包含毒蕈碱性受体拮抗剂和β<sub>2</sub>-肾上腺素受体激动剂的药物产品的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗呼吸系统疾病特别是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘的药用活性物质的组合。
背景技术：
肺的本质功能要求一种脆弱的结构广泛暴露于包括污染物、微生物、变应原(allergen)和致癌物在内的环境中。起因于生活方式选择和遗传组成的相互作用的宿主因素影响了对这种暴露的响应。对肺的伤害或者感染能够产生广泛的呼吸系统的疾病(或者呼吸系统疾病)。这些疾病中的多种具有巨大的公共卫生重要性。呼吸系统疾病包括急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、职业性肺部疾病、肺癌、结核、纤维化、尘肺(pneumoconiosis)、肺炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。最常见的呼吸系统疾病是哮喘。哮喘一般定义为气道的炎性病症，其临床症状是由间歇性气流阻塞引起的。其临床特征为喘鸣(wheezing)、呼吸困难和咳嗽的发作。它是一种慢性衰竭性病症，其患病率和严重性似乎一直在增加。据估计在发达国家的人口中，15%的儿童和5%的成人患有哮喘。因此，治疗应当针对控制症状，以便正常的生活成为可能，与此同时为治疗根本性炎症提供基础。COPD术语表示能够干扰正常呼吸的一大类肺病。目前的临床准则将COPD定义为以不完全可逆的气流受限(airflow limitation)为特征的病症。气流受限通常既是进行性的，又与肺对有害颗粒和气体的异常炎性响应有关。这类颗粒和气体的最重要贡献来源至少在西方世界是吸烟。CCffD患者具有多种症状，包括咳嗽、呼吸短促和痰生成过多；这类症状来源于大量细胞区室(包括嗜中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞)的功能障碍。COPD涵盖的两种最重要的病症是慢性支气管炎和肺气肿。慢性支气管炎是支气管的长期炎症，导致粘液生成增加以及其它变化。患者的症状为咳嗽和咳痰。慢性支气管炎能够引起更频繁和更严重的呼吸系统感染、支气管变窄和堵塞、呼吸困难和能力丧失。肺气肿是影响肺泡和/或者最小支气管末梢的慢性肺疾病。肺丧失其弹性，因此肺的这些区域变得肿大。这些肿大的区域困住陈腐的气体，不会有效地与新鲜空气交换。这导致呼吸困难，并且可能导致对血液的供氧不足。肺气肿患者的主要症状是呼吸短促。用于治疗呼吸系统疾病的治疗药物包括β 2-肾上腺素受体激动剂。这些药物(也称为β2_激动剂)可用于通过松弛支气管平滑肌、减少气道阻塞、减少肺充气过度和减少呼吸短促来缓解呼吸系统疾病的症状。当前在评价中的作为每日一次的β2激动剂的化合物描述在 Expert Opin. Investig. Drugs 14 (7), 775-783 (2005)中。用于治疗呼吸系统疾病的另一类治疗药物是毒蕈碱性拮抗剂。毒蕈碱性受体为具有五个家族成员MpM2、M3、M4和M5的G蛋白偶联受体(GPCR)。在五个毒蕈碱性亚型中，已知三个(M1J2和M3)在人类肺组织上发挥生理效应。副交感神经是人体气道中反射性支气管收缩的主要途径，并通过向毒蕈碱性受体释放乙酰胆碱来调节气道紧张性(airway tone)。气道紧张性在患有呼吸系统病症诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中有所增加，且因此已经开发毒蕈碱性受体拮抗剂以用于治疗气道疾病。毒蕈碱性受体拮抗剂在临床实践中通常称作抗胆碱能类。作为针对COPD个体的一线治疗，毒蕈碱性受体拮抗剂已经获得了广泛认可，且其用途已深入地阐述在有关文献中(例如Lee等人，Current Opinion inPharmacology 2001, I, 223-229)。尽管使用β 2肾上腺素受体激动剂或者毒蕈碱性拮抗剂治疗可产生重要的益处， 但这些药物的效能通常远不能令人满意。此外，鉴于呼吸系统疾病(诸如哮喘和C0PD)的复杂性，任何一种调节剂可令人满意地单独治疗这些疾病的情况是不可能的。因此，仍然存在着对于针对呼吸系统疾病诸如COPD和哮喘的新疗法的迫切的医学需要，特别是对具有疾病调节潜能的疗法的需要。
发明内容
本发明提供了药物产品(pharmaceutical product),其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为选自下述的毒蕈碱性拮抗剂(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮锚-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(哒嗪-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-3-[l-(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1_(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)_1_ Min ~ 二环[2. 2. 2]辛烧 X ；(R)-3-[I-(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑-3-基氨基甲酰基甲基)_1_氮镇-二环[2. 2. 2]辛烧X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮知-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧基)-I-氮镇.-二环[2. 2. 2]辛烧X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮锚-二环[2. 2. 2]辛烷X ;和(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(I-苯基-环庚烷羰基氧基)_1_氮镇-二环[2. 2. 2]辛烧X ；其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为β2_肾上腺素受体激动剂。如果本发明的毒蕈碱性拮抗剂与β 2-肾上腺素受体激动剂作为组合使用，则在治疗呼吸系统疾病中可观察到有益疗效。当两种活性物质同时给药(要么以单一药物制剂形式给药，要么经由分开的药物制剂给药)或者经由分开的药物制剂先后或者分开给药时，可观察到有益的效果。本发明的药物产品可为例如包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分的药物组合物。可替换地，药物产品可为例如试剂盒(kit)，其包含第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂，和任选的说明书，所述说明书指导对有所述需要的患者同时、先后或者分开给予所述制剂。在本发明的组合中的第一活性成分为选自下述的毒蕈碱性拮抗剂(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(哒嗪-3-基氨基甲酰基甲基)_1_氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;·
(R)-3-[l-(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1_(吡嗪_2_基氨基甲酰基甲基)-I-氮I翁-二环[2. 2. 2]辛烧X ；(R) -3-[I- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-I-(异噁唑_3_基氨基甲酰基甲基)-I-氮镇-二环[2. 2. 2]辛烧X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-I-[ (5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧基)-I-氮I翁-二环[2. 2. 2]辛烧X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷X ;和(R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)_甲基]-3-(I-苯基-环庚烷羰基氧基)_1_氮I翁-二环[2. 2. 2]辛烧X,其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子。具体地，本发明涉及以下内容项I. 一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为选自下述的毒蕈碱性拮抗剂(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(哒嗪-3-基氨基甲酰基甲基)_1_氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;(R)-3-[I-(3_氟-苯基)-环庚烧羰基氧基]-1-(卩比嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮4翁-二环[2. 2. 2]辛烧X ；(R)-3-[I-(3-氟-苯基)_环庚烷羰基氧基]-1-(异噁唑_3_基氨基甲酰基甲基)_1_ MIji - 二环[2. 2. 2]辛烧 X ；(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)_1_氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ;
(R)-I-[(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(1_苯基-环庚烷羰基氧基)-I-氮镇-二环[2. 2. 2]辛烧X ； (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷X ;和(R)-I-[ (2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-甲基]-3- (I-苯基-环庚烷羰基氧基)_1_氮镇-二环[2. 2. 2]辛烧X ；其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为β2_肾上腺素受体激动剂。项2.项I的药物产品，其中第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为2，5-二氯苯磺酸盐或者I-羟基萘-2-磺酸盐。项3.项I的药物产品，其中第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为I-羟基·萘-2-横酸盐。项4.项I的药物产品，其中第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为氢溴酸盐。项5.项I至4中任一项的药物产品，其中β 2-肾上腺素受体激动剂为福莫特罗。项6.项I至4中任一项的药物产品，其中β 2-肾上腺素受体激动剂选自N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺，N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3_ [2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酸胺，和7_[ (IR) _2_ ({2_[ (3_ {[2_ (2_氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-I-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮，或者它们的药用盐。项7.项I至4中任一项的药物产品，其中β2_肾上腺素受体激动剂为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β _氨基丙酰胺或者其药用盐。项8.项I的药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮春翁-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其药用盐。项9.项I的药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或者其药用盐。项10.项I的药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮镇-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为茚达特罗。
项11.项I至10中任一项的药物产品在制备用于治疗治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。项12.项11的用途，其中呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病。
项13.治疗呼吸系统疾病的方法，其中所述方法包括对有所述需要的患者同时、先后或者分开给予(a) 一(治疗有效)剂量的第一活性成分，其为如在项I至4中任一项定义的毒蕈碱性受体拮抗剂；和(b) 一 (治疗有效)剂量的第二活性成分，其为β 2-肾上腺素受体激动剂。项14. 一种试剂盒，其包含第一活性成分的制剂，所述第一活性成分为如在项I至4中任一项定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，和第二活性成分的制剂，所述第二活性成分为β 2-肾上腺素受体激动剂，以及任选地说明书，所述说明书指导对有所述需要的患者同时、先后或者分开给予所述制剂。项15. —种药物组合物，其包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为如在项I至4中任一项定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，以及所述第二活性成分为β 2-肾上腺素受体激动剂。本发明的毒蕈碱性拮抗剂为在同时待审的申请PCT/GB2007/004350 (W02008/059245)中所述的新类型化合物中选择的成员，它们显示了对M3受体的高效能。基于在实施例中描绘的结构以及根据Cahn-Ingold-Prelog system指明的立体化学，毒蕈碱性拮抗剂的命名为经Beilstein Autonom 2000naming package产生的IUPAC命名，由MDL Information Systems Inc.提供。例如，命名(R)-3-(I-苯基-环庚烧羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷由如下结构产生
权利要求
1.一种药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为选自下述的毒蕈碱性拮抗剂 (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮& - 二环[2. 2. 2]辛烷 X ; (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(哒嗪-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ; (R) -3-[I- (3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-I-(吡嗪-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮镇-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R)-3-[l-(3-氟-苯基)-环庚烷羰基氧基]-1-(异嵊唑-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮镇-二环[2. 2. 2]辛烧X ； (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷 X ; (R)-l_[(5-氟-卩比啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-1-氮铕-二环[2. 2. 2]辛烷X ； (R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-I-氮镇-二环[2. 2. 2]辛烷X ;和 (R)-I-[(2-甲基-吡啶-4-基氨基甲酰基)-甲基]-3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-氮错-二环[2. 2. 2]辛烧X ； 其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为β2_肾上腺素受体激动剂。
2.权利要求I的药物产品，其中第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为2，5-二氯苯磺酸盐或者I-羟基萘-2-磺酸盐。
3.权利要求I的药物产品，其中第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为I-羟基萘-2-横酸盐。
4.权利要求I的药物产品，其中第一活性成分为毒蕈碱性拮抗剂，其为氢溴酸盐。
5.权利要求I至4中任一项的药物产品，其中β2_肾上腺素受体激动剂为福莫特罗。
6.权利要求I至4中任一项的药物产品，其中β2-肾上腺素受体激动剂选自 N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺， N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3_ [2-(3-氯苯基)乙氧基]丙酰胺，和 7-[(IR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-轻基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2 (3H)-酮，或者它们的药用盐。
7.权利要求I至4中任一项的药物产品，其中β2-肾上腺素受体激动剂为N-环己基-N3- [2- (3-氟苯基)乙基]-N- (2- {[2- (4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β _氨基丙酰胺或者其药用盐。
8.权利要求I的药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮I翁-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为N-[2-( 二乙基氨基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3- 二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-3-[2-(I-萘基)乙氧基]丙酰胺或者其药用盐。
9.权利要求I的药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮错-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为N-环己基-N3-[2-(3-氟苯基)乙基]-N-(2-{[2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)-β_氨基丙酰胺或者其药用盐。
10.权利要求I的药物产品，其包含第一活性成分和第二活性成分的组合，所述第一活性成分为(R) -3-(1-苯基-环庚烷羰基氧基)-I-(吡啶-2-基氨基甲酰基甲基)-I-氮孝含-二环[2. 2. 2]辛烷X，其中X表示一元酸或者多元酸的药用阴离子，以及所述第二活性成分为茚达特罗。
11.权利要求I至10中任一项的药物产品在制备用于治疗治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中呼吸系统疾病为慢性阻塞性肺病。
13.治疗呼吸系统疾病的方法，其中所述方法包括对有所述需要的患者同时、先后或者分开给予 (a)一(治疗有效)剂量的第一活性成分，其为如在权利要求I至4中任一项定义的毒蕈碱性受体拮抗剂；和 (b)一(治疗有效)剂量的第二活性成分，其为β2-肾上腺素受体激动剂。
14.一种试剂盒，其包含 第一活性成分的制剂，所述第一活性成分为如在权利要求I至4中任一项定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，和 第二活性成分的制剂，所述第二活性成分为β 2-肾上腺素受体激动剂，以及任选地 说明书，所述说明书指导对有所述需要的患者同时、先后或者分开给予所述制剂。
15.一种药物组合物，其包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为如在权利要求I至4中任一项定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，以及所述第二活性成分为β 2-肾上腺素受体激动剂。
16.药物组合物在制备治疗呼吸系统疾病的药物中的用途，所述药物组合物包含呈混合物形式的第一活性成分和第二活性成分，所述第一活性成分为如在权利要求I至4中任一项定义的毒蕈碱性受体拮抗剂，以及所述第二活性成分为β2_肾上腺素受体激动剂。
全文摘要
本发明提供了用于治疗呼吸系统疾病诸如慢性阻塞性肺病和哮喘的药物产品、试剂盒或者组合物，所述药物产品、试剂盒或者组合物包含第一活性成分和第二活性成分，其中第一活性成分为选择的毒蕈碱性受体拮抗剂，以及第二活性成分为β2-肾上腺素受体激动剂。
文档编号A61K45/06GK102908624SQ20121045203
公开日2013年2月6日 申请日期2009年5月12日 优先权日2008年5月13日
发明者理查德.布尔, 罗南.福特, 安德鲁.马瑟, 安东尼奥.梅特, 凯瑟琳.威利 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司, 帕尔梅根治疗(协同)有限公司
文档序号 :
【 819359 】
技术研发人员：理查德.布尔,罗南.福特,安德鲁.马瑟,安东尼奥.梅特,凯瑟琳.威利
技术所有人：阿斯利康(瑞典)有限公司,帕尔梅根治疗(协同)有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：理查德.布尔,罗南.福特,安德鲁.马瑟,安东尼奥.梅特,凯瑟琳.威利
技术所有人：阿斯利康(瑞典)有限公司,帕尔梅根治疗(协同)有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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