生物流体样本分析系统和分析生物流体样本的方法
【专利摘要】本发明提供生物流体样本分析系统和分析生物流体样本的方法。该系统包括：分析设备，所述分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，所述样本运动系统包括双向流体致动器，所述双向流体致动器可操作以使所述样本内的成分至少基本上均匀地分布的方式，选择性地使流体样本块在样本盒的通道内轴向运动，并且使所述块在所述通道内来回循环；其中，所述样本运动系统适于使所述样本块在所述通道内以预定的频率循环；以及，所述双向流体致动器使流体在所述通道内移动，移动的流体作用在所述流体样本块上，以使所述流体样本块在所述通道内选择性地轴向运动和循环；其中，所述双向流体致动器包括至少一个第一压电弯曲板。
【专利说明】
生物流体样本分析系统和分析生物流体样本的方法
[0001 ] 本申请是申请日为2011年3月31日、申请号为201180027242.4、发明名称为"利用 样本运动的生物流体分析系统"的原案申请的分案申请。
[0002] 本申请要求2010年3月31日提交的序列号为61/319,429的美国临时专利申请和 2010年11月29日提交的序列号为61 /417，716的美国临时专利申请的权益，其所公开的主要 内容通过引用并入本申请。
技术领域
[0003] 本发明总体设及用于生物流体分析的装置，尤其设及用于处理具有悬浮成分的生 物流体样本的系统。
【背景技术】
[0004] 在历史上，通过将少量未稀释的流体涂在载玻片上并在显微镜下评估该涂片来评 估生物流体样本(例如全血、尿液、脑脊液、体腔积液等）的微粒和细胞内容物。可W从运种 涂片获得合理的结果，但是细胞的完整性、数据的准确性和可靠性主要依赖于技术人员的 经验和技术。
[0005] 在某些情况下，可W使用阻抗或光学流式细胞仪分析生物流体样本内的成分。运 些技术通过使稀释流流过相对于阻抗测量设备或光学成像设备而定位的一个或多个孔来 评估稀释的流体样本流。运些技术的缺点在于需要样本的准确稀释和流体流处理装置。
[0006] 已知，静止地保持了超过给定时间段的生物流体样本(例如全血)将开始"沉降"， 在此期间，样本内的成分将偏离其正态分布。如果静止地保持样本足够长时间，则样本内的 成分可W完全沉降且分层(例如，在全血样本中，白血球、红血球和血小板的层可W形成在 静止的样本内）。因此，因为样本内的成分分布不是正态分布，所W可能会对样本的分析产 生负面影响。
[0007] 为了克服与血液样本在Vacutaine帷管内"沉降"有关的问题，已知是反复地颠倒 Vacutainer?管并允许重力混合样本。对于基本上填满的Vac化ainer?管，运种重力技术 效果很好，但是对于位于血管内的经受毛细作用力的很小体积的血液样本，运种重力技术 是无效的。作用在样本上的毛细作用力大于重力，从而抑制期望的样本混合。
[0008] 需要提供足W在样本内创建成分和试剂的均匀分布的样本混合的装置和方法。
【发明内容】
[0009] 根据本发明的一方面，提供一种生物流体分析系统。该系统包括样本盒和分析设 备，该样本盒具有至少一个通道，该通道与分析室流体连通或者可被操作成与分析室流体 连通。该分析设备包括成像硬件、可编程分析器和样本运动系统。该样本运动系统包括双向 流体致动器，该双向流体致动器适用于W使样本内的成分至少基本上均匀地分布的方式， 选择性地使样本块在通道内轴向运动，并且使该块在通道内来回循环。
[0010] 根据本发明的另一方面，提供一种分析生物流体样本的方法。该方法包括W下步 骤:a)提供样本盒，该样本盒具有至少一个用于流体样本通路的通道;b)提供分析设备，该 分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，其中，样本运动系统包括双向流体 致动器，该双向流体致动器可操作成选择性地使样本块在通道内轴向运动，并且使该块在 通道内来回循环；W及C)利用双向流体致动器使位于通道内的样本块W预定频率循环，直 到使样本内成分基本上均匀地分布。
[0011] 根据下文所提供的且如附图所示的本发明的详细描述，本发明的特征和优势将变 得明显。
【附图说明】
[0012] 图1示出生物流体分析设备；
[0013] 图2为包括外壳的盒的示意性平面视图；
[0014] 图3为去掉外壳的盒实施方式的示意性剖视图；
[0015] 图3A为图3中所示的具有计量孔的盒的局部视图；
[0016] 图4为本发明的盒接口和盒的实施方式的示意性剖视图；
[0017] 图5为本发明的分析系统的示意图；
[0018] 图6为本发明的样本运动系统的示意图；
[0019] 图7为双向流体致动器实施方式的示意图；
[0020] 图8为双向流体致动器实施方式的示意图；
[0021 ]图9A、图9B和图9C为双向流体致动器驱动器的示意图；
[0022] 图IOA和图IOB为置于通道中的样本块与作用在该块上的压力的示意图；
[0023] 图11为示出双向流体致动器的实施方式的去掉外壳的盒实施方式的示意性剖视 图。
【具体实施方式】
[0024] 参照图1至图3,本发明分析系统20包括生物流体样本盒22和用于分析诸如全血的 生物流体样本的自动分析设备24。自动分析设备24包括成像硬件26、样本运动系统28、W及 用于控制样本运动、成像和分析的可编程分析器30。样本运动系统28可操作W操纵流体样 本从而确保在分析样本之前，样本内的成分至少基本上均匀地分布在样本内。在本文中，术 语"至少基本上均匀地分布"用于描述样本内的成分和试剂的分布，运种分布足W为即将进 行的分析提供可接受的精度，例如，将样本混合到一定程度，使得从分析样本中移除的样本 子体将包含成分在样本内有代表性的分布，运种代表性的分布是足够准确的，W避免对即 将进行的分析的精度产生负面影响。下文用图解法描述生物流体样本盒22, W示出本发明 的效用。本系统20不限于任何特定的盒22的实施方式。在2009年12月18日提交的序列号为 61/287,955的美国专利申请中描述了一种可接受的盒22的示例，其全部内容通过引用并入 本申请。然而，本发明不限于W该特定盒22的方式使用。
[0025] 示例性盒22包括流体样本收集口 32、阀34、初始通道36、次级通道38、流体致动器 口40和分析室42。流体样本收集口 32可W被配置成接收来自表面源（例如，手指刺孔)或来 自样本容器(例如，利用注射针而存放的，等等）的生物流体样本。初始通道36与收集口32流 体连通且尺寸设计成使得存放在收集口 32内的样本通过毛细作用力被引入初始通道36中。 在一些实施方式中，盒可W包括溢流孔，该溢流孔被配置成接收且储存超过引入初始通道 的量的样本。阀34位于初始通道36中（或者与初始通道36连通)且靠近收集口32。次级通道 38与初始通道36流体连通，且在初始通道36的下游。初始通道36和次级通道38之间的交叉 处的形状设计成使得存在于初始通道36中的流体样本将不会因毛细作用力而被引入次级 通道38中。例如，在一些实施方式中，次级通道38具有纵向均匀的横截面的几何结构，运种 结构不允许样本因毛细作用力而运动(例如，参见图3)。在其它实施方式中，次级通道38的 位于与初始通道36的交叉的部分具有上述横截面的几何结构，运种结构防止样本的毛细管 运动。次级通道38(或者可W被放置成）与分析室42流体连通。分析室42包括一对间隔的板 (其中至少一个是透明的），运对板被配置成接收位于其之间的流体样本W用于图像分析。 次级通道38与分析室42之间的交叉使得流体样本可从次级通道38被毛细作用力"直接地" 或"间接地"引入分析室仏或者可被推入室42中，例如，通过外部压力。可"直接地"将样本 引出次级通道38的结构的示例为在次级通道38与分析室42之间延伸的计量通道，该计量通 道的尺寸设计成通过毛细管作用吸收流体(或者允许流体借助外部压力流动）。可"间接地" 将样本引出次级通道38的结构的示例为位于次级通道38与分析室42的边缘之间且与次级 通道38W及分析室42的边缘均流体连接的前室46(例如，参见图3)。例如，可借助来自样本 运动系统28的压力或者利用重力等使次级通道38内的流体样本流入前室46中。在一些实施 方式中，次级通道38可W终止于分析室42处。来自样本运动系统28的动力可用于驱使样本 从次级通道38进入分析室42中。
[0026] 参见图4,流体致动器口 40被配置成接合样本运动系统28,并且允许流体动力（例 如，正的空气压力和/或吸力）进入盒22W引起流体样本在盒22内的运动。流体致动器口40 与初始通道36流体连通，例如，借助在阀34的下游的位置50处的通道41。阀34可操作W将收 集口 32与流体致动器口 40隔离。流体致动器口 40的示例为被盖52所覆盖的盒22内的空腔， 盖52包括可破裂的薄膜。如下文将会进行更详细地讨论的，在具有可破裂的薄膜的盖52的 实施方式中，样本运动系统28的探针54被配置成刺穿该薄膜，从而建立样本运动系统28与 初始通道36、次级通道38之间的流体连通。本发明不限于该具体的流体致动器口 40的实施 方式。
[0027] 优选地，形成通道36、通道38和分析室的盒材料实际上是疏水的。可接受的材料的 示例包括：聚碳酸醋(PC)、聚四氣乙締(PTFE)、硅胶、聚乙締（Tygon饭）、聚丙締、氣化乙締 丙締共聚物(FEP)、全氣烷氧基共聚物(PFA)、环締控共聚物(COC)、聚氣乙締化TFE)和聚偏 二氣乙締。在某些情况下，涂覆流体通道W增加其疏水性。可适于作为涂层的疏水性材料的 示例为Cytronix公司或美国马里兰州的贝茨维尔所销售的氣化聚合物(FluoroPel?)。
[0028] 在图5中示意性地示出本发明的分析设备24,描绘了其成像硬件26、盒支撑和操纵 设备54、样本物镜56、多个样本照明器58和析像管60。物镜56和盒支撑设备54之一或二者可 朝向或远离彼此运动，W改变相对焦点位置。样本照明器58使用沿着预定波长的光照亮样 本。使用析像管60捕获由样本所传递的或者从样本所发出的光，并且将代表所捕获的光的 信号发送给可编程分析器30,在可编程分析器30中该信号被处理成图像。在专利号为6， 866，823的美国专利和申请号为61/371，020的美国专利申请(其全部内容通过引用并入本 申请）中所描述的成像硬件26为可接受的类型的用于本发明的分析设备24的成像硬件26。 然而，本发明不限于使用上述成像硬件26。
[0029] 可编程分析器30包括中央处理单元(CPU),且与盒支撑和操纵设备54、样本照明器 58、析像管60W及样本运动系统28进行通信。CPU适用于(例如，被编程为)接收信号且选择 性地执行操作盒支撑和操纵设备54、样本照明器58、析像管60W及样本运动系统28所需的 功能。应当注意，可使用硬件、软件、固件或其组合实现可编程分析器30的功能。本领域的技 术人员能够给该单元编程W执行本文中所描述的功能，而无需过多的实验。
[0030] 参照图4至图6，样本运动系统28包括双向流体致动器48和盒接口 62。双向流体致 动器48(参见图6)可操作W产生流体动力，该流体动力可使盒通道36和通道38内的流体样 本在给定的通道内沿轴向方向（即来回地）W预定速度运动。可控制该双向致动器48W执行 W下操作中的任意一个或其组合:a)使样本块在通道内运动给定距离(例如，在点"A"与点 "B"之间）;b)使样本块W预定的幅值(例如，位移冲程)和频率(即，每秒圈数)围绕一特定点 循环；W及C)使样本块运动(例如循环)预定时间段。本文中所使用的术语"样本块"或"块" 指位于盒内的流体样本的连续体，例如，位于初始通道或次级通道内的充满通道横截面的 流体样本的连续体，该横截面垂直于通道的轴向长度。取决于通道的特定几何特征的样本 块(例如，位于初始通道内的流体样本的连续体)可W具有约为0.5到10.0的纵横比（即，块 的轴向长度与通道的水动力直径的比率）。准许进入如上所述的分析盒的全血流体样本通 常具有约10化到40化的体积。在特定的分析室42中所分析的样本体积可能基本上小于（约 0.2化到1.化L)样本块的典型尺寸。
[0031] 可接受的双向流体致动器48的示例为压电弯曲板型累，与用于控制流体致动器48 的流体致动器驱动器64-起使用。压电弯曲板型累为良好类型的双向流体致动器48,因为 其提供如下特性:相对快的响应时间、低滞后、低振动、高线性度、高分辨率(例如，可控制该 累W使相对较小体积的流体准确地运动)和高可靠性。在图6中所示的实施方式中，示出了 双向流体致动器48的压电弯曲板型累的实施方式，其包括双层压电弯曲板66、壳体68和密 封装置70。双层压电弯曲板66被配置成在两个对立的方向（例如，-y、+y)上建立弯曲晓度。 可在位于美国马萨诸塞州的坎布里奇的压电系统公司所提供的T216-A4N0系列中发现双层 压电弯曲板66的示例。上述双层板66包括X-连接W用于弯曲操作的且通过粘合剂层而彼此 分隔的一对压电陶瓷层。端口 76延伸穿过壳体68的每个部分且提供进入与所述壳体部分相 关联的空腔74的流体通道。在装配形式下，双层压电弯曲板66位于两个壳体部分之间，各空 腔74与另一个空腔对齐。密封装置70密封在双层压电弯曲板66与壳体部分之间，例如，〇形 环或弹性垫圈。紧固件78延伸穿过夹紧凸缘72且将累元件支撑在一起。与双层压电弯曲板 66通信的电导线80提供与板66的电连接。在图6中所示的实施方式中，壳体68的部分是彼此 的镜像。双向流体致动器48不限于压电弯曲板型累，因此不限于上述双层压电弯曲板累的 实施方式。
[0032] 例如，在图7中所示的备选实施方式中，双向流体致动器48为包括一对压电弯曲板 66的压电弯曲板型累，每个压电弯曲板限定累内的内袋82的一部分。流体致动器48的壳体 68和密封件70类似于上述壳体68和密封件70。然而，在本实施方式中，垫片84位于板66之 间，端日76延伸穿过垫片84,提供与形成在板66之间的内袋82的流体连通。如图7所示，在流 体致动器48内，压电弯曲板66彼此对齐。在另一替选实施方式中，板66可W彼此不对齐和/ 或可W使用两个W上的板66。例如，图8示意性地示出具有两个W上的压电弯曲板66(例如， 位于壳体68内的4个板66)的压电弯曲板型累。在本实施方式中所示的每个板66相对于其它 板66都具有不同的特征(例如，尺寸、共振频率、晓曲度等）。多个板66的不同特征使流体致 动器48能够选择性地产生不同的正负流体位移和/或处于不同的频率。每个板66可W选择 性地单独进行操作或与其它板66中的一个或多个组合操作，W产生所期望的流体致动器输 出。
[003引在图9A、图9B和图9C中示意性示出可接受的流体致动器驱动器64的示例，该驱动 器64与压电双层弯曲板型流体致动器48通信。可W使用硬件、软件、固件或其组合实现流体 致动器驱动器64的功能。流体致动器驱动器64可W被并入可编程分析器30中，或者可W为 与可编程分析器30通信的独立单元。该驱动器64包括方波逆变器、脉冲宽度调制器W及高 压斩波器和滤波器。该逆变器包括密封环形变压器和开关场效应晶体管(FET)Ql和Q2,且在 约500Hz的频率下工作。该变压器包括次级线圈和初级线圈。施加于次级线圈的相对较低的 电压从初级线圈产生高电压输出。脉冲宽度调制器包括精密银齿波发生器和比较器，二者 共同工作W形成精密脉冲宽度调制器。直接或间接地来自可编程分析器30的激励输入被输 入到脉冲宽度调制器中。随后使信号通过逆变器，该逆变器将信号从低电压输入变为高电 压输出。高电压斩波器和滤波器将高电压输出调整为可接受的形式，用W W-种准确且可 重复的方式驱动双向流体致动器48内的压电弯曲板66。如上所述，在图9A、图9B和图9C中示 意性地示出的驱动器64为用于压电弯曲板型流体致动器48的可接受的驱动器的示例，且本 系统20不限于使用运种特定的流体致动器驱动器结构。在使用一个W上的压电弯曲板66的 实施方式中，可W使用一个W上的流体致动器驱动器64。
[0034] 在另一实施方式中，双向流体致动器48为电流驱动的致动器，与上述电压驱动的 致动器形成对照。在本实施方式中，受控电流源与电磁致动器联接W驱动移位结构，该移位 结构类似于在传统的音频扬声器内所使用的结构。圆锥形或其它形状的移位结构借助样本 盒接口 62而相对于与盒通道36、盒通道38流体连通的限定体积运动，运导致空气体积发生 移位，于是可使用该空气体积来控制样本块的位置。
[0035] 参照图11，在另一替选实施方式中，样本运动系统28(参见图5)包括双向流体致动 器48,该双向流体致动器48包括可选择性操作的热源100和气室102。在图11中所示的实施 方式中，气室102被并入盒22中，代替流体致动器口40,且通过在阀34的下游与初始通道交 叉的通道而与初始通道36流体连通。在替选实施方式中，可W独立于盒22安装气室102。气 室102可W被配置为I/R吸收黑体或者被配置成包括I/R吸收黑体(例如，黑色面板，或在该 腔内的用黑漆所覆盖的表面），W从I/R光源产生热能。气室102可W还包括开孔泡沫或其它 能增大表面积的填充物，W提高热响应。热源1〇〇(例如，借助Lm)的红外线)远离但对准气室 102放置。当可选择性工作的热源100打开时，气室102内的空气溫度上升、膨胀且气室102内 的压力增大。由于气室102内的气压增大，因此空气被迫压出气室102且进入初始通道36中， 该空气由此作用于初始通道36内的样本和/或次级通道38内的样本。通过循环地打开和关 闭热源100 (例如，L抓）W改变气室102内的压力，可使初始通道36内的样本块92和/或次级 通道38内的样本块92 (参见图1OA和图1OB)来回运动。
[0036] 参见图3和图4,样本盒接口 62包括位于双向流体致动器48与探针86之间的流体通 道，探针86可操作W接合盒22的流体致动器口 40。该接口 62产生双向流体致动器48的端口 元件76(参见图6)与盒22的流体致动器口 40之间的流体连通。如果流体致动器口 40具有包 括可破裂的薄膜的盖52,则探针86可操作W刺破该薄膜，从而提供双向流体致动器48与盒 流体致动器口40之间的流体连通。被探针86所刺穿的薄膜密封在探针86周围，W使流体路 径是气密的。图4示意性地示出具有用虚线示出的探针86的实施方式。本发明不限于出于说 明性目的提供的薄膜/探针结构。在双向流体致动器48与盒22之间可W使用其它接口。
[0037] 在一些实施方式中，分析设备24包括反馈控制器88,反馈控制器88可操作W检测 样本块在盒22内的位置。反馈控制器88包括传感器(例如，电子传感器或光学传感器），该传 感器可操作W确定样本存在于盒22内的一个或多个特定位置上。反馈控制器88提供位置信 息给可编程分析器30,反过来，可编程分析器30使用该位置信息来控制双向流体致动器48 和/或设备24的其它方面。在一些实施方式中，反馈控制器可W被定位且操作W检测是否填 满了分析室42的预定容积。例如，在红外线区域(或者任何不会被流体样本显著吸收的波 长）中的光源(例如，L邸或激光)可用于照亮分析室42。入射到样本的光在样本内反射，行进 到形成样本的边缘的样本/空气界面。接触该边缘的光为该边缘提供可区分的特征(例如， 比分析室42内的样本体显得更亮），可利用光学传感器检测该特征。采用运种方式检测样本 边缘的优势包括:a)光发射器和检测器可W位于样本的同一侧;b)光发射器和检测器不需 要联接或在它们运行时进行配合，除了当检测器检测时发射器是打开的；C)光发射器可W 被定位成在室内的样本上在任何地方产生入射光，并且边缘将是可检测的。
[0038] 在本系统20运行时，生物流体样本(例如，全血)存放在盒22的收集口 32内，随后通 过毛细管作用、重力或其二者的组合引入盒22的初始通道36中，样本将在此处驻留一段时 间（例如，主体收集与样本分析之间的时间）。样本将继续被毛细作用力引入初始通道36中， 直到样本的前缘到达次级通道38的入口。在本盒22的某些实施方式中，一种或多种试剂90 (例如，肝素、乙二胺四乙酸化DTA)、染料(如日丫晚澄)等)可W被放置在初始通道36内和/或 收集口 32中。在那些实施方式中，当样本被存放在盒22中且在初始通道36内行进时，试剂90 (例如，抗凝剂)与样本混合。在样本收集后不立刻进行样本分析的情况下，可将特定试剂90 (例如，抗凝剂)与样本混合，W将样本保持在用于分析的可接受的状态(例如，不凝块的状 态）中。为了本公开的目的，术语"试剂"被定义成包括与样本相互作用的物质和为样本添加 可检测的颜色的染料。
[0039] 在对样本进行分析之前，将盒22插入用于样本分析的分析设备24中，样本盒接口 探针86接合盒22的流体致动器口 40，且将盒22内的阀34从打开位置驱动到关闭位置，W防 止流体在样本收集口 32与初始通道36之间流动。可W安排运些事件的特定顺序W适应即将 进行的分析。可W选择样本盒接口探针86接合盒22的流体致动器口 40的方式和将阀34从打 开位置驱动到关闭位置的方式，W适应即将进行的分析和所期望的自动化水平。驻留在阀 34和次级通道38的接口之间的初始通道36内的流体样本在下文中被称为小块样本或"样本 欺'。
[0040] 在收集且不立刻分析全血样本的情况下，随着时间的推移，血液样本内的成分，红 细胞(RBC)、白细胞(WBC)、血小板和血浆，可W在驻留在初始通道36内的样本块内变为分层 的(或非均匀分布的）。在运种情况下，在分析前操纵样本块是相当有利的，使得成分变为再 次悬浮在至少一个基本均匀的分布中。此外，在许多应用中，均匀地混合试剂和样本块也是 相当有利的。为了产生样本块内的成分和/或试剂的基本上均匀分布，分析设备24提供信号 给双向流体致动器48W提供足W对驻留在初始通道36内的样本块起作用的流体动力，例 如，使样本块在初始通道36内向前、向后或循环运动。例如，如果样本块最初占据初始通道 的与初始通道和次级通道之间的边界相邻的一部分，则双向流体致动器48可用于将该块向 后牵引一段距离（即远离边界）。随后，流体致动器48可用于使该块在通道36内W预定的轴 向速度向前运动，也可W使该块在初始通道内W预定频率围绕特定的轴向位置(例如，试剂 位置、计量孔44等)循环预定时间。在所有的运些流体样本运动的场景中，反馈控制88器可 W与双向流体致动器48的操作相协调，W验证样本块的位置。
[0041] 关于双向流体致动器48的双层压电弯曲板型实施方式，分析设备24提供信号给流 体致动器驱动器64,反过来，该驱动器64发送高电压信号给压电弯曲板型流体致动器。可选 地施加于压电板66的高电压导致板66偏转。根据所需的动作，双层板66可W操作W偏转且 正向移动空气，从而使样本块向前运动（即，沿着朝向分析室42的方向），或者反向移动空气 (即，建立吸力），从而将样本块向后牵引（即，沿着远离分析室42的方向），或者使样本块相 对于特定位置来回循环。可通过双层压电板66和压电驱动器64的选择来控制样本块的循环 频率和幅值。
[0042] 在那些包括两个或更多个不同的压电弯曲板66的双向流体致动器48的实施方式 中，特定的压电弯曲板66可选择性地操作W单独地或结合其它压电弯曲板66完成特定任 务。例如，第一板66可W提供很好地工作W产生均匀的再悬浮的频率响应和位移。第二板66 可W提供很好地工作W产生均匀的试剂混合的频率响应和位移。板66也可W协同工作W产 生盒22内的样本块的相对较长的位置移动。
[0043] 一旦将初始通道36内的样本（已与抗凝剂混合到一定程度)充分混合W产生样本 (在一些应用中试剂混合）内的成分的至少基本上均匀的分布，则双向流体致动器48可操作 W使样本块从初始通道36运动到次级通道38。一旦样本块位于次级通道38内，则可驱动样 本W进一步混合样本，且为即将进行的分析准备样本。例如，一些分析需要按照特定的顺序 次序向样本中添加一种W上的试剂。为了实现所需的混合，可将试剂按照从初始通道接口 到分析室接口的顺序模式存放在次级通道内。例如，在那些需要或期望样本在与试剂"B"混 合之前先与试剂"A"混合的分析中，可将适量的试剂"A"(例如，抗凝剂-邸TA)放置在通道38 中的适量的试剂"B"的上游处。试剂"A"与试剂"B"之间的距离可足W在引入试剂"B"之前使 试剂"A"与样本充分混合。为了促进在任一位置处的混合，可使样本块在试剂"A"的位置处 进行循环，随后在试剂"B"所在的位置处进行循环。如上所述，反馈控制器88可用于感测和 控制样本块的定位。相对于即将进行的分析、待混合的试剂等选择样本运动和循环的具体 算法。本发明不限于任何特定的再悬浮/混合算法。
[0044] 样本在通道36和通道38内进行轴向运动的速度可W影响发生在通道壁上的吸附 量。在具有在1 .Omm到4.Omm的范围内的水动力直径的流体通道中，发现不大于约20.Omm/s 的流体样本速度是可接受的，因为该速度导致在通道壁上的有限的样本吸附。不大于约 10.Omm/s的流体样本速度是优选的，因为该速度导致更少的吸附。在1.Omm/s至化.Omm/s范 围内的流体样本速度是最优选的，因为该速度通常导致微不足道的吸附量。
[0045] 可W例如基于如下的经验数据选择样本循环的频率和持续时间，该经验数据指 示，作为运种循环的结果，样本将基本上均匀地进行混合;例如，成分基本上均匀地悬浮在 样本块之内，和/或试剂基本上与样本块混合。关于全血样本，经验数据指示在盒通道内W 约5Hz到80化的范围内的频率使样本块循环可产生期望的混合。在那些试剂与样本混合的 情况下，使用足够大的循环幅值通常是有利的，使得样本块的整个轴向长度参与试剂存放。 较高的循环频率通常需要较小的循环持续时间来实现期望的混合。
[0046] 样本循环也可W用于促进样本移出通道。如下文所讨论的，一些盒实施方式利用 计量孔44，计量孔44提供次级通道与分析室42之间的流体通道。计量孔44被尺寸设计成(例 如，约0.3mm到0.9mm的水动力直径)从样本块中"计量"出分析样本部分，用于在分析室42内 的检查。在运些尺寸时，对液体流动的阻力与通道的直径成反比。典型尺寸的样本块为约20 yL，且典型的分析样本为约0.化L到0.4化。因为样本块的尺寸相对小而分析样本基本上更 小，所W在壁上的吸附会严重影响通过计量孔44而被抽出的分析样本的成分。为了克服该 问题且为了促进样本转移到计量孔44,本发明可操作成使用样本块循环W产生足W迫使样 本进入计量孔44的流体压力。可用压力的量根据样本块与计量孔44的相对位置而变化。
[0047] 参照图IOA和图IOB，示意性地示出位于次级通道38内的样本块92。在图IOA中，块 92的下游边缘94处于压力Pambient下，上游边缘96处于Ppnsitive下，其中，Ppnsitive大于Pambiento 在该结构中，样本块92在Ppositive与Pambient之间的压力差的推动下向下游运动。该压力差沿 着斜面98存在，斜面98在样本块92的下游边缘94和上游边缘96之间延伸。如图1OA所示，斜 面98使得该压力差沿着从块92的上游边缘96到下游边缘94的方向减小。因此，可用于迫使 来自块92的样本进入计量孔44(参见图3A)的压力在接近块92的上游边缘96处最大。为了利 用运些特征，可控制双向流体致动器48W使样本块92的上游边缘区与计量孔44对齐，并且 还要W保持样本块92的较高压力区对齐于计量孔44的方式使样本块92循环。相反地，在图 1OB中，块92的下游边缘94处于压力Pambient下，上游边缘96处于Pnegative下，其中，Pnegative小于 Pambient。在该结构中，样本块92在Pambient与Pnegative之间的压力差的推动下向上游运动。运里 再次地，可控制双向流体致动器48W根据需要操纵样本块92的位置。
[0048] W上段落公开了在计量孔44(参见图3A)的位置处定位和循环样本块的优势，尤其 是相对于样本块两侧的压力斜面定位和循环样本块的优势。在替选实施方式中，可提供同 样的优势，而无需准确地知道计量孔44的位置。在本实施方式中，双向流体致动器48可操作 W产生样本块沿着朝向分析室42的方向的轴向运动，且同时控制双向流体致动器48 W产生 样本块的循环运动；即，W预定频率振荡的块在次级通道38内W特定的预定轴向速度进行 轴向运动。因此，不需要将样本块与计量孔44对齐。在样本块运动期间的特定点处，使样本 块(包括高压力区）与计量孔44对齐，且循环块的压力斜面将促进计量孔44的填充。也可W 利用步进式函数引起样本块的循环。上述块轴向运动和块循环的期望组合也可用于促进试 剂混合。通过利用两种运动技术，可W使用有利的循环动作，而不需要特定的块位置。
[0049] 一旦完成再悬浮和/或试剂混合，则双向流体致动器48被操作成使样本块运动到 次级通道38的与分析室42流体连通的部分。在该位置上，大量的样本块被抽出次级通道38， 在次级通道38中样本块被引入或推入分析室42。参见图3,如上所述，在盒22的一些实施方 式中，前室46在次级通道38与分析室42之间延伸，该前室46的尺寸设计成接收预定量的样 本块。一旦前室46内的样本接触分析室42的外围，则样本就立刻会因毛细管作用而被吸入 分析室42中。为了控制被吸入分析室42中的样本的量，在容积上限制前室46,并且控制双向 流体致动器48W允许样本块驻留在仅对于填满前室46来说足够长的对齐位置中，其发生得 比在毛细管作用下将样本抽出的速度更快。一旦将前室46填满，则双向流体致动器48可操 作成使样本块从前室46中移出。可W采用各种不同的方式确定充分填充前室46的时间；例 如，使用来自反馈控制器88的输入、检测前室46或定时数据等。对于那些利用样本计量孔44 (参见图3A)的盒22的实施方式来说，将样本块与样本计量孔44对齐，且使用样本运动系统 28迫使样本进入，或者利用毛细作用力将样本吸入。一旦填满计量孔44,则双向流体致动器 48可操作成促使剩余的样本块移动超出计量孔44。一旦块位于样本计量孔44的下游，则双 向流体致动器48可用于在盒通道36和盒通道38内产生足够的压力，W促使样本从计量孔44 出来并接触分析室42。或者，可W将计量孔44定位在次级通道38的末端，利用样本运动系统 28将分析样本从孔44中排出。
[0050]尽管已经参照示例性实施方式描述了本发明，但是本领域的技术人员应当理解， 可W进行各种变化并且可W用等效物代替其元件，而不脱离本发明的范围。此外，可W进行 许多修改W使特定情形或材料适应本发明的教导，而不脱离本发明的实质范围。因此，本发 明不限于本文中所公开的作为进行本发明的最佳模式的【具体实施方式】。
【主权项】
1. 一种生物流体样本分析系统，包括： 分析设备，所述分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，所述样本运动 系统包括双向流体致动器，所述双向流体致动器可操作以使样本内的成分至少基本上均匀 地分布的方式，选择性地使流体样本块在样本盒的通道内轴向运动，并且使所述流体样本 块在所述通道内来回循环； 其中，所述样本运动系统适于使所述流体样本块在所述通道内以预定的频率循环；以 及 其中，所述双向流体致动器使流体在所述通道内移动，移动的流体作用在所述流体样 本块上，以使所述流体样本块在所述通道内选择性地轴向运动和循环； 其中，所述双向流体致动器包括至少一个压电弯曲板。2. 如权利要求1所述的系统，其中，压电板驱动器与位于所述分析设备内的所述可编程 分析器通信。3. 如权利要求2所述的系统，其中，所述压电弯曲板为双层压电弯曲板。4. 如权利要求1所述的系统，其中，所述样本运动系统还适于使所述流体样本块以预定 速度轴向运动。5. 如权利要求1所述的系统，其中，所述样本运动系统为电压驱动系统和电流驱动系统 中的一种。6. 如权利要求1所述的系统，其中，所述双向流体致动器可操作以使所述流体样本块在 所述通道内轴向运动，同时使所述流体样本块在所述通道内来回循环，这种运动使所述样 本内的成分至少基本上均匀地分布。7. -种分析生物流体样本的方法，包括以下步骤： 提供分析设备，所述分析设备具有成像硬件、可编程分析器和样本运动系统，所述样本 运动系统包括双向流体致动器，所述双向流体致动器可操作以选择性地使流体样本块在样 本盒的通道内轴向运动，并且使所述流体样本块在所述通道内来回循环；以及 利用所述双向流体致动器使位于所述通道内的所述流体样本块以预定的频率循环预 定的时间段，从而足以使所述流体样本块内的成分至少基本上均匀地分布；以及 其中，所述双向流体致动器使流体在所述通道内移动，移动的流体作用在所述流体样 本块上，以使所述流体样本块在所述通道内选择性地轴向运动和循环； 其中，所述双向流体致动器包括至少一个压电弯曲板； 所述方法还包括利用压电板驱动器控制所述至少一个压电弯曲板的步骤，所述压电板 驱动器可操作成选择性地按照预定的频率和挠曲度之一或二者来驱动所述压电弯曲板。8. 如权利要求7所述的方法，其中，所述样本盒包括存放在所述通道内的一位置上的试 剂，所述方法还包括以下步骤： 使所述流体样本块在所述通道内的所述试剂存放的位置上以预定的频率和时间循环， 从而混合所述试剂和所述流体样本块。9. 如权利要求7所述的方法，其中，所述流体样本块在所述通道内以预定速度轴向运 动。10. 如权利要求7所述的方法，还包括以下步骤:使所述流体样本块在所述通道内轴向 运动，所述轴向运动与所述流体样本块的循环同时发生。11. 如权利要求7所述的方法，其中，所述样本盒包括存放在所述通道中的第一位置上 的第一试剂和存放在所述通道中的第二位置上的第二试剂，在所述通道内，所述第二位置 与所述第一位置相隔一轴向距离。12. 如权利要求7所述的方法，其中，所述流体样本块以不大于10.Omm/s的速度在所述 通道内轴向运动。 13 ·如权利要求7所述的方法，其中，所述流体样本块以在1 · Omm/s至5 · Omm/s的范围内 的速度在所述通道内轴向运动。
【文档编号】G01N35/08GK106018858SQ201610528514
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2011年3月31日
【发明人】伊戈尔·尼科诺罗夫, 尼滕·拉尔普里亚, 杰里米·希尔, 约翰·维也纳斯, 阿尼尔·帕提尔, 罗伯特·莱文, 本杰明·宝姿, 达林·翁弗里谢
【申请人】艾博特健康公司
文档序号 :
【 10652414 】
技术研发人员：伊戈尔·尼科诺罗夫,尼滕·拉尔普里亚,杰里米·希尔,约翰·维也纳斯,阿尼尔·帕提尔,罗伯特·莱文,本杰明·宝姿,达林·翁弗里谢
技术所有人：艾博特健康公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：伊戈尔·尼科诺罗夫,尼滕·拉尔普里亚,杰里米·希尔,约翰·维也纳斯,阿尼尔·帕提尔,罗伯特·莱文,本杰明·宝姿,达林·翁弗里谢
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