酸敏感可裂解连接单元及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机合成、药物化学以及生物医药领域，具体涉及一种酸敏感可裂解连接单元及其用途。
背景技术：
正常和病理组织中的pH值是有差别的，比如肿瘤和发炎组织的pH值(约6. 8)均比血液和正常组织(约7. 4)要低一些。而且，虽然细胞的内吞作用通道开始都接近于7. 4 的生理环境，但到内酶体时pH降到了 5. 5 6. O,当到达溶酶体时pH还会降得更低，只有 4. 5 5. O。因此，酸敏感型反应系统已开始在药物运输载体中得到广泛的应用。将难溶于水的抗癌药物包裹或负载到合适的聚合物上能有效改善药物的溶解性、半衰期和靶向性。
两亲性嵌段共聚物表面活性剂的超分子组织有着独一无二的优势。它们不仅涉及到包括微观和纳米结构的新兴领域，而且通过化学修饰可以促使它们的自组装具有更为特殊的应用功能，例如对外在刺激(像温度、压力或pH值等)作出反应。其中，酸敏感的两亲性嵌段共聚物即是被研究和应用得最多的一大类材料。通常，它们利用“质子化作用”使共聚物中不带电荷的疏水段在低的PH值下变得亲水，从而刺激自组装系统不稳定甚至解体。作为药物载体，该自组装体系的不稳定或者解体可以大大促进被负载药物的释放，对在目标区域或特定组织的定点释放提供了一个很好的选择。而且肿瘤细胞和炎症组织都有一个比较微弱的酸性环境，能够使药物从酸敏感性载体中释放出来。
目前文献已报道的酸敏感可裂解单元有trityl, vinyl ether, imine, phosp horamidate, hydrazone, aconityl,acetal 等[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2012，20，571-582].而我们设计的基于四氢呋喃和四氢吡喃醚可裂解单元，当m，η以及取代基的位置不同时，其完全断裂时所需要的酸性是不一样的，这样合成的嵌段共聚物自组装胶束在同样的酸性条件下，就会以不同的速度释放出抗癌药物，从而可以根据不同需求有效地实现药物的缓慢释放。 发明内容
本发明的目的在于提供了一类四氢吡喃基醚、四氢呋喃基醚对酸敏感可裂解连接单元，它们在酸性条件下可以有效断裂；因此可用于连接亲水性化合物和疏水性化合物，制得酸敏感两亲性嵌段共聚物。该酸敏感两亲性嵌段共聚物的自组装胶束可用于作为药物运输载体；以作为抗癌药物运输载体为例由于肿瘤细胞的PH值比正常组织低，当包裹了抗癌药物的该类两亲性嵌段共聚物自组装胶束进入肿瘤细胞后，肿瘤组织的弱酸性使胶束解体，从而将包裹的抗癌药物释放出来，实现药物的控制释放，因此可以极大提高药物的生物利用度，减小毒副作用。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的
第一方面，本发明涉及一种酸敏感可裂解连接单元，其结构式如式(I)所示
权利要求
1.一种酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，其结构式如式(I)所示
2.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式(II)所示
3.根据权利要求2所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式(II)所示结构式的可裂解连接单元是通过以下步骤合成的a、X-1的合成2_羟基-3，4-二氢吡喃在NaH的作用下，和溴化苄反应，得到X_1 ； b、X-2的合成X-1在对甲苯磺酸吡啶盐作用下，和2-溴乙醇反应，得到X-2； c、X-3的合成X-2在Pd/C催化下，通入氢气，得到X-3； d、X-4的合成X-3在氨水作用下得到X-4，X-4即所述具有式(II)所示结构式的可裂解连接单元。
4.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式(III)所示
5.根据权利要求4所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式(III)所示结构式的可裂解连接单元是通过以下步骤合成的 a、T-1的合成取D，L或DL-谷氨酸，在盐酸和亚硝酸钠作用下，得到T-1； b、T-2的合成T-1在硼烷的醚类溶剂中，发生还原反应得Τ-2； c、T-3的合成取T-2，以二氯甲烷做溶剂，加入咪唑，惰性气体保护下和二甲基叔丁基氯娃烧反应得T-3 ； d、T-4的合成以二氯甲烷做溶剂，T-3在惰性气体保护及冰盐浴下和二异丁基氢化铝反应，得T-4 ； e、当n=0时，T-6的合成取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入溴乙醇和离子交换树脂A-15，在40 50° C回流I 3h，反应得T-6 ; 当n=1 44中的任一整数时，T-6’的合成取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入单溴代聚乙二醇和离子交换树脂A-15，在40 50° C回流I 3h，反应得T-6’ ； f、T-7或T-7’的合成以四氢呋喃做溶剂，在四丁基氟化铵作用下，T-6或T-6’脱羟基保护，反应得到T-7或T-7’ ； g、T-8或T-8’的合成T-7或T-7’在氨水中发生取代反应，得Τ-8或Τ-8’，Τ-8或Τ-8’即具有式(III)所示结构式的可裂解连接单元。
6.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式(IV)所示
7.根据权利要求6所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式(IV)所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的 a、T-1的合成取D，L或DL-谷氨酸，在盐酸和亚硝酸钠作用下，得到T-1； b、T-2的合成T-1在硼烷的醚类溶剂中，发生还原反应得Τ-2； c、T-3的合成取T-2，以二氯甲烷做溶剂，加入咪唑，惰性气体保护下和二甲基叔丁基氯娃烧反应得T-3 ； d、T-4的合成以二氯甲烷做溶剂，T-3在惰性气体保护及冰盐浴下和二异丁基氢化铝反应，得T-4 ； e、T-6的合成取T-4，以二氯甲烷做溶剂，加入溴乙醇和离子交换树脂A-15，在40 50° C回流I 3h，反应得T-6 ; f、T-7的合成以四氢呋喃做溶剂，在四丁基氟化铵作用下，T-6脱羟基保护，反应得到T-7 ； g、TN的合成取T-7，加入N，N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到TN，TN即所述具有式(IV)所示结构式的可裂解单元。
8.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式(V)所示
9.根据权利要求8所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式(V)所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的 a、YZl的合成丙二酸二乙酯与2-溴-1，1-二甲氧基乙烷反应得到YZl； b、YZ2的合成YZ1在乙醚、四氢铝锂作用下，发生还原反应得到ΥΖ2；c、ΥΖ3的合成ΥΖ2在樟脑磺酸吡啶盐二氯甲烷溶液中发生环化反应得到ΥΖ3； d、YZ4的合成YZ3与苄基溴反应得到ΥΖ4；e、YZ5的合成YZ4在酸性条件下与1，4-二氧六环反应，去羟基保护基得到ΥΖ5 ； f、YZ6的合成YZ5与溴乙醇反应得到ΥΖ6； g、YZ7的合成YZ6在钯/碳催化剂作用下，脱苄基得到ΥΖ7； h、YZ8的合成YZ7在氨水中发生氨化反应得到ΥΖ8，ΥΖ8即所述具有式(V)所示结构式的可裂解连接单元。
10.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式(VI)所示
11.根据权利要求10所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式(VI)所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的 a、ZYl的合成Y-丁内酯与甲酸甲酯在氢化钠存在下反应得到ZYl； b、ZY2的合成ZY1在乙醚、甲酸甲酯的作用下，发生还原反应得到ΖΥ2；C、ZY3的合成ZY2与苄基溴反应得到ΖΥ3 ； d、ZY4的合成ZY3在酸性条件下与1，4-二氧六环反应，去羟基保护基得到ΖΥ4 ； e、ZY5的合成ZY4与溴乙醇反应得到ΖΥ5； f> ZY6的合成ZY5在钯/碳催化剂的作用下，脱苄基得到ΖΥ6 ； g、ZY7的合成ZY6在氨水中发生氨化反应得到ΖΥ7，ΖΥ7即所述具有式(VI)所示结构式的可裂解连接单元。
12.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式(VII)所示 H2Nt其中，η为O 44中的任意一个整数。
13.根据权利要求12所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式(VII)所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的 a、BRl的合成4_戊烯酸在N-溴代琥珀酰亚胺作用下得到BRl； b、BR2的合成BR1在二异丁基氢化铝作用下得到BR2； c、BR3的合成BR2在离子交换树脂A-15作用下，与聚乙二醇反应得到BR3； d、BR4的合成BR3在氨水作用下得到BR4，BR4即所述具有式(VII)所示结构式的可裂解连接单元。
14.根据权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述可裂解单元的结构式如式(VIII)所示
15.根据权利要求14所述的酸敏感可裂解连接单元，其特征在于，所述具有式(VIII)所示结构式的可裂解单元是通过以下步骤合成的 a、BRl的合成4_戊烯酸在N-溴代琥珀酰亚胺作用下得到BRl； b、BR2的合成BR1在二异丁基氢化铝作用下得到BR2； c、BR3的合成BR2在离子交换树脂A-15作用下，与聚乙二醇反应得到BR3； d、BRN的合成取BR3，加入N，N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠，室温反应得到BRN，即所述具有式(VIII)所示结构式的可裂解单元。
16.一种如权利要求1所述的酸敏感可裂解连接单元在合成嵌段共聚物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述可裂解连接单元连接亲水性化合物和疏水性化合物，得到两亲性嵌段共聚物；所述两亲性嵌段共聚物的自组装胶束用于作为药物运输载体。
全文摘要
本发明公开了一种酸敏感可裂解连接单元及其用途。所述可裂解连接单元的结构式为其中，m为1或2，n为0～44中的任一整数，X为Br、NH2、N3或OH，Y为Br、NH2、N3或OH。该类连接单元在酸性条件下可以实现有效裂解；并可与亲水性化合物、疏水性化合物实现高效率连接，得到两亲性嵌段共聚物；该嵌段共聚物自组装胶束可作为药物运输载体。与现有技术相比，合成本发明化合物所需的原料简单易得，合成过程均为常规化学反应，反应条件温和，易于大量合成。
文档编号A61P35/00GK103012771SQ201210442960
公开日2013年4月3日 申请日期2012年11月7日 优先权日2012年11月7日
发明者沈玉梅, 龚兵, 庄园, 伍新燕, 朱方霞, 黎庆, 汤道年 申请人:上海交通大学, 华东理工大学
文档序号 :
【 819101 】
技术研发人员：沈玉梅,龚兵,庄园,伍新燕,朱方霞,黎庆,汤道年
技术所有人：上海交通大学,华东理工大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：沈玉梅,龚兵,庄园,伍新燕,朱方霞,黎庆,汤道年
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