喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用图
[0053] (s，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基） 氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0054] (r，e)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-乙氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基） 氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0055] (s，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-乙氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基） 氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0056] (r，e)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2- (甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺.
[0057] (s，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基）-7-(2-甲氧基乙氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2- (甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺.
[005引化)-n-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基）-7-(环丙基甲氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲 基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0059] (r，e)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-(环丙基甲氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲 氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0060] (S，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-(环丙基甲氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲 氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0061] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-( (S)-四氨巧喃-3-基氧基)哇挫嘟-6-基)-4-(2-巧圣甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0062] 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-((S)-四氨巧喃-3-基氧基)哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0063] (E)-N-(7-(( (R)-1,4-二氧六环-2-基）甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨基)哇挫嘟- 6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0064] (E)-N-(7-(( (R)-1,4-二氧六环-2-基）甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨基)哇挫嘟- 6-基)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[00化]化)-N-(7-(( (R)-1,4-二氧六环-2-基）甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨基)哇挫嘟- 6-基)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0066] (E)-N-(7-(( (S)-1,4-二氧六环-2-基）甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨基)哇挫嘟- 6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0067] (E)-N-(7-(( (S)-1,4-二氧六环-2-基）甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨基)哇挫嘟- 6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[006引化)-N-(7-((lR，5S，6R)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0069] 化)-N-(7-((lR，5S，6R)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0070] 化)-N-(7-((lR，5S，6R)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺；
[0071] 和/或其药学可接受的盐。
[0072] 式（I)中的一些化合物具有不对称碳原子。运些非对映异构体混合物可根据其物 理化学性质的区别，通过已知方法分离得到单个非对映异构体，例如通过层析和/或分离结 晶。对映异构体可通过与适当的光学活性化合物(例如醇类)反应，转化成为非对映异构体 混合物，进而分离非对映异构体，将单个非对映异构体转化成相应的光学纯的对映异构体。 所有的运种异构体，包括非对映异构体混合物和光学纯的对映异构体均包含在本发明中。
[0073] 本发明的活性化合物是致癌和原癌蛋白酪氨酸激酶化bB家族，例如表皮生长因子 受体巧GFR)、ErbB2、ErbB3或化bB4的抑制剂，因此可用做哺乳动物，特别是人的抗增殖药物 (例如抗癌）。特别是，本发明化合物可作为治疗剂或预防剂治疗多种肿瘤(肾癌、肝癌、膀脫 癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、膜腺癌、肺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、肉瘤、胶质 母细胞瘤、各种头颈部肿瘤）和其他增生性疾病例如皮肤或前列腺良性增生（牛皮癖或 BPH)。此外，本发明的哇挫嘟化合物还有望用于治疗多种白血病和淋己肿瘤。
[0074] 活性化合物还可用于治疗多种蛋白酪氨酸激酶相关的配体/受体作用异常表达、 活化或信号转导，且其活性可被式I化合物抑制的疾病。
[0075] 此类疾病可能包括神经元、神经胶质、下丘脑、和其他腺体、巨隧细胞、上皮、机制 和囊胚腔疾病，运些疾病中化bB酪氨酸激酶可能出现功能、表达、活化或信号异常。此外，式 I化合物还可用于治疗炎症、血管生成疾病、免疫疾病，其中式I化合物可抑制已知的和未知 的酪氨酸激酶活性。
[0076] 如前所述，本发明设及：
[0077] (1)本发明中的一个化合物作为药物使用；
[0078] (2)本发明中的一个化合物作为化bB家族受体激酶抑制剂，例如，用于前文所述的 特定适应症；
[0079] (3) -种药学组合物，例如，包含本发明中的至少一个化合物和一个或多个药学可 接受的稀释剂或载体，用于前文所述的特定适应症；
[0080] (4) -种治疗前文所述特定适应症的方法，包含向有需要的个体给予有效剂量的 至少一个本发明所述化合物或至少一个含有至少一个本发明所述化合物的药学组合物；
[0081] (5)本发明所述的一个化合物的用途，用于制造治疗或者预防疾病或症状的药物， 化bB家族受体激酶造成了该疾病或症状或有所设及；
[0082] (6)在(4)中定义的方法包含合并服用，例如同时或先后给予治疗有效剂量的本发 明所述化合物和一个或多个其他药物，该药物对上述特定适应症有效；
[0083] (7)-种组合物，含有治疗有效剂量的至少一种本发明所述化合物和至少一种其 他药物，该药物对上述特定适应症有效；
[0084] (8)本发明所述的一个化合物的用途，用于制造治疗或者预防对抑制化bB家族受 体激酶响应的疾病或症状的药物；
[0085] (9)根据(8)的用途，其中所治疗的疾病选自头颈癌、肺癌(例如非小细胞肺癌）、乳 腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀脫癌、胃癌、肾癌、皮肤癌、膜腺癌、白血病、淋己癌、食道癌、子宫癌 或前列腺癌；
[0086] (10)根据(8)和(9)的用途，其中化合物为本发明所述任何一个实施例的药学可接 受的盐；
[0087] (11) -种治疗对抑制化bB家族受体激酶响应的疾病的方法，包括疾病选自头颈 癌、肺癌（例如非小细胞肺癌）、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、膀脫癌、胃癌、肾癌、皮肤癌、膜腺 癌、白血病、淋己癌、食道癌、子宫癌或前列腺癌，包括基于有效剂量的至少一种本发明所述 化合物和/或药学可接受的盐。在一些实施例中，本发明中化合物可W单独使用或与化疗药 物联用治疗细胞增殖性疾病，包括但不限于:淋己瘤、骨肉瘤、黑色素瘤，或乳腺、肾、前列 腺、结肠、甲状腺、卵巢、膜腺、脑、肺、子宫或胃肠道肿瘤。
[00则给药和药学组合物
[0089] -般地，本发明所述化合物将W治疗有效量经由任何本领域已知的普通及可接受 的方式，单独或与一个或多个治疗药物合用给药。治疗有效量可W广泛变化，取决于受试者 的疾病严重性、年龄和相对健康状况，所用化合物的药效W及其他本领域已知的一般技能。 例如，对于肿瘤性疾病和免疫系统疾病的治疗，所需剂量将根据给药模式，待治疗的具体病 症和所需效果而异。
[0090] -般地，每日剂量为0 .OOl-lOOmg/kg体重时可达到满意的结果，具体来说，从约 0.03-2.5mg/kg体重。较大型哺乳动物的日剂量，如人类，可从约0.5mg-约2000mg，或更具体 来说，从0.5mg-100mg，W方便的形式给药，例如，W分剂量最多每日四次或W缓释形式。合 适的口服给药的单位剂量形式包含约1至50mg活性成分。
[0091] 本发明所述化合物可W W药学组合物形式给药，通过任何常规途径给药;例如经 肠，例如口服，例如W片剂或胶囊形式，肠胃外，例如W可注射溶液或混悬液形式;或局部给 药，例如W洗剂，凝胶剂，软膏剂或乳膏剂，或者W鼻或栓剂形式。
[0092] 含有本发明所述的W游离碱或药学可接受盐型的化合物与至少一种药学可接受 的载体或稀释剂的药学组合物，可W常规方式通过混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥流程 来制造。例如，药学组合物包含一个本发明所述化合物与至少一个药学可接受载体或稀释 剂组合，可W W常规方式通过与药学可接受载体或稀释剂混合制成。用于口服的单位剂量 形式包含，例如，从约0.1 mg-约500mg活性物质。
[0093] 在一个实施例中，药学组合物为活性成分的溶液，包含混悬剂或分散物，如等张水 溶液。在仅包含活性成分或与如甘露醇的载体混合的冻干组合物的情况下，分散体或悬浮 液可在使用前进行补充。药学组合物可W被灭菌和/或含有佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂 或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。合适的防腐剂包括但不仅限于抗氧 化剂如抗坏血酸，杀微生物剂，如山梨酸或苯甲酸。溶液或悬浮液还可W包含增粘剂，包括 但不仅限于簇甲基纤维素钢、簇甲基纤维素、葡聚糖、聚乙締化咯烧酬、明胶，或增溶剂，例 如吐溫80(聚氧乙締(20)失水山梨醇单油酸醋）。
[0094] 悬浮液在油中可能包含作为油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用于注射 目的。实施例包括含有作为酸组分的具有8-22个碳原子，或在一些实施方案中，从12-22个 碳原子的长链脂肪酸的液体脂肪酸醋。合适的液体脂肪酸醋包括但不限于月桂酸、十=烧 酸、肉豆違酸、十五烧酸、栋桐酸、十屯烧酸、硬脂酸、花生酸，山斋酸或相应的不饱和酸，例 如油酸、反油酸、芥酸、己西締酸和亚油酸，如果需要，可W含有抗氧化剂，例如维生素E、3-胡萝h素或3,5-二-叔下基-?基甲苯。运些脂肪酸醋的醇组分可W具有六个碳原子，并且可 W是单价或多价的，例如单-、二-或=价的醇。合适的醇组分包括但不限于甲醇、乙醇、丙 醇，下醇或戊醇或者其异构体，乙二醇和甘油。
[00M]其它合适的脂肪酸醋包括但不限于油酸乙醋、肉豆違酸异丙醋、栋桐酸异丙醋、 LABRAFIL?M2375(聚氧乙締甘油）、LABRAFIL?M1944 CS(通过醇解杏仁油的不饱和 聚乙二醇化甘油醋和含有甘油醋和聚乙二醇醋）、LABRAS0L?(通过醇解TCM制备的饱和聚 乙二醇化甘油醋和包含甘油醋和聚乙二醇醋；均可从法国GaKefosse公司获得），和/或 MIGLY0L?812(德国战IlsAG公司的链长为C8至C12的饱和脂肪酸甘油S醋），W及植物 油如棉子油、杏仁油、橄揽油、藍麻油、芝麻油、豆油或花生油。
[0096]用于口服给药的药物组合物可W通过，例如通过将活性成分与一种或多种固体载 体混合，如果需要，颗粒化所得的混合物，并通过加入另外的赋形剂加工所述
文档序号 :
【 9924823 】
技术研发人员：王为波,赵兴东,李同双,田强,陈岭,周祖文,李志福,王宪龙,容悦,姜立花,刘研新,孙婧,曾凡新
技术所有人：锦州奥鸿药业有限责任公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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