双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途的制作方法
专利名称：：双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂(DPPIV)的用途。
背景技术：
：糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。二肽基肽酶—IV(DPPIV)是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有个脯氨酸残基的肽链里裂解N--末端二肽酶，尽管DPPIV对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T—细胞激活，癌细胞转移入内皮及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到重要的作用(W098/19998)。最近，有研究表明DPPIV可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，尤其，它可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的GLP-J(7-36)NH2降解为无活性的GLP-l(9-36)NH2(Endocrinology，1999，]40:53565363)。山于生理情况下，循环血中完整GLP-1的半衰期很短，DPPIV降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合拮抗活性GLP-1从而缩短了对GLP-1的生理反应。而DPPIV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPPIV灭活，极大的提高GLP-1的生理活性(510倍)，由于GLP-1对胰腺胰岛素的分泌是--个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，DPP1V抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病(:MDDM)的治疗起到很好的作用(US6110949)。
发明内容本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐Si(I)R选自烷基、环垸基、卤代垸基、芳基、杂芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一歩被--个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、垸氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨垸基、羟垸基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或卤素取代；选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被-个或多个垸基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基所取代；R2选自氢原子或甲基；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个垸基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环垸基、杂环垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时113和RV可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以进一步被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氯基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代；n是04。进一歩，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐R选自垸基、环垸基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、杂环胺酰垸基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一R1(IA)个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素取代；A选自氢原子、垸基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个垸基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基所取代；R2选自氢原子或甲基；R3和R4分别选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个烷基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、ii基、羟垸基、杂环烷基、杂环垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时R3和R4可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以进一步被--个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、垸氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代。优选地，在通式(I)所示的化合物或其盐中，R为Rs选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个垸基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、垸氨基、氰基、羟烷基、杂环垸基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R6和R7各自分别选自烷基、芳基、杂芳基、卣代垸基、卣代烷氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素;W为碳、硫或氧原子。进一步，本发明包括下述(IB)表示的化合物或其药学上可接受的盐(旧)其中R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R,选自氢原子、垸基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3,其中烷基、环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基可以进一步被-个或多个垸基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环烷基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中垸基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一歩被+-个或多个垸基、环垸基、芳基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时113和R4可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中5S元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且:38元杂环上可以进一歩被一个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代；Rs选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、執基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R6和R7各自分别选自烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素;W为碳、硫或氧原子。进一歩，本发明包括下述通式(IC)表示的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>R！选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3,其中烷基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个垸基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环烷基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中垸其中R是基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个垸基、环烷基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时&和R4可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以进一歩被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氛基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代；Rs选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个烷基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、垸氨基、；H基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R6和R7各自分别选自垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、径基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素;W为碳、硫或氧原子。本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸。具体地，本发明包括如下所述结构的化合物及其盐-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>进一步，本发明涉及一种如下列通式(I-lc)所示的化合物，其作为本发明通式(I)化合物合成的中间体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中R！选自氢原子、垸基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(())OR3，其中垸基、环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个烷基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个垸基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷菱、杂环垸基、杂环垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时R3和R4可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进二步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以进一步被--个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、垸氧基、芳氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代；本发明涉及通式(旧)所示化合物的制备方法，包括l-1b冰浴下，将原料叔丁基-5-氧代-六氢-并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯(I-la)在二氯甲烷中与三氟乙酸下反应得到六氢并环戊二烯吡咯-:QO-酮三氟乙酸盐(I-lb);优选地，在上述的制备方法中，R是六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐(I-lb)在碱存在下与酰氯或酯类反应得至iJ通式(I-1C)的化合物；将所述的通式(I-1C)化合物室温条件下在甲醇溶液中与等当量的不同胺、三乙氧基硼氢化钠及三乙胺反应得到通式(IB)化合物；其中R选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰垸基、酰胺垸基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进-步被一个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、院氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或卤素取代；Rj选自氢原子、垸基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中垸基、环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基可以进一步被--个或多个烷基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环垸基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个垸基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时113和FU可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以迸一步被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R5选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基进一步被一个或多个选自垸基、环垸基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、垸氨基、氰基、羟垸基、杂环垸基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；&和R7各自分别选自烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素W为碳、硫或氧原子。进一步，本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。进一步，本发明还涉及本发明化合物化合物或其药学上可接受的盐在制备二肽基肽酶(DPPIV)抑制剂药物中的用途。换言之，本发明的目的在于提供一种下述通式(ID)及(IE)所提供的新的双环N杂烷类衍生物以及它们互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。其中&选自氢原子、烷基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、环烷基、杂环垸基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个烷基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟垸基、杂环垸基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时R3和R4可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以进一步被一个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、垸氧基、芳氧基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代；Rs选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进--步被一个或多个烷基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、垸氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；R7选自烷基、芳基、杂芳基、卣代垸基、卣代垸氧基、羟基、氨基、氮基、炔基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或卤素。具体讲，本发明涉及下述通式(IF)及(IG)表示的化合物或其盐Rt选自氢原子、垸基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中垸基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以进一步被-一个或多个烷基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环垸基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一歩被一个或多个垸基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代同时R3和R4可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以进一步被一个或多个烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4所取代；R5选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个烷基、环烷基、芳基、杂芳基、垸氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、垸氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯所取代；II是04;R7选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或卤素。进一步，本发明涉及一种如下列通式(I-lc)或者(I-lg)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体ONl-1c其中R！选自氢原子、垸基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中垸基、环垸基、杂环垸基、芳基或杂芳基可以进一步被--个或多个烷基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环垸基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基可以进一步被一个或多个烷基、环垸基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氛基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯所取代；同时R3和R4可以与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环上可以进一步被-一个或多个垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代垸氧基、羟基'、氨基，氰基、垸氧基、芳氧基、羟垸基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-Nr(3R4所取代；在本发明通式(I)所表述的化合物或其盐中，通式(I)以游离态或者以酸加成盐的形式存在，并提供医药上允许的(非毒性的，生理允许的)盐；所述的医药上允许的盐包括盐酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。优选为对甲苯磺酸盐、盐酸盐及三氟乙酸盐。更优选为盐酸盐及三氟乙酸盐。发明的详细说明除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。"垸基"指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基登。更优选的是含有1至4个碳原子的低级垸基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂环垸基、C(0)R3和C(0)NR3R4。"环垸基"指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环("稠合"环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原予)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，单没有一个环具有完全共轭的兀电子系统。环垸基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己垸、环己二烯、金刚垸、环庚垸、环庚三烯等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个取代基，独立地选自由低级烷基、三卣烷基、卣素、羟基、低级垸氧基、芳基(可选自被一个或多个基团取代，取代基是彼此独立地是卤素、羟基、低级垸基或低级烷氧基)、芳氧基(可选自被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、6元杂芳基(环中具有1至3个氮原子，环中的碳可选地被--个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级垸基或低级垸氧基)、5元杂芳基(具有1至3个选自氮、氧和硫的杂原子，该基团的碳和氮原子可选地被一个或多个基团収代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级垸氧基)、或5或6元杂环垸基(具有1至3个选自氮、氧和硫地杂原子，该基团地碳和氮原子(如果有的话)，"T选地被一个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、巯基、(低级垸基)硫基、芳硫基(可选地被--个或多个基团取代，取代基彼此独立地是卤素、羟基、低级烷基或低级烷氧基)、氰基。酰基、硫代酰基、()-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、C(0)R3、C(0)NR3R4和-C(0)OR;。"烯基"指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的垸基。代表性实例包括但不限于乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基、l-，2-或3-丁烯基等。"炔基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的垸基。代表性实例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、i-，2-或3-丁炔基等。"芳基"指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的7l电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳即和联芳基。所述的芳基可以由一个或多个选自以F的取代机任选取代卤素、三卤甲基、羟基、SR、硝基、氰基、烷氧基和垸基。"杂芳基"指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-垸基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。"杂环垸基"指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中--个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键、不过，这些环不具有完全共轭的71电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯垸基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪其等、杂环垸基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选一个、两个或三个，进而更优选一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氰基和酰基组成的组。优选地，杂芳基可选自被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基或羧基。"羟基"指-OH基团。"烷氧基"指-O-(垸基)和-O-(未取代地环垸基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。"卤代垸氧基"指-O-(卤代烷基)。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、三溴甲氧基等。"芳氧基"指-O-芳基和-O-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。"巯基"指-SH基团。"烷硫基"指-o-(烷基)禾n-o-(未取代的环垸基)。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。"芳硫基"指-s-芳基和-s-杂芳基，芳基和杂芳基定义同上。代表性实例包括但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基等及其衍生物、"酰基"指-C(O)-R"基团，其中R"选自由氢、低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基、芳基(可选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素组成的组)、杂芳基(通过环碳键合的)(可选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级烷氧基和卤素组成的组)和杂脂环基(通过环碳键合的)(可选地被一个或多个，优选一个、两个或三个取代基取代，取代基选自由低级烷基、三卤甲基、低级垸氧基和卤素组成的组)。代表性酰基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。"硫代酰基"指-C(S)-R"基团，其中R"的定义同上。"乙酰基"指-C(0)CH3基团。"卤素"指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。"三氟甲基"指-CF;。"氰基"指-CN。"氨基"指-NH2。"羧酸"指-C00H。"羧酸酯"指-C00R，其中R为垸基或环烷基。"羟垸基"指-(CH2)rNH2，其中r是l4。"可选"或"可选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，"可选被烷基取代地杂环基团"意味着烷基可以但不必存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被垸基取代的情形。"药物组合物"表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。本发明化合物的合成方法为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案-本发明通式(IB)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤:l-1al-1b|-ic(旧)冰浴下，将原料叔丁基-5-氧代-六氢-并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯(I-la)在二氯甲垸中与三氟乙酸下反应得到六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐(I-lb):六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐(I-lb)在碱存在下与酰氯或酯类反应得到通式(I-lc)的化合物；将所述的通式(I-lc)化合物室温条件下在甲醇溶液中与等当量的不同胺、三乙氧基硼氢化钠及三乙胺反应得到通式(IB)化合物。本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的化合物或其盐和药学载体，或者本发明通式化合物或其盐在制备二肽基肽酶抑制剂药物中的用途。换言之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物，以及所述的化合物在制备二肽基肽酶抑制剂中的用途。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。实施例化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(S)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氖代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为三甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10—、ppm)作为单位给出。MS的测定用FINMGANLCQAd(ESI)质谱仪。激酶平均抑制率及ICsQ值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板柱层析一般使用烟台黄海硅胶200300目硅胶为载体。DMSOD6:気代二甲基亚砜；CDC13:氘代氯仿；实施例1顺-5-(2-(S)-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺盐酸盐[2-(2-氨基甲酰-卩比咯烷-l-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lb的制备将N-叔丁氧基羰基-甘氨酸la(5g，28.56mmol)和L-脯氨酰胺(3.25g，28.50mmol)溶于75mlN，N-二甲基甲酰胺中，冷却到O'C，搅拌下加入1-羟基苯并三哗<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(11.8g,87.3mmol),N-乙基-N，-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(:l1.3g,59mmol)，三乙胺(12.1ml，87.3mmd)，自然升至室温，搅拌过夜。次日点板至原料完全消失后，低于50。C蒸去N'N-二甲基甲酰胺，用乙酸乙酯萃取反应液(200mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mlxl)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮。残留物用乙酸乙酯重结晶，得到标题产物[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lb(7.42g，白色粉末)，产率95.8%。MSm/z(ESI):272翠+1)。[2-(2-氰基-吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙萄-氨基甲酸叔丁酯lc的制备氮气氛下，在一个干燥的三口瓶中依次加入286ml吡啶，[2-(2-氨基甲酰-吡咯烷小基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lb(13.5g，49.8mmd)，咪唑(7.Ug，104.6mmol)，反应体系冷却到-35。C，搅拌下滴加三氯氧磷(19ml，204.2mmol)，并在该温度下继续反应l小时。随后自然升至室温，反应0.5小时后，低温蒸千吡啶，乙酸乙酯稀释，加水，用乙酸乙酯萃取反应液(200mlx3),合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mlxl)洗涤，有机相用无水硫酸钠千燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得标题产物[2-(2-氰基-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lc(10.7g，白色粉末)，产率84.9%。MSm/z(ESI):254.3(M+l)。l-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐ld的制备将[2-(2-氰基-吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯lc(13.7g，54.2mmcM)搅拌下溶解于140ml乙醚和40ml水中。冰浴下滴加37%的盐酸溶液(90ml)。冰浴下反应1小时，蒸干溶剂，乙醚分散离心，得到标题产物1-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐ld(10g，白色粉末)，产率98%。MSm/z(ESI):54.4(M+l)。六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf的制备将叔丁基-5-氧代-六氢-并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯le(0.32g，1.42mmo))搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸(3.27ml，42.7mmol)，O'C下反应30分钟。减压蒸干溶剂得到标题产物六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf的粗产品，直接用于下一步。MSm/z(ESI):126.4(M+l)。N,N-二甲基-5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯lg的制备将上一步六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf的粗产品搅拌下溶解于15ml乙腈中，冰浴冷却下加入碳酸钾(0.24§，1.71mmo1),再滴加N，N-二甲基氨甲酰氯(0.14ml,1.56mmol)。室温下反应2小时，蒸掉溶剂，加入50ml水，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mlxl)洗漆，乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物N，N-二甲基-5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯lg(0.19g，浅黄色油状物)，产率68.3%。MSm/z(ESI):197.4(M+l)。顺-5-(2-(2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)->^-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺lh的制备将1-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐ld(0.36g，1.91mmol)搅拌下溶解于20ml甲醇，加入N，N-二甲基-5-氧代-六氢-并环戊二烯吡咯-2-酰胺lg(0.25g，1.28mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g,5.74mmo1)，室温反应3小时。反应液浓縮，加用饱和碳酸钠溶液(20ml)，然后用二氯甲垸(20mlxlO)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(10mlxl)洗涤，二氯甲垸层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到残余物，得到标题产物顺-5-(2-(2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺lh(0.3g，白色粉末)，产率53%。MSm/z(ESI):334.5(M+l)。顺-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺盐酸盐1的制备将顺-5-(2-(2-氰基吡咯-1-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺lh(200mg，0.687mmol)分散于10ml二氯甲烷中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(2ml)，蒸干溶剂，加入10ml乙醚，沉淀物离心，得标题产物顺-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨萄-N，N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺盐酸盐1(180mg，白色粉末)，产率80%。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.82(dd，1H,J产4Hz，J产5.2Hz),4.02(dd,2H.JfJfl6.4Hz),3.62-3.25(m，7H),2.76(s,6H),2.51-1.49(m,IOH)。实施例2顺-甲基-5-(2-(S)-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>甲基5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯2a的制备将六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf(0.559g,2.34mmol)搅拌下溶解于20ml乙腈中，冰水浴下依次加入碳酸钾(0.646g，4.68mmol)和氯甲酸甲酯(().22ml,2.8mmol)。自然升温，室温反应过夜，减压蒸干溶剂，加入50ml水，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(50mlxl)和水(50mlxl)洗涤，乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物甲基5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯2a(0.25g，无色油状物)，产率58.4%。MSm/z(ESI):184(M+l)。顺—甲基-5-(2—(2-氰基吡咯小基)-2-氧代乙氨基)—六氢并环戊二烯吡咯-2—羧酸酯2b的制备将l-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯垸盐酸盐ld(0.43g,2.29mmol)搅拌下溶解于20ml甲醇中，加入甲基5-氧代-六氢-并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯2a(0.28g，1.53mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g，6.88mrno1)，室温反应3小时。反应液浓缩，加用饱和碳酸钠溶液(20ml)，然后用二氯甲垸(20mlx3)萃取反应液，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(IOmlxl)洗涤，二氯甲垸层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到的产品顺-甲基-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯2b(0.22g，白色粉末)，产率41%。MSm/z(ESI):357(M+l)。顺-甲基-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯盐酸盐2的制备将顺-甲基-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯2b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物离心，得标题产物顺-甲基-5-(2-((S)-2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯盐酸盐2(200mg，白色粉末)。画R(CD3OD，400MHz)S4.71(m,1H)，3.93(m，2H)，3.59-3.28(m，IOH)，2.64(m,2H),2.34(m，2H)，2.17(m,2H),2.08(m,2H)。2-(2-羟基乙酰基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-酮3a的制备将六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf(764.8mg，3.2mmol)和2-羟基乙酸(267.5mg，3.52mmol)搅拌下溶解于10rnl乙腈中，冰水浴下加入羟基乙酸(1.3g，9.6mmol)和1-乙基-3-二甲氨丙基-碳二亚胺盐酸盐(1.23g,6.4mmol)和三乙胺(1.3ral，9.6mmo1)，撤掉冰水浴，在25。C下反应过夜。蒸千溶剂，加入20mi乙酸乙酯，抽滤，用20ml水洗涤滤液，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化得到残余物，得到标题产品2-(2-羟基乙酰基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-酮3a(0.375g，无色油状物)，产率64%。MSm/z(ESI):184(M+l)。顺-1-(2-(2-(2-羟基乙酰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸3b的制备将2-(2-羟基乙酰基)-六氢并环戊二烯吡咯-2-酮3a(0.375g，2.05nimol)和l-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯垸盐酸盐ld(0.78g，4.1mmol)搅拌下溶解于10ml四氢呋喃和5ml甲醇中，室温下反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.87g，4.1mmol),室温反应过夜，减压浓縮反应液，加甲醇(50ml)和碳酸钾(2g，7mmol)搅拌0.5小时，减压抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到产品顺-1-(2-(2-(2-羟基乙酰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷3，直接用于下一步反应。实施例3顺小(2-(2-(2-羟基乙酰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐MSm/z(ESI):357(M+1)。顺-l-(2-(2-(2-羟基乙酰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐3的制备将顺-l-(2-(2-(2-羟基乙酰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷3b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(2ml),沉淀物离心，得到标题产品顺-1-(2-(2-(2-羟基乙酰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-枇咯垸盐酸盐3(100mg，白色粉末)。2-(哌啶-l-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮4a的制备将六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf(478mg，2mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲垸中，加入碘代[3-(l-哌啶甲酰基)咪唑-l-甲基盐](0.96g，3mmol沐三乙胺(0.84ml，6mmo1)。室温下反应过夜，加入水(20ml)淬灭反应，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，依次用10X柠檬酸溶液(50ml沐饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，二氯甲垸相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到残余物，得到标题产品2-(哌啶-1-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮4a(0.41g，无色油状物)，产率87%。MSm/z(ESI):237(M+l)。顺-1-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸4b28买施例4顺-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>的制备将2-(哌啶-l-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮4a(0.41g，1.74mmol)和l-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐ld(0.5g,2.6mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，加入5g硫酸钠和0.05ml乙酸。室温下反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(l.lg,5.2mmo1),室温反应3小时后，减压浓縮反应液，加入饱和碳酸钠溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)洗漆，乙酸乙酯层用无水硫酸镁千燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品顺-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸4b，直接用于下一步反应。MSm/z(ESl):410(M+l)。顺-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐4的制备将顺小(2-(2-(哌啶-1-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸4b分散于乙醚(10ml)中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(2ml),沉淀物离心，得到标题产品顺-l-(2-(2-(哌啶-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸盐酸盐4(0.16g，白色粉末)。NMR(CD3OD,400MHz)S4.83(dd，1H，J产3.0Hz,J尸5.8Hz),4.09(dd,2H，J!-J产13.1Hz),3.70-3.30(m,10H),2.72(m,2H)，2.47(m，2H),2.31-2.00(m,5H),1.66-1.52(m，8H)。实施例5顺-1-(2-(2-乙酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>2-乙酰基-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮5a的制备将六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf(717mg，3mmd)搅拌下溶解于乙腈(20ml)中，冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯(0.42ml，4.5mmol)和三乙胺(0.98ml,9i丽ol)，冰水浴下反应过夜，蒸干溶剂，加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱谱法纯化得到残余物，得到标题产品2-乙酰基-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮5a(0.36g，无色油状物)，产率72%。MSm/z(ESI):168.4(M+l)。顺-l-(2-(2-乙酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷5b的制备将2-乙酰基-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮5a(0.36g，2.15mmol)禾卩l-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐ld(0.614g，3.23mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，加入5g硫酸钠和0.05ml乙酸。室温下反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.37g,6.46mmol)，室温反应3小时后，减压浓縮反应液，加入饱和碳酸钠溶液(50ml),用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品顺小(2-(2-乙酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸5b,直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):305.5(M+l)。顺-l-(2-(2-乙酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐5的制备将上一步所得顺-l-(2-(2-乙酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸5b分散于乙醚(20ml)中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(4ml)，沉淀物离心，得到标题产品顺-l-(2-(2-乙酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸酸盐5(0.23g,白色粉末)。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.71(m，1H)，3.92(m，2H),3.69-3.37(m，7H).2.69(m，2H)，2.33(m,2H)，2.13(m,2H),2.04-2.00(m,5H)，1,48(m,2H)。实施例6顺-5-[2-(2-氰基吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙氨萄六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸异丙胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>N-异丙基-5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯6a的制备将六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf(717mg，3mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷，冰水浴下加入异氰酸酯(9ml，9mmol)承]三乙胺(1.7ml，12mmo1)。室温反应过夜，加水(50ml)，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，依次用10%柠檬酸溶液(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ral)洗涤，二氯甲烷相用无水硫酸镁千燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到残余物，得到标题产品N-异丙基-5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯6a(0.3g，无色油状物)，产率47.6%MSm/z(ESI):211(M+l)。顺-5-[2-(2-氰基吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙氨基]六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸异丙胺6b的制备将N-异丙基-5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯6a(0.3g,1.43睡ol)和(S)-l-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-卩比咯烷盐酸盐ld(0.407g，2.14mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，加入5g硫酸钠和0.05ml乙酸。'室温下反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g，4.3mmo1)，室温反应3小时后，减压浓縮反应液，加入饱和碳酸钠溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品顺-5-[2-(2-氰基吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙氨基J六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸异丙胺6b，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):384(M+l)。顺-5-[2-(2-氰基吡咯烷-l-基)-2-氧代-乙氨萄六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸异丙胺盐HCI.W酸盐6的制备将上一步所得的顺-5-[2-(2-氰基吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙氨基]六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸异丙胺6b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物离心，得到标题产品顺-5-[2-(2-氰基吡咯垸-l-基)-2-氧代-乙氨基]六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸异丙胺盐酸盐6(80mg,白色粉末)。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.70(m，1H)，3.92(m,2H),3.76-3.32(m,8H)，2.63-1.41(m，IOH)，l.Ol(d,6H，J=6Hz》实施例7顺-1-(2-(2-(吗啡啉-4-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸盐酸盐2-(吗啡啉-4-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮7a的制备将六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf(574mg，2.4mmol)搅拌下溶解于乙腈(20ml)中，冰水浴下加入碳酸钾(0.397g，2.88mmo1)，滴加吗啡啉-4-酰t:(0.323ml，2.64mrao1)，冰水浴下反应过夜，蒸干溶剂，加入50ml水，用乙酸乙酯萃取(50mlx3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱谱法纯化得到残余物，得到标题产品2-(吗啡啉-4-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮7a(0.572g,无色油状物)，产率77.3%。MSm/z(ESI):239(M+l)。顺-l-(2-(2-(吗啡啉-4-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷7b的制备将2-(吗啡啉-4-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮7a(0.64g，2.69mmol)和1-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐ld(0.764g,4.03mraol)溶解于50rnl四氢呋喃中，加入5g硫酸钠和0.05ml乙酸。室温下反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.71g,8.07mmo1)，室温反应3小时后，减压浓缩反应液，加入饱和碳酸钠溶液(50ml),用乙酸乙酯(50ml")萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品顺-l-(2-(2-(吗啡啉-4-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯垸7b，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):376.7(M+1)0顺-1-(2-(2-(吗啡啉-4-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰萄-2-氰基-吡咯垸盐酸盐7的制备将上一步所得的顺-l-(2-(2-(吗啡啉-4-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷7b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物离心，得到标题产品顺-1-(2-(2-(吗啡啉-4-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐7(30mg，白色粉末)，产率3。/;;。实施例8顺-1-(2-(2-(吡咯垸-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)2-氰基-吡咯垸2-(吡咯垸-l-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮8a的制备将六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐lf(478mg，2mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入吡咯烷-1-酰氯(0.276ml，2.5mmol)和三乙胺(0.84ml，6mmol)。室温下反应过夜，加入10X柠檬酸溶液调节PH值为4，用二氯甲烷(50mlx3)萃取，合并有机相，依次饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，二氣甲垸相用无水硫酸镁千燥，抽滤，滤液减压浓縮，用硅胶柱色谱法纯化得到残余物，得到标题产品2-(.吡咯烷-l-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮8a(0.26g，无色油状物)，产率58.5%。MSm/z(ESI):223(M+l)。顺-1-(2-(2-(吡咯烷-1-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)2-氰基-吡咯烷8b的制备将2-(吡咯烷-l-羰基)-六氢并环戊二烯吡咯-5-酮8a(0.26g，U7mmol)和l-(2-氨基乙酰基)-2-氰基-吡咯烷盐酸盐ld(0.33g，1.75mmol)溶解于50ml四氢呋喃中，加入5g硫酸钠和0.05ml乙酸。室温下反应0.5小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.75g，3.5mmo1)，室温反应3小时后，减压浓縮反应液，加入饱和碳酸钠溶液(50nil),用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(50ml)和水(50ml)洗涤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化得到标题产品顺-l-(2-(2-(吡咯垸-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)2-氰基-吡咯烷8b，直接用于下一步反应。MSm/z(ESI):396(M+l)。顺-l-(2-(2-(吡咯烷-l-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)2-氰基-吡咯垸盐酸盐8的制备将上一步所得的顺-l-(2-(2-(吡咯垸-1-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)2-氰基-吡咯烷8b分散于乙醚(IOml)中，冰浴下加入0.5N的盐酸乙醚溶液(2ml)，沉淀物离心，得到标题产品顺-1-(2-(2-(吡咯垸-1-羰基)-八氢并环戊二烯吡咯-5-基氨基)乙酰基)2-氰基-吡咯垸盐酸盐8(90mg，白色粉末)。'HNMR(CD3OD，400MHz)S4.72(m,1H),4.09(m,2H)，3.43-3.30(m,11H).2.62(m,2H),2.35(m,2H),2.18(m，2H),2.08(m，2H),1.77(m，4H)。实施例9顺-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>9将实施例1所得的顺-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺lh(157mg，0.54mmol)分散于二氯甲垸(10ml)中，冰浴下加入三氟乙酸(2ml)搅拌0.5小时，沉淀物离心，得到标题产品顺-5-(2-(2-氰基吡咯小基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸盐9(201mg，白色粉末;i。'HNMR(CDC13，400MHz)S4.74(t，1H,J=5.2Hz)，3.98(d,IH,J=15.6Hz)，3.79(d,III，J=15.6Hz)，3.57-3.25(m，7H)，2.75(s，6H)，2.55(m,2H),2.33(in,2H)，2.20-2.08(m，4H)，1.74(m，2H)。实施例10反-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>顺-5-羟基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯N,N-二甲基酰胺10a的制备在氮气保护下，在一个干燥的三口烧瓶中，将N,N-二甲基-5-氧代-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯lg(1.58g8.06mmol)搅拌下溶解于30m.l四氢呋喃中，冷却到-25°C,并在该温度下，滴加三叔丁基氧铝锂氢(2.45g9.6mmol)的四氢呋喃溶液(30ml),在-25°C反应2.5小时后，加水淬灭反应，加入20ml饱和氯化铵溶液，自然升至室温，分液，水相用二氯甲垸(50mlx3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mlXl)洗涤，硫酸镁干燥有机相，抽滤，减压浓縮滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物顺-5-羟基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯N,N-二甲基酰胺10a(1.27g，无色油状物)，产率80%。MS(m/z)(ESI):199(M+1)。顺-2-二甲基氨甲酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-甲磺酸酯10b的制备在氮气的保护下，在干燥的单口烧瓶中将顺-5-羟基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯N，N-二甲基酰胺10a(1.69g，8.5mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，冰盐浴冷却至-5。C(TC之间，依次加入三乙胺(1.66g，14.45mmol)和甲基磺酰氯(2.2g，21.74mmol)，搅拌0.5小时后自然升至室温，在室温下反应2小时，减压浓縮反应液，加入20ml水，用乙酸乙酯(50mlx6)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mlXl)洗涤，硫酸镁干燥有机相，抽滤，减压浓縮滤液，用硅胶柱色谱法纯化所得的残余物，得到标题产物顺-2-二甲基氨甲酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-甲磺酸酯10b(1.94g，白色固体)，产率83%。MS(m/z)(ESI):277(M+l)反-5-(1,3-二氧代-l，3-二氢-异B引哚-2-基)-六氢并环戊二烯吡咯-羧酸二甲基酰胺10c的制备在氮气的保护下，在干燥的单口瓶中将顺-2-二甲基氨甲酰基-八氢并环戊二烯吡咯-5-甲磺酸酯lOb(lg，3.6mmol)搅拌下溶解于20mlN，N二甲基甲酰胺中，加入原料B(993mg，5.4mmol)，升温到70°C，反应3小时，减压浓缩N,N-二甲基甲酰胺，加入20ml水，用乙酸乙酯(50mlx3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(50mlXl)洗涤，硫酸镁干燥，抽滤，减压浓縮滤液，得到标题产品反-5-(1，3-二氧代-l，3-二氢-异吲哚-2-基)-六氢并环戊二烯吡咯-羧酸二甲基酰胺10c(1.06g,白色固体)，产率90%,产品直接用于下一步反应-MS(m/z)(ESI):328(M+l)。反-5-氨基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸N,N-二甲酰胺10d的制备在单口瓶中将反-5-(1，3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-六氢并环戊二烯吡咯-羧酸二甲基酰胺10c(lg,3.06mmol)搅拌下溶解于20ml95%乙醇中，加入肼(490mg,15.3mmo1)，加热回流反应8小时，冷却到室温，抽滤，减压浓縮滤液，得到白色的固体，加入25ml甲醇，抽滤，减压浓縮滤液，用碱性氧化铝柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产品反-5-氨基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸N,N-二甲酰胺10d(290mg，无色油状物)，产率48%..MS(m/z)(ESI):19,+1)。反-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N，N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸盐10的制备在干燥的单口烧瓶中加入反-1-(2-氯-乙基)-吡咯-2-氰基(334mg,1.94mmol)，加入反-5-氨基-六氢并环戊二烯吡咯-2-羧酸N,N-二甲酰胺10d(290mg，1.46mniol)的二氯甲烷(20ml滩液。加热回流48小时，减压浓縮反应液，用硅胶柱色谱法纯化所得到的残余物，得到反-5-(2-(2-氰基吡咯-l-基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺10e,将其搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中,加入2ml三氟乙酸搅拌0.5小时，得到反-5-(2-(2-氰基吡咯小基)-2-氧代乙氨基)-N,N-二甲基-六氢并环戊二烯吡咯-2-酰胺三氟乙酸盐10(201mg，白色固体)。MS(m/z)(ES)334(M+l)。H丽R(CDC13,400MHz)S4.65(m,1H)，3.93(d，1H，J=15.2Hz),3.74(d,1H,J=15.2Hz)，3.69-3.19(m，7H),2.77(s，6H)，2.18-1.96(m，IOH)。测试例DPPIV抑制活性的测定测定操作下面的方法是用来测定本发明化合物抑制DPPIV酶活性的。检测了本发明中化合物抑制纯DPPIV酶活性的抑制能力。每个化合物的抑制率或半抑制浓度[C50(把酶活性抑制至50%时所测化合物的浓度)是以固定量的酶混合底物及不同浓度的待测化合物来测定的。材料和方法-材料a.白色96孔板(BMG)b.Tris缓冲液制备lOOmL2mM的Tris缓冲液，将0.0242gTris溶解于约卯mLdH20中,用HC1和NaOH调节pH到8.00，最后加dH20至100mL。c.DPPIV酶(CalBiochemCatalogno.317630),溶解于Tris缓冲液中至2inM。d.DPPIV—G1。tm底物(PromegaCatalogno.G8350)，溶解于dH20中至lmM。e.DPPIV—Glo.缓冲液(PromegaCatalogno.G8350)f.荧光素检测试剂(PromegaCatalogno.G8350)g.DMSOh.dH20操作按以下操作顺序进行1.解冻DPPIV—Glo.使用前缓冲并平衡到室温。2.使用前缓冲冻存的荧光素检测试剂。3.悬浮DPPIV—Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后，制成lmM的底物。4.将荧光素检测试剂放入茶色瓶中，加入DPPIV—Glo.。荧光素检测试剂应在1分钟内溶解。5.用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的50倍。6.每个试管中加入50倍浓度的所测化合物2pL，在反面对照合空白对照中加入2jiLDMSO。7.在每个试管中加入46pLTris缓冲液，在空白对照中加入48pLTris缓冲液。8.在反面对照和测试样的每个试管中加入2pLDPPIV酶。9.振动混合并离心试管。将试管中物质全部转移到96-wdl平板上。10.混合底物和DPPIV—Glo.比例为1:49。振动混合至充分混合。使用前在室温下静置30-60分钟。11.在每个96-well平板孔中加入50pLDPPIV--Glo.和底物的混合液，用封膜封住平板。12.用平板振荡器在30O-500rpm/30s下慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分封'至U3小日寸。13.记录发光。抑制率定义[1-(S-B)/(N-B)]*100%S:样品B:空白对照N:反面对照测得化合物的DPPIV的IC50数据见表i。表1实施例IC50数据<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>DPPIV选择性抑制活性的测定实验目的人源DPPIV(EC3.14.21.5;Depeptidylpeptidase:V;TcellactivatedantigenCD26;ADAbindingprotein)中文名称为二肽酶四，具有二肽氨肽酶活性，能在很多多肽的N端切掉前两个氨基酸，从而改变或者使其丧失生物活性。基因敲除动物及人体实验表明，有效且特异性的降低体内DPPIV的活性可以提高血液中Insulin含量，降低血糖含量，有效改善糖尿病的症状。近年来研究发现，人体内有一些和DPPIV活性和/或者结构类似的蛋白(DASH)，包括DPP8、DPP9、QPP和FAP等。临床前实验表明抑制这些DASH成员的活性将导致毒性甚至致死。因此，筛选具有高选择性、高效的DPPIV的抑制剂对于糖尿病的治疗具有重要价值。实验方法应用昆虫表达系统，表达得到DPPIV、DPP8、DPP9和QPP的重组蛋白。采用荧光底物检测此5种酶的活性。观察不同化合物对酶的活性抑制以评价化合物的抑制效果。釆用的阳性参照化合物为LAF237。实验结果化合物ICm)結果:<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>结论:此两个样品对DPPIV活性均有明显抑制作用，均对QPP有明显的选择性，对DPP8、DPP9和FAP有不同程度的选择性。DPPIV抑制剂降血糖作用的初步评价试验目的观察DPPIV抑制剂类受试化合物SHR1039(实施例l)和SHR1040(实施例2)对E常ICR小鼠口服糖耐量的影响，初步评价其在体内的降血糖作用。受试动物种属、品系ICR小鼠来源中国科学院上海实验动物中心，合格证号SYXK(沪)2004-2005体重2530g性另ij:雄性动物数40只饲养条件SPF级动物房词养，温度22—24。C，湿度45—80%，光照150—300Lx，12小时昼夜交替。受试药物名称SHR1039(实施例1)批号01颜色、形态白色粉末纯度96.97%提供单位上海恒瑞医药有限公司研发中心配制方法准确称取药物，加入双蒸水,分别配制成0.5、0.15及0.05mg/ml的混悬液。(注该化合物虽供试品接收单上显示易溶于水，但实验中发现其水溶性较差，低浓度时基本能溶解，但浓度为0.5mg/ml时仍有肉眼可见的颗粒存在。我们也曾试用P/。CMC配制该化合物，但效果比双蒸水配制差。)给药剂量口服给药1、3、10mg/kg，容积20ml/kg。名称SHR1040(实施例2)批号01颜色、形态白色粉末纯度99.62%提供单位上海恒瑞医药有限公司研发中心配制方法准确称取药物，加入双蒸水溶解，充分混匀，配成1.5mg/ml的溶液，然后稀释成0.5、0.15及0.05mg/ml的透明溶液。给药剂量口服给药1、3、10mg/kg，容积20ml/kg。试验方法一、药物对正常ICR小鼠血糖的影响取正常雄性ICR小鼠，按体重随机分组，每组6只，分别为空白对照、阳性对照组，以及不同剂量的给药组。具体分组如下试验1:空白对照口服双蒸水给药组1:口服SHR1039(实施例1)lmg/kg口服SHR1039(实施例1)3mg/kg口服SHR1039(实施例1)10mg/kg给药组2:口服SHR1040(实施例2)lmg/kg口服SHR1040(实施例2)3mg/kg口服SHR1040(实施例2)10mg/kg试验2:空白对照口服双蒸水给药组1:口服SHR1039(实施例1)lmg/kg口服SHR1039(实施例1)3mg/kg口服SHR1039(实施例1)10mg/kg给药组2:口服SHR1040(实施例2)lmg/kg口服SHR1040(实施例2)3mg/kg口服SHR1040(实施例2)10mg/kg各组动物禁食6小时后，分别单次给予受试药物或双蒸水，于给药后30分钟时口服葡萄糖2.5g/kg,于给糖前及给糖后30、60和120分钟时取血，测定血清葡萄糖水平。二、血清葡萄糖测定方法采用葡萄糖试剂盒测定血清中的葡萄糖含量，取25(^1酶工作液，加入5^1血清，同时设立空白管(加入5^1双蒸水)及标准管(加入5pl葡萄糖标液)，混匀，37。C水浴20分钟，以空白管调零，OD505nm处比色测定。血清葡萄糖含量BG(mmo1/1)OD貼管/OD蹄竹X5.55数据处理和统计分析1、采用均值土SD及Sw^"Wtest对数据进行统计学分析2、计算给糖后30分钟时血糖下降百分率以及曲线下面积AUC试验结果-试验1:雄性ICR小鼠于禁食6小时后口服双蒸水、不同剂量的受试物实施例1、实施例2,各组于给药30分钟后，做口服糖耐量试验。结果显示，空白对照组小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高，30分钟时达到峰值。实施例1化合物低、中、高3个剂量组小鼠的血糖在30分钟时均明显低于空白对照组，其血糖下降百分率分别达19.16%、22.85和31.85%。实施例2化合物各剂量组小鼠给糖后30分钟时血糖明显低于空白对照组(PO.Ol)，与空白对照组相比，分别下降了25.54%、25.92禾卩26.93%。试验2:雄性ICR小鼠于禁食6小时后口服双蒸水、不同剂量的受试物SHR1039(实施例1)、SHR1040(实施例2)，各组于给药30分钟后，做口服糖耐量试验。结果显示，空白对照组小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高，30分钟时达到峰值；SHR1039各剂量组小鼠给糖后30分钟时血糖明显低于空i-:l对照组(PO.0"，与空白对照组相比，分别下降了26.10%、30.24和32.05%。SHR1040低、中、高3个剂量组小鼠的血糖在30分钟时均明显低于空白对照组，其血糖下降百分率分别达24.51%、26.96%和27.75%。结论本报告中的两次试验结果均显示，受试化合物SHR1039(实施例1)、SHR1040(实施例2)在正常ICR小鼠口服糖耐量试验中均具有明显的降血糖作用。其中，受试化合物SHR1039(实施例l)显示出较好的量效关系，而受试化合物SHR1040(实施例2)则量效关系较差。DPPIV抑制类化合物对KKAy小鼠口服糖耐量的影响试验目的观察受试化合物SHR1039(实施例l)和SHR1040(实施例2)对II型糖尿病KKAy小鼠口服糖耐量的影响，初步评价其在体内的降血糖作用。受试动物种属、品系KKAy小鼠来源中国科学院上海实验动物中心，合格证号SYXK(沪)2004-2005体重4055g性另lj:雌性52只；雄性33只饲养条件SPF级动物房饲养，温度22—24°C，湿度45—80%,光照150—300Lx，12小时昼夜交替。受试药物-名和;SHR1039(实施例l)和SHR1040(实施例2)配制方法准确称取药物，加入双蒸水溶解，充分混匀，配成3mg/ml的混悬液，然后稀释成1、0.3和0.1mg/ml的透明溶液。给药剂量口服给药1、3、10、30mg/kg,容积10ml/kg。试验方法受试物对KKAy小鼠血糖的影响取正常KKAy小鼠，禁食6小时后按体重和空腹血糖分组，每组5只，分别为空白对照以及不同剂量的给药组。具体实验如下试验1:雄性0704空白对照口服双蒸水SHR1039组口服SHR1039(实施例1)10mg/kg口服SHR1039(实施例1)30mg/kg试验2:雌性0816空白对照口服双蒸水SHR1039组口服SHR1039(实施例1)3mg/kg口服SHR1039(实施例1)10mg/kg试验3:雄性0712空白对照口服双蒸水SHR1040组口服SHR1040(实施例2)3mg/kg口服SHR1040(实施例2)10mg/kg试验4:雌性0907空白对照口服双蒸水SHR040组口服SHR1040(实施例2)3mg/kg口服SHR1040(实施例2)10mg/kg各组动物禁食6小时后，分别单次给予受试化合物或双蒸水，于给药后30分钟时口服葡萄糖2.5g/kg(雌性KKAy小鼠)或1.5g/kg(雄性KKAy小鼠)，于给糖后0、30、60和120分钟时用血糖仪测定血清葡萄糖含量。数据处理和统计分析3、采用均值士SD及5h^e"Wtest或Anova对数据进行统计学分析4、计算给糖后30分钟时血糖下降百分率以及曲线下面积AUC试验结果四、化合物SHR1039(实施例1):试验l、2雄性KKAy小鼠于禁食6小时后口服双蒸水及不同剂量受试物SHR1039(实施例l),各组于给药30分钟后，做口服糖耐量试验。结果显示，空白对照组小鼠口服葡萄糖1.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高，30分钟时达到峰值；SHR1039(实施例1)10和30mg/kg组小鼠给糖后30分钟时血糖比空白对照组有所降低，与空白对照组相比，分别下降了16.22%禾卩17.15%。雌性KKAy小鼠于禁食6小时后口服双蒸水及不同剂量受试物SHR1039(实施例l),各组于给药30分钟后，做口服糖耐量试验。结果显示，空白对照组小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高，30分钟时达到峰值；SHR1039(实施例1)3和10mg/kg组小鼠给糖后30分钟时血糖与空白对照组相比明显降低，其下降率为40.63%和24.68%。五、化合物SHR1040(实施例2):试验3、4雄性KKAy小鼠于禁食6小时后口服双蒸水及不同剂量受试物SHR1040(实施例2)，各组于给药30分钟后，做口服糖耐量试验。结果显示，空白对照组小鼠口服葡萄糖1.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高，30分钟时达到峰值；SHR1040(实施例2)10和30mg/kg组小鼠给糖后30分钟时血糖比空白对照组有所降低，与空白对照组相比，分别下降了13.79%和12.23%。雌性KXAy小鼠于禁食6小时后口服双蒸水及不同剂量受试物SHRi040(实施例2)，各组于给药30分钟后，做口服糖耐量试验。结果显示，空白对照组小鼠口服葡萄糖2.5g/kg后血清葡萄糖浓度明显升高，30分钟时达到峰值；SHR1040(实施例2)10rag/kg组小鼠给糖后30分钟时血糖较空白对照组有所降低(Pi.075，anova),降幅达21.55%，但由于个体差异较大，无显著性差异。结论-受试化合物SHR1039(实施例l)和SHR1040(实施例2)在II型糖尿病KKAy小鼠口服糖耐量试验中均具有一定的降血糖作用。权利要求1.一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐id="icf0001"file="A2007100043300002C1.gif"wi="17"he="42"top="36"left="90"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰烷基、酰胺烷基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素的取代基取代；R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)NR3R4、-C(O)R3或-C(O)OR3，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环烷基的取代基所取代；R2选自氢原子或甲基；R3和R4分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同时R3和R4与N原子一起形成3～8元的杂环基，其中5～8元杂环内进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且3～8元杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4的取代基所取代；n是0～4。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括下述通式(!A)表示的化合物或其药学上可接受的盐R选自烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、杂环胺酰垸基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进一歩被--个或多个选自垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨垸基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素的取代基取代；R,选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R;、-C(0)R3或-C(0)OR3，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基或杂环垸基的取代基所取代；R2选自氢原子或甲基；R3和R4分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同时R3和R4与N原子一起形成-…个38元的杂环基，其中58元杂环内进一歩含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环进一步被-个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4的取代基所取代。3.根据权利要求l所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为Rs选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环垸基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、芳基、杂芳3.基、垸氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、戴基、羟垸基、杂环垸基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6和R7各自分别选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羟垸基、杂环浣基、羧酸、羧酸酯或卤素;W为碳、硫或氧原子。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括下述通式(iB)表示的化合物或其药学上可接受的盐R1选自氢原子、烷基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-CXO)OR3，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环烷基的取代基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟烷基、杂环烷基、杂环垸氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代同时R3和R4与N原子一起形成一个38元的杂环基，其中58元杂环内进一步含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环进一歩被--个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4的取代基所取代；R5选自氢原子、垸基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、垸氨基、氰基、羟垸基、杂环垸基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6和R7各自分别选自垸基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或卤素;W为碳、硫或氧原子。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，包括下述通式(1C)表示的化合物或其药学上可接受的盐其中R是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R是R！选自氢原子、垸基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(O)R;、-C(0)OR3，其中垸基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环垸基的取代基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、芳基、杂芳基、烷氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、羟垸基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代同时R3和R4与N原子一起形成38元的杂环基，其中58元杂环内进一歩含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟烷基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4的取代基所取代；R5选自氢原子、垸基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环垸基，其中垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自垸基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、羟垸基、杂环烷基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；R6和R7各自分别选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、垸氧基、芳氧基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卣素；W为碳、硫或氧原子。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的盐为通式(I)化合物与选自下列的酸形成的盐，盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的酸为对甲苯磺酸、盐酸或三氟乙酸。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括如下结构的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中Ri选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3、-C(0)OR3，其中烷基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环垸基的取代基所取代；R3和R4分别选自氢原子、垸基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷9.基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自烷基、环垸基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰10.基、羟烷基、杂环垸基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代;同时R3和R4与N原子一起形成38元的杂环基，其中58元杂环内进一歩含有一个或多个N、0或S原子，并且38元杂环进一步被一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4的取代基所取代。11.一种权利要求4通式(IB)所示化合物的制备方法，包括以下歩骤<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>冰浴下，将原料叔丁基-5-氧代-六氢-并环戊二烯吡咯-2-羧酸酯(I-la)在二氯甲烷中与三氟乙酸下反应得到六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐(I-lb);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>六氢并环戊二烯吡咯-5-酮三氟乙酸盐(I-lb)在碱存在下与酰氯或酯类反应得到通式(I-1C)的化合物；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>将所述的通式(I-lc)化合物室温条件下在甲醇溶液中与等当量的不同胺、三乙氧基硼氢化钠及三乙胺反应得到通式(IB)化合物；其中R选自垸基、环垸基、囱代烷基、芳基、杂芳基、胺酰垸基、酰胺烷基、杂环胺酰烷基或氨烷基，其中所述杂环为五元杂环或六元杂环，且该杂环进-歩被--个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代垸氧基、羟基、氨基、垸氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、氨垸基、羟垸基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或卤素的取代基取代；R!选自氢原子、烷基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、-C(0)NR3R4、-C(0)R3或-C(0)OR3，其中垸基、环垸基、杂环烷基、芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自垸基、芳基、羟基、氨基、垸氧基、芳氧基或杂环烷基的取代基所取代；R3和R4分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自垸基、环垸基、芳基、杂芳基、垸氧基、环垸氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、氰11.基、羟烷基、杂环烷基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；同时R3和R4与N原子一起形成38元的杂环基，其中58元杂环内进---歩含有一个或多个N、O或S原子，并且38元杂环进一歩被-一个或多个选自烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、氰基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯、卤素或-NR3R4的取代基所取代12.根据权利要求ll所述的制备方法，其中R5选自氢原子、烷基、环垸基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基进一步被一个或多个选自垸基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、羟垸基、杂环烷基、杂环烷氧基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代-,R6和R7各自分别选自烷基、芳基、杂芳基、卤代垸基、卤代垸氧基、羟基、氨基、氰基、炔基、烷氧基、芳氧基、羟垸基、杂环垸基、羧酸、羧酸酯或卤素;w为碳、硫或氧原子。13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备二肽基肽酶抑制剂药物中的用途。14.根据权利要求9所述的组合物在制备二肽基肽酶抑制剂药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种通式(I)所示的新的双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶抑制剂(DPPIV)的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。文档编号A61K31/4025GK101230058SQ200710004330公开日2008年7月30日申请日期2007年1月23日优先权日2007年1月23日发明者吕贺军,利李,林志刚,赵富强,邓炳初申请人:上海恒瑞医药有限公司
文档序号 :
【 1127582 】
技术研发人员：邓炳初,林志刚,吕贺军,赵富强,李利
技术所有人：上海恒瑞医药有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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