改良的磷酸奥司他韦药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种改良的磷酸奥司他韦的新颖药物组合物。
技术背景
神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，磷酸奥司他韦作为一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，具有对A、B型流感病毒均有效、不易耐药和患者耐受性好、安全性高等优点，临床上用于预防和治疗流感。
奥司他韦(Oseltamivr，以其磷酸盐使用)是世界卫生组织和我国卫生部防控流感大流行的治疗用药，也是我国和世界各国防控流感大流行的国家战略储备药品。
目前，在我国有市售的磷酸奥司他韦剂型为胶囊，其单位剂量为98. 5mg/粒(其中含奥司他韦75mg)，对1岁以上的儿童按推荐剂量给药。已知磷酸奥司他韦的不良反应是明显的。例如，一组流感的临床研究中，共有943名患者被收入磷酸奥司他韦组，报告最多的不良事件是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。绝大多数的不良事件没有导致患者停用研究药物。成人III期治疗性临床研究中，有一些不良事件的发生率在磷酸奥司他韦组比安慰剂组明显要高。在成年人中(包括小部分老年人)，给药方式为每次一粒，每日两次时，发生率大于1 %的不良事件(暂且不论其是否与用药相关)有呕吐、恶心 (不伴呕吐)、失眠、头痛和腹痛如下。奥司他韦75mg每日两次治疗自然获得性流感的不良事件总结中，呕吐、恶心(不伴呕吐)的发生率(不包括伴呕吐的恶心)如下1)不良事件 呕吐；安慰剂N = 475 15(3. 2% )；奥司他韦75mg每日两次N = 496 59(11. 9% ) ；2) 不良事件恶心(不伴呕吐)；安慰剂N = 475 25(5.3%)；奥司他韦75mg每日两次N = 496 52(10. 5% )。
可见，本领域仍然需要有改良的磷酸奥司他韦药品，以期克服现有产品的至少一个方面的不足。发明内容
本发明的目的在于提供一种改良的磷酸奥司他韦药物组合物，期望其可克服现有产品的至少一个方面的不足。本发明人发现使用特别的辅助剂与磷酸奥司他韦组合，获得的组合物具有明显改良的性能。本发明基于这一发现而得以完成。
因此，本发明提供了以下各个方面
[1] 一种药物组合物，其中包含治疗或预防有效量的磷酸奥司他韦、至少一种β 环糊精或其衍生物、和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
[2]根据项目1的药物组合物，其中包含治疗或预防有效量的磷酸奥司他韦、至少一种β环糊精或其衍生物、和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂，其中β环糊精或其衍生物与磷酸奥司他韦的重量比为0. 1 10 1，并且磷酸奥司他韦与β环糊精或其衍生物是以包合物形式提供于该药物组合物中的。
[2-1]根据项目1的药物组合物，其中β环糊精或其衍生物与磷酸奥司他韦的重量比为(0.1 10) 1，优选(0.2 5) 1，优选(0.5 2) 1。
[3]根据项目1-2任一项的药物组合物，其中所述β环糊精或其衍生物选自β 环糊精、甲基-β -环糊精、二甲基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精、磺甲基醚-β -环糊精、 麦芽糖基-β-环糊精。在一个实施方案中，所述β环糊精或其衍生物选自β环糊精、甲基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精。
[4]根据项目1-3任一项的药物组合物，其中所述药学可接受的赋形剂选自填充剂、缓冲剂、增稠剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、粘合剂。
[5]根据项目1-4任一项的药物组合物，其中所述填充剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素。
[6]根据项目1-5任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、乳酸钠、琥珀酸钠。
[7]根据项目1-6任一项的药物组合物，其中所述增稠剂选自黄原胶(xanthan gam)、羧甲基纤维素钠。
[8]根据项目1-7任一项的药物组合物，其中包含1重量份的磷酸奥司他韦、 0. 1 10重量份的β环糊精或其衍生物、0. 01 1000重量份(优选0. 1 100重量份) 的山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖、0.01 100重量份(优选0. 01 10重量份)的枸橼酸钠、0. 01 100重量份(优选0. 01 10重量份)的黄原胶，以及任选的0. 001 10重量份(优选0. 01 1重量份)的苯甲酸钠、任选的0. 001 10重量份(优选0. 01 1重量份)的糖精钠。
[9]根据项目1-7任一项的药物组合物，其为硬胶囊剂、片剂、颗粒剂或干混悬剂 (即在临用前稀释于含水介质)的形式。
[10]项目1-9任一项的药物组合物在制备口服用液体药物中的用途。
[11] 一种液体药物组合物，其中包含1重量份的项目1-9任一项的药物组合物或者其中所包含的成分(此时各成分总计为1重量份)，以及2-100重量份(优选2-50重量份，优选5-20重量份)的含水介质。
[12]项目11的液体药物组合物，其中所述含水介质选自水、糖浆、葡萄糖溶液、 氯化钠溶液、果汁饮料、林格氏溶液。
本发明还提供了一种治疗或预防流感病毒所导致的疾病或疾患的方法，或者治疗或预防流感的方法，所述方法包括下列步骤a)用含水含水介质使所述药物组合物形成混悬液；和b)根据需要对患者口服给予所得的水混悬液。
根据本发明，所述磷酸奥司他韦与β环糊精或其衍生物是以物理混合物和/或包合物形式提供于本发明药物组合物中的。在一个实施方案中，本发明的磷酸奥司他韦与β 环糊精或其衍生物基本上是以包合物形式提供于本发明药物组合物中的，即磷酸奥司他韦基本上是以环糊精包合物的形式存在的。环糊精包合物的制备方法是本领域技术人员公知的，是一种非常成熟的制药技术。环糊精包合物制备方法的典型实例包括但不限于重结晶法、共沉淀法、研磨法和冷冻干燥法，这些方法的一般操作可参考制药领域相关的工具书或教科书。例如在研磨法中，可以使1重量份环糊精和1-5重量份水混合，再与处方量的磷酸奥司他韦混合，然后研磨，再除去水，即得。“研磨法”的其它经典描述亦可参见本领域技术人员众所周知的教科书，例如《药剂学》(第3版，奚念朱主编，人民卫生出版社，1996年4月，P362)中所记载的；并且本领域技术人员理解，制备环糊精包合物的“研磨法”需要与水 一起研磨，从而区别于物料在干燥状态的物理研磨。环糊精与水的比例是本领域技术人员 容易确定的。在本发明的一个实施方案中，磷酸奥司他韦以95%以上是以环糊精包合物的 形式存在。在一个方面，本发明还提供了具有如本文实施例或制备例中所记载的处方的药物 组合物或液体药物组合物。并且这些实施例或制备例中各成分所用的重量单位可以换成重量份。本发明的药物组合物可作为颗粒剂或干混悬剂，这在药学领域是公知的。本发明 的磷酸奥司他韦颗粒剂可以在临用前用水或其它含水介质调配成溶液，从而特别适合于儿 童和吞咽胶囊有困难的患者服用，用药剂量可以根据患者的年龄和体重方便地选择使用， 并且其制备工艺简便易行，成本低廉。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含磷酸奥司他韦1重量份，β环糊精或其衍生物0. 1-10重量份，山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 0. 1-100重量份。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含磷酸奥司他韦1重量份，β环糊精或其衍生物0. 1-10重量份，山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 0. 1-100重量份，枸橼酸钠0. 01-10重量份。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含磷酸奥司他韦1重量份，β环糊精或其衍生物0. 1-10重量份，山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖 0. 1-100重量份，枸橼酸钠0. 01-10重量份，黄原胶0. 01-10重量份。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含磷酸奥司他韦1重量份，β环糊精或其衍生物0. 1-10重量份，山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖0. 1-100重量份，枸橼酸钠0. 01-10重量份，黄原胶0. 01-10重量份，苯甲酸钠0. 01-1重量份，糖精钠0. 01-1重量份。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含磷酸奥司他韦1重量份，β环糊精或其衍生物0. 1-5重量份，山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖5-50重量份，枸橼酸钠0. 01-2重量份，
黄原胶0. 01 2重量份，
苯甲酸钠0. 01 1重量份，
糖精钠0. 01 0. 1重量份。
本领域技术人员清楚，本发明的药物组合物，可以作为一种干混悬剂提供给患者， 即作为干混悬剂的本发明的药物组合物在制备、贮存、运输过程中是呈固体的状态，在患者临用之前，向其中加入水或者其它适当的含水介质，制成混悬液，就可以供患者直接服用， 此时作为混悬液的液体制剂在分剂量方面以有对于特定患者(例如小儿、老年人或者重症患者)而言是特别有利的。
根据本发明，所述β环糊精或其衍生物是市场上容易获得的。
根据本发明，短语“山梨醇和/或甘露醇和/或乳糖”是指本发明药物组合物中含有山梨醇、甘露醇和乳糖三者中的任意一种、二种或三种。
本发明的药物组合物的制备方法是本领域技术人员公知的，例如使各成分简单混合，例如通过等量递增法混合；充分混合均勻之后，装入玻璃瓶或塑料瓶中，密封。此外，由本发明固体药物组合物在临用前配制液体药物组合物亦是非常容易的，例如向上述在玻璃瓶或塑料瓶中的固体药物组合物中定量加入水或者其它含水介质，充分混均，根据常规剂量取用即可。由此，本发明的固体药物组合物和液体药物组合物可以作为多剂量使用。本发明发现，本发明固体药物组合物用水配成混悬液之后，其具有良好的稳定性，特别是可以在常温下放置至少10天。
具体实施方式
成分重量磷酸奥司他韦15gβ环糊精15g
将磷酸奥司他韦以及环糊精均粉碎过100目筛，精确称取处方量的磷酸奥司他韦、环糊精和30ml水，混合均勻，研磨，真空干燥以除去水分；分装到塑料瓶中，每瓶含磷酸奥司他韦600mg，即得。
包合率测定取以上实施例1所得磷酸奥司他韦与环糊精的组合物适量，用水溶解并稀释至含磷酸奥司他韦25ug/ml的溶液(a液)；另取磷酸奥司他韦原料配制成25ug/ ml的水溶液(b液)；另取β环糊精配制成25ug/ml的水溶液(c液)。以紫外分光光度法在254nm波长处测定三种溶液的吸收度。对于包合物而言，环糊精掩盖磷酸奥司他韦的紫外吸收，而不包合的磷酸奥司他韦则显示本身具有的紫外吸收特征，以此原理计算实施例 1所得磷酸奥司他韦与环糊精的组合物的包合率，结果包合率为96. 8%。以下实施例2-10 中，磷酸奥司他韦与环糊精两者经处理得到的组合物经上述紫外分光光度法测定，结果包合率在95. 6% 99. 7%之间。一般而言包合率在85%以上即可认为是包合成功而明显区别于物理混合物。6
实施例2 磷酸奥司他韦药物组合物的制备
权利要求
1.一种药物组合物，其中包含治疗或预防有效量的磷酸奥司他韦、至少一种β环糊精或其衍生物、和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中β环糊精或其衍生物与磷酸奥司他韦的重量比为(0. 1 10) 1。
3.根据权利要求1-2任一项的药物组合物，其中所述β环糊精或其衍生物选自β环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺甲基醚-β-环糊精、 麦芽糖基-β-环糊精。在一个实施方案中，所述β环糊精或其衍生物选自β环糊精、甲基-β -环糊精、羟丙基-β -环糊精。
4.根据权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述药学可接受的赋形剂选自填充剂、缓冲剂、增稠剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、粘合剂。
5.根据权利要求1-4任一项的药物组合物，其中所述填充剂选自山梨醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素。
6.根据权利要求1-5任一项的药物组合物，其中所述缓冲剂选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、 乳酸钠、琥珀酸钠。
7.根据权利要求1-6任一项的药物组合物，其中所述增稠剂选自黄原胶(xanthan gam)、羧甲基纤维素钠。
8.根据权利要求1-7任一项的药物组合物，其中所述磷酸奥司他韦与β环糊精或其衍生物是以物理混合物和/或包合物形式提供于该药物组合物中的。在一个实施方案中，权利要求1-7任一项的药物组合物具有说明书实施例1-10任一项所述配方组成。
9.权利要求1-8任一项的药物组合物在制备口服用液体药物中的用途。
10.一种液体药物组合物，其中包含1重量份的权利要求1-8任一项的药物组合物或者其中所包含的成分，以及2-100重量份的含水介质。
全文摘要
本发明提供了改良的磷酸奥司他韦药物组合物，其中包含治疗或预防有效量的磷酸奥司他韦、至少一种β环糊精或其衍生物、和任选的一种或多种药学可接受的赋形剂。本发明还提供了本发明固体药物组合物药物组合物在制备口服用液体药物中的用途。本发明进一步提供了液体药物组合物，其中包含本发明的药物组合物以及含水介质。本发明的药物组合物具有如说明书所述的优良效果。
文档编号A61K31/215GK102526014SQ20121000089
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月5日 优先权日2011年2月12日
发明者李春娟 申请人:李春娟
文档序号 :
【 849268 】
技术研发人员：李春娟
技术所有人：李春娟
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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