一类喹啉-8-甲酰胺类化合物、其制备方法及其医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类喹啉-8-甲酰胺为母核的抗增殖抑制剂，其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术：
恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的疾病之一。拓扑异构酶抑制剂是临床上应用最多的抗肿瘤药物之一，由于对消化系统肿瘤、肺部肿瘤等多种实体瘤疗效确切，已成为恶性肿瘤药物治疗的ー线临床药物。拓扑异构酶(Topoisomerase, Topo)是70年代发现的一种能催化DNA拓扑异构体相互变换，调节DNA三维结构的核酶。Topo按作用机制分为TopoI和TopoII两类先切开双链DNA中的一条，使键的末端沿螺旋轴按拧松超螺旋的方向转动，并将切开的DNA单链再 连接，从而改变DNA拓扑结构的称为TopoI ;同时切开两条链，让双链DNA从切断处穿过后，再把断裂的末端连接起来，从而改变DNA拓扑结构的称为TopoII。拓扑异构酶II抑制剂通过干扰DNA复制、重组和基因表达来发挥抗肿瘤作用，是六大类抗癌药物中比较重要的ー类，广泛应用于临床。以TopoII为靶点的药物按作用方式可分为两类ー类通过稳定TopoII介导的可裂解复合物(TopoII-DNA)而杀死肿瘤细胞，称为TopoII毒剂。依托泊苷(Etoposide)和阿霉素(Adriamycin)是这ー类的常用药,也是小细胞肺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的首选药。此外，还有表鬼白毒素类、蒽环类抗生素和吖啶类等。另ー类是通过抑制TopoII的催化活性而达到抑制肿瘤的作用，称为TopoII催化抑制齐U。这类药物包括新生霉素(Novobiocin)、美巴龙(Merbarone)、阿柔比星(Aclarubucin)、舒拉明(Suramin)、福司曲星(Fostriecin)等。另外根据拓扑异构酶II抑制剂与DNA的结合方式可分为嵌入剂与非嵌入剂嵌入剂有安丫啶、蒽环类抗生素、放线菌素、米托蒽醌、蒽双咪唑、阿霉素、柔红霉素、氨萘非持、咔唑类等；非嵌入剂有依托泊苷，替尼泊苷、足叶己甙、鬼臼噻吩甙等。长期的临床药物应用确证了拓扑异构酶II作为抗癌靶点的有效性。但现有药物的毒副作用往往限制其使用。例如多柔比星易对心脏产生累积性损伤而致命；依托泊苷导致急性髓细胞性白血病的产生；米托蒽醌存在充血性心力衰竭和继发性白血病的危险。因此临床上有需要更加安全、有效的拓扑异构酶II抑制性抗肿瘤药物。氨萘非特(Amonafide)是1，8_萘酰亚胺类DNA嵌入剂，能有效嵌入DNA分子的碱基对之间，増加DNA分子溶液的粘度，増加DNA分子的长度，解旋DNA，抑制细胞内拓扑异构酶II、导致DNA双链断裂。氨萘非特治疗乳腺癌的研究曾进入II期临床试验，但遗憾的终止于III期临床试验。其中ー个重要原因就是该化合物的氨基在体内N-こ酰化转移酶II(NAT2)的作用下生成こ酰化产物；通常情况下,药物的こ酰化、产生こ酰化产物,具有解毒作用；但氨萘非特的こ酰化产物却是毒性产物，可导致骨髓抑制和肾毒性。N-こ酰化转移酶II在人体内的含量具有高度的个体差异，含量越高，产生的氨萘非特こ酰化产物越多，毒性可能越大。因此，虽然多数药物的毒性是由于慢こ酰化造成的，但氨萘非特在快こ酰化的患者中毒性较大。正是氨萘非特代谢转化的这一特性，使得其毒性难以预测，终止了其进一步的临床开发。此外氨萘非特具有苯并异喹啉-1，3-二酮较为稠密的三环结构使得其理化性质难以令人满意。发明人从提高抗肿瘤活性、降低毒副作用、改善理化性质的角度出发，首先去除了氨萘非特产生乙酰化的氨基，设计合成了一类3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物。本发明所设计合成的喹啉-8-甲酰胺类化合物比氨萘菲特减少一个酰亚胺环，但利用分子内氢键维持其活性需要的平面结构，大大改善了理化性质；同时3位或者6位利用具有更好水溶解性的苯并咪唑环取代，提高了溶解性。实验证明本发明所设计合成的化合物对体外肿瘤细胞生长表现出很强的抑制能力，获得了一类新型的抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式I所示的3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物。本发明的另一目的是提供通式I所示的化合物的制备方法。本发明的再一目的是提供该类化合物或其生理可接受盐在制备抑制肿瘤等疾病的药物上的用途。本发明提供的化合物具有如下通式I所示的结构
权利要求
1.一种3位或6-位取代的喹啉-8-甲酰胺类化合物，其具有通式I所示的结构
2.根据权利要求I所述的化合物，其中， 所述取代的苯并咪唑-2-基包含选自卤素、硝基、C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基和三氟甲基中的至少一个取代基；η为0，2或3 ; R2为羟基；Ν-甲氨基；N，N- 二甲氨基；2_羟乙基氨基；或取代或未取代的含有O、N中的至少一个杂原子的五元或六元饱和杂环基，所述饱和杂环为吗啉基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡咯基，以及所述饱和杂环上的取代基为C1-C4的烷基。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中， 所述取代的苯并咪唑-2-基包含选自卤素、硝基、甲基、甲氧基和三氟甲基中的至少一个取代基；所述取代的苯并咪唑-2-基的取代基在5’和/或6’上进行取代； 所述饱和杂环上的取代基为甲基。
4.根据权利要求I所述的化合物，其中， 所述化合物为％、R2、R3和η分别如下所示的化合物
5.一种根据权利要求I 4中任一项所述的化合物的制备方法，其中， 该方法包括如下步骤 a)使2-溴-4-甲基苯胺与甘油发生Skraup反应生成化合物I; b)化合物I与铁氰化钾发生取代反应生成化合物2； c)化合物2发生水解反应生成化合物3； d)化合物3与甲醇发生酯化反应生成化合物4； e)化合物4与醋酐发生氧化反应生成化合物5； f)化合物5发生还原反应生成化合物6； g)化合物6与取代或未取代的邻苯二胺，化合物6与邻氨基苯硫酚，或者化合物6与靛红和醋酸铵发生缩合反应生成化合物7 ； h)化合物7与取代或未取代的烷基胺发生胺解反应生成化合物8； 或 i)化合物6在碘分子存在条件下与取代或未取代的邻苯二胺，化合物6与邻氨基苯硫酹，或者化合物6与靛红和醋酸铵发生缩合反应生成化合物9 ； j)化合物7在碱性条件下发生水解反应生成化合物9 ； k)化合物9与取代或未取代的烷基胺发生缩合反应生成化合物8 ；或I)化合物6在取代或未取代的烷基胺发生胺解反应生成化合物10 ；m)化合物10与2-吲哚酮发生羟醛缩合生成化合物8 ；
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中， 所述步骤a)的条件为甲烷磺酸、3-硝基苯磺酸钠、七水硫酸亚铁存在下，125°C反应12-20小时； 所述步骤b)的条件为催化剂醋酸钯、碳酸钠，氮气保护下140°C反应12-20小时； 所述步骤c)的条件为先浓硫酸60°C反应2-3小时，再加水，回流反应2-3小时； 所述步骤d)的条件为氯化亚砜存在下，以甲醇为溶剂回流过夜； 所述步骤e)的条件为浓硫酸、三氧化铬存在下，冰浴反应5-16小时； 所述步骤f)的条件为碳酸钾为碱、水和四氢呋喃为溶剂回流反应2-5小时； 所述步骤g)的条件为乙醇或者乙腈或者甲苯为溶剂，微波100-1401反应0.5-2小时； 所述步骤h)的条件为微波100-140°C反应O. 5-1小时； 所述步骤i)的条件为N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，碘分子存在下微波100-140°C反应1-2小时； 所述步骤j)的条件为甲醇、水混合溶剂，氢氧化钠室温下反应5小时； 所述步骤k)的条件为先与草酰氯在四氢呋喃反应成酰氯再与所述胺室温下搅拌反应，或者缩合剂苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐存在下以三乙胺做碱，室温反应； 所述步骤I)的条件为微波100-140°C反应O. 5-1小时； 所述步骤m)的条件为甲苯为溶剂，哌啶作为碱，微波100-140°C反应O. 5-1小时； 所述步骤ο)的条件为先110°C反应5小时，再以苯醚为溶剂回流反应16小时； 所述步骤P)的条件为氯化亚砜为溶剂回流反应2-5小时； 所述步骤q)的条件为甲醇为溶剂，钯碳催化下通氢气室温搅拌； 所述步骤r)的条件为多聚磷酸为溶剂，160°C反应5小时；所述步骤S)的条件为浓硫酸、三氧化铬存在下，冰浴反应5-16小时； 所述步骤t)的条件为先浓硫酸60°C反应2-3小时，再加水，回流反应2-3小时； 所述步骤u)的条件为缩合剂苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐存在下以三乙胺作为碱，室温反应。
7.根据权利要求I 4中任一项所述的化合物或其生理可接受盐在制备抑制肿瘤的药物上的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述的肿瘤为人小细胞肺癌和人大肠癌。
全文摘要
本发明涉及一种通式I所示的喹啉-8-甲酰胺类化合物，其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的用途。
文档编号A61K31/4709GK102827142SQ201110164858
公开日2012年12月19日 申请日期2011年6月17日 优先权日2011年6月17日
发明者王猛, 贺茜, 杨春皓, 李晓华, 陈奕, 缪泽鸿 申请人:中国科学院上海药物研究所
文档序号 :
【 1012057 】
技术研发人员：王猛,贺茜,杨春皓,李晓华,陈奕,缪泽鸿
技术所有人：中国科学院上海药物研究所
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：王猛,贺茜,杨春皓,李晓华,陈奕,缪泽鸿
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