具有Caspase-3抑制活性的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有Caspase-3抑制活性的苯并异噻唑_3_酮_2_酰胺类化合物，属于药物化学领域。
背景技术：
细胞凋亡(apoptosis)是由特定基因控制的细胞自主的、有序性的死亡，或由于外来因素触发了细胞内固有的死亡程序而引发的细胞自杀过程，又称程序性细胞死亡(Programmed Cell Death，P⑶)。作为生命的基本特征之一，细胞凋亡与细胞增殖共同精确调节机体正常生长发育和内环境稳定，精确的调控机制涉及复杂蛋白酶级联反应过程，包括多种调控因子，其中Caspase (含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶)是最重要的调节酶。Caspase属于天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶家族，半胱氨酸蛋白酶切割其作用底物而留下I个天冬氨酸残基，在细胞凋亡的启动和执行过程中起关键性作用。在正常情况下，Caspase酶以无活性的酶原(proenzymes)形式存在,必须经过线粒体途径、死亡受体途径、内质网途径等激活以后才可以发挥作用。当受到凋亡信号刺激时，上游的Caspase能依次地激活下游的Caspase,形成级联反应,将凋亡信号一级级传到凋亡底物。Caspase-3作为主要的下游效应Caspase,被激活后可以灭活ICAD (inhibitorCAD)，游离出活性 Caspase 活化的 DNA 酶(Capase-activated Dnase, CAD)，从而水解 DNA 导致细胞凋亡。Caspase-3能切割大多数凋亡细胞底物和裂解许多凋亡程序中级联蛋白酶催化反应中的蛋白，所以Caspase-3是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路，也是凋亡的关键酶和执行者。多种刺激因素启动的信号激活Caspase-3，使胞质、胞核及细胞骨架的重要蛋白质降解失活。近年来各种基因敲除实验和动物模型显示，抑制Caspase-3活性将显著阻滞体外和体内的细胞凋亡,这对于研究肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染以及各种神经退行性疾病的发生发展，探索治疗方案，以及开发新型农药、兽药都有着极为重要的价值。
现有的Caspase-3抑制剂中具有代表性的是喹啉类Caspase-3抑制剂。喹啉类Caspase-3的抑制剂主要以喹啉类、喹啉类衍生物和异喹啉类为主。以1，3_二氧代_2，3_二氢-1H-吡咯-[3，4-c]喹啉(结构式如下所示)为主体合成一系列化合物，在核心骨架第4位被取代的衍生物对Caspase-3抑制活性较强，其中甲基取代第4位和苯基取代第4位的衍生物对Caspase-3的IC5tl分别为23nM和27nM:
权利要求
1.苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物，所述化合物具有如下所示的结构式(I):
2.根据权利要求1所述的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物，其特征在于:所述芳基为C6_14芳基，所述芳基烷基为C6_14芳基-Cm烷基，以及所述氮杂芳基为5-10元氮杂芳基。
3.根据权利要求1所述的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物，其特征在于: R1选自被取代基取代的C6_14芳基；未被取代的Cich14芳基；未被取代的C6,芳基-C2_8烷基；或者被取代基取代的C6,芳基-Cm烷基，其中所述取代基选自卤素、C1^8烷基、卤代CV8烷基、C1^8烷氧基和硝基中的一个或多个。
4.根据权利要求1所述的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物，其特征在于: R1选自被取代基取代的苯基或萘基；未被取代的萘基；未被取代的苯基_C2_4烷基；被取代基取代的苯基_Ci_4烧基，其中所述取代基选自1 素、C^4烧基、 代CV4烧基、Cu烧氧基和硝基中的一个或多个。
5.根据权利要求1所述的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物，其特征在于是以下化合物: N-(1-萘基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-萘基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(4-甲氧基苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(3-甲氧基苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(2-甲氧基苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-溴苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-溴苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-溴苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-氟苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-氟苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-氟苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-硝基苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-硝基苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-硝基苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-碘苯基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； Ν-(α-甲基苄基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(4-甲氧基苄基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N-(2-甲氧基苄基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺；N-(3-甲氧基苄基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (4-氟苄基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (3-氟苄基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺； N- (2-氟苄基)-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺；和 N-苯乙基-苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺。
6.如权利要求1-5任一项所述的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物用于制备Caspase-3抑制剂的用途。
7.如权利要求1-5任一项所述的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物在制备用于治疗由Caspase-3介导的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于:所述疾病是肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性感染或神经退行性疾病。
9.一种Caspase-3抑 制剂,包含权利要求1_5任一项所述的苯并异噻唑_3_酮_2_酰胺类化合物中的至少一种作为活性成分；以及药学上可接受的赋形剂和载体。
10.一种用于治疗由Caspase-3介导的疾病的药物组合物，包含权利要求1-5任一项所述的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物中的至少一种作为活性成分；以及药学上可接受的赋形剂和载体。
全文摘要
具有Caspase-3抑制活性的苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物。本发明提供一类苯并异噻唑-3-酮-2-酰胺类化合物，所述化合物具有Caspase-3抑制活性，能够用于治疗由Caspase-3介导的疾病，属于药物化学领域，所述化合物具有如下所示的结构式(I)。
文档编号A61P35/00GK103172587SQ20121053726
公开日2013年6月26日 申请日期2012年12月10日 优先权日2011年12月20日
发明者饶子和, 杨诚, 田珍, 吴婷婷, 刘伟, 傅晟, 李爽, 王新刚, 于飞, 刘祥 申请人:天津市国际生物医药联合研究院有限公司
文档序号 :
【 821971 】
技术研发人员：饶子和,杨诚,田珍,吴婷婷,刘伟,傅晟,李爽,王新刚,于飞,刘祥
技术所有人：天津市国际生物医药联合研究院有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：饶子和,杨诚,田珍,吴婷婷,刘伟,傅晟,李爽,王新刚,于飞,刘祥
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