1996，39,918-928中的类似方法制备。氣哇挫嘟（i)通过硝化反应得到7-氣-6-硝基-3H-哇挫嘟-4-酬（ii)，然后用氯化亚讽处理得到4-氯-哇挫嘟（iii)D4-氯-哇挫嘟 (iii)和适当的被取代的苯胺在溶剂(如异丙醇）中结合得到4-苯胺-哇挫嘟（ivK7-氣-哇 挫嘟（iv)经甲醇钢处理得到7-甲氧基-哇挫嘟(V)。6-硝基化合物(V)在催化剂如雷尼儀存 在条件下，发生氨化反应得到6-氨基化合物(Vi)。6-氨基-哇挫嘟(Vi)与面代締酷氯再反 应，例如4-漠-下-2-締酷氯(Vii),得到4-漠-締酷胺
文档序号 :
【 9924823 】
技术研发人员：王为波,赵兴东,李同双,田强,陈岭,周祖文,李志福,王宪龙,容悦,姜立花,刘研新,孙婧,曾凡新
技术所有人：锦州奥鸿药业有限责任公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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