一种含有对乙酰氨基酚和右美沙芬的复方口腔崩解片的制作方法
技术领域：
本发明为药物制剂领域，具体涉及一种含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片及制备方法。
背景技术：
感冒是一种常见的多发病，一般认为普通感冒是有鼻病毒引起的，由于目前对于病毒尚没有特效药，故主要采用对症治疗。感冒症状多种多样，主要包括发烧、鼻漏、咳嗽、鼻塞等，这些症状往往不是全部同时出现，而“全能型”的感冒药往往含有某一两种成分是针对并未出现症状的。这无疑额外增加了患者的治疗经济负担，更为严重的是可能造成不必要的副作用。用针对性缓解最令人不适的感冒症状的特定制剂治疗更明智。对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬疗效确切，临床用药经验长达几十年，安全有效，其中对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药，它通过抑制中枢神经系统中的前列腺素的合成以及阻断痛觉神经末梢的 冲动而产生镇痛作用，通过下丘脑体温调节中枢而产生解热作用，适用于缓解轻度至中度的疼痛，如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛等，是一种经过长期临床验证，国内外广泛使用安全有效的解热镇痛药；氢溴酸右美沙芬能有效镇咳，系中枢性镇咳药，通过抑制延髓中枢而镇咳，其镇咳作用可与可待因相等或稍强，无镇痛作用或成瘾性。1988年WHO推荐可取代可待因的高效安全止咳药，无耐药性和成瘾性，适合长期药物治疗和儿童服用。许多国家药品监督管理法都将氢溴酸右美沙芬列入最小限制的类别，其直接抑制咳嗽中枢和外周双重性镇咳，作用强大且持久，二者合用用于暂时缓解症状、未成年人疼痛、头痛、未成年人咽喉痛、因感冒引起咽喉和支气管炎症而导致的未成年人咳嗽和暂时退烧。口腔崩解片这种剂型创建之初即是为了满足特殊人群的服药顺应性问题，能在无需饮水的情况下，迅速(60秒内)崩解，便于患者吞咽。Triaminic Softchews Cough & Sore Throat(活性成分:对乙酸氨基酌.160mg ;氢溴酸右美沙芬5 mg)是诺华公司在美国和加拿大上市的儿童用非处方感冒药,TriaminicSoftchews 系列口腔崩解片是诺华公司与实验室公司合作，采用Cima掩味口腔崩解片技术(OraSolv )开发的产品，其采用相凝聚法分别制备对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬微囊(即用乙基纤维素包衣)，然后与填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂和甜味剂或香精等压片药学辅料混合均匀，压片，制备口腔崩解片。但是该技术存在以下几方面的问题:①需要使用有机溶剂环已烷作为包衣材料和主药的溶剂，增加环境污染及对生产人员的身体损害的风险；②可能存在两种微囊混合不均匀的风险；③最终制备的片剂片重较大(大于lg)，造成患者尤其是儿童用药顺应性降低需要特殊的制剂工艺设备。本发明将对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬粉碎、过筛，加入填充剂混合均匀，加入粘合剂采用离心造粒的方式制备颗粒，然后采用流化床底喷包衣工艺进行掩味包衣制备包衣颗粒，相对于OraSolv 技术，具有以下几方面的优势:①制备的包衣颗粒粒径为60 100目，制备成口崩片明显减少沙砾感；②消除两种包衣颗粒混合不均匀的风险降低片重，提高患者用药的顺应性制备工艺简化，易于质量控制和工业化生产；⑤采用普通的口服固体制剂的生产设备，具有较强的生产适应性；⑥避免使用二类溶剂环己烷，消除环境污染的风险及对生产人员的身体损害；⑦本发明人在研究过程中发现，以乙基纤维素为包衣材料采用流化床底喷包衣制造的颗粒制成对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，其溶出速率明显太低，达不到快速崩解的效果，但在包衣材料乙基纤维素中加入致孔剂后，其口腔崩解片的溶出速率大幅提高，至少与上市相当或更好。因此，本发明提供了一种含有乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬组成的口腔崩解片及制备方法。
发明内容
本发明的目的提供了一种含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，该口腔崩解片该包括:
a乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬包衣颗粒，其中，所述包衣颗粒的其颗粒粒径为60 100目，所述包衣颗粒包含含有乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒和涂于所述颗粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纤维素和至少一种致孔剂；
b填充剂为，选自直压甘露醇(Pearlitol 200 SD)、甘露醇、微晶纤微素或它们的混合
物；
c崩解剂，选自交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)或交联羧甲基纤维素钠； d润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁； e泡腾剂。上述本发明的含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，其中，所述含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒还含有填充剂和粘合剂，所述填充剂为蔗糖，其用量为片重的I 5% ;所述粘合剂为蔗糖溶液或4%羟丙甲纤维素水溶液，所述包衣材料乙基纤维素的用量为使含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒增重10 50%(以乙基纤维素计)；所述的致孔剂为聚乙烯`吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素或它们的混合物，所述乙基纤维素与致孔剂重量比为10:1 1:1，所述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羟丙甲纤维素中任意两种组分的比例为1:10 10:1 ;所述包衣材料还包含抗粘剂、致孔剂和溶剂，所述的抗粘剂为硬脂酸镁，所述的溶剂为无水乙醇或醇水混合物。上述本发明的含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片，优选的，所述对乙酰氨基酚的含量为160mg，所述氢溴酸右美沙芬的含量为5mg，所述填充剂为甘露醇200SD(Pearlitol 200 SD或称直压甘露醇)、甘露醇、微晶纤微素或它们的混合物，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为硬脂酸镁，其中崩解剂的用量为片重的3 10%，填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的O 55%，填充剂甘露醇的用量为片重的O 55%，微晶纤微素用量为片重的I 10%，优选的，填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的20 55%，填充剂甘露醇的用量为片重的20 55% ;所述泡腾剂为柠檬酸和碳酸氢钠，其中柠檬酸占片重的0.38 2.3% ;碳酸氢钠占片重的0.5-3%。该口腔崩解片还进一步包括粘合剂、助流剂、甜味剂或香精，所述粘合剂、助流剂、甜味剂或香精均为本领域常规药用辅料，其用量为常规用量，优选地，所述粘合剂为微晶纤维素(在本发明的口腔崩解片中既起填充剂作用又可起粘合剂作用)，所述助流剂为二氧化硅、硬脂酸富马酸钠的至少一种，优选二氧化硅；所述的甜味剂为阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖中的至少一种或它们的任意混合物，优选三氯蔗糖；所述的香精为橙香精、葡糖香精、樱桃香精中的至少一种或它们的任意混合物，优选橙香精。本发明的另一目的提供了一种制备含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬复方口腔崩解片的方法，该方法包括以下过程:
O分别粉碎蔗糖、对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬，过80目筛，混合，形成均匀的粉
末；
2)制备蔗糖溶液或4%羟丙甲纤维素水溶液作为粘合剂；
3)将适量的步骤2)的粘合剂加入步骤I)所得的粉末中，采用离心造粒技术造粒，干燥，过用60目筛，得到含药颗粒；
4)包衣液的配制:将乙基纤维素和致孔剂用包衣溶剂完全溶解，加入抗粘剂硬脂酸镁搅拌分散，过60目筛,制成包衣液；
5)用步骤4)的包衣液采用流化床底喷包衣技术对步骤3)的含药颗粒进行包衣，得包衣颗粒；
6)将步骤5)的包衣颗粒和填充剂、崩解剂、泡腾剂、润滑剂药用辅料混合均匀，直接压片，制得含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片。上述本发明的方法，所述对乙酰氨基酚的含量为160mg，所述氢溴酸右美沙芬的含量为5mg ;所述的致孔 剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素或它们的混合物，所述乙基纤维素与致孔剂重量比为10:1 1:1，所述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羟丙甲纤维素中任意两种组分的比例为1:10 10:1 ;所述填充剂为甘露醇、微晶纤微素、蔗糖或它们的混合物，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠，其中，崩解剂的用量为片重的3 10% ;填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的O 55%，填充剂甘露醇的用量为片重的O 55%，填充剂微晶纤微素的用量为片重的I 10%，优选的，填充剂Pearlitol 200 SD的用量为片重的20 55%，填充剂甘露醇的用量为片重的20 55% ;所述泡腾剂优选柠檬酸和碳酸氢钠，其中，柠檬酸占片重的0.38 2.3% ;碳酸氢钠占片重的
0.5-3% ;所述润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁，优选硬脂酸镁，用量为常规用量；在步骤3)中还包括粘合剂、助流剂、甜味剂或香精，其用量为常规量，其中，所述粘合剂为微晶纤维素(在本发明的口腔崩解片中既起填充剂作用又可起粘合剂作用)，所述助流剂为二氧化硅、硬脂酸富马酸钠的至少一种，优选二氧化硅；所述的甜味剂为阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖中的至少一种或它们的任意混合物，优选三氯蔗糖；所述的香精为橙香精、葡糖香精、樱桃香精中的至少一种或它们的任意混合物，优选橙香精。上述述本发明方法，步骤I)中还包括填充剂/和粘合剂，所述填充剂为蔗糖，其用量为片重的I 5% ;所述粘合剂为蔗糖溶液或4%羟丙甲纤维素水溶液，所述包衣材料乙基纤维素，其用量为使含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒增重10 50% (以乙基纤维素计)，所述包衣材料还包含抗粘剂和溶剂，所述的抗粘剂为硬脂酸镁，所述的溶剂为无水乙醇或醇水混合物。本发明参照中国专利CN101756918 A中描述的崩解时限测定方法，进行崩解时限的测定，方法为:取6支直径为1.5cm的两端开口玻管，底端套25目不锈钢筛网(筛孔直径约为710 μ m),外套透明管套,将装置置于恒温水浴中，水浴温度为37土 TC,加入12mL水(每管< 2mL)，恒温，检查方法:取本品6片，分别加入各玻管中，计时观察崩解情况，均应在Imin内崩解，无聚集的块状物。
按照《中国药典》2010年版附录X C溶出度测定法第二法(桨法)进行本发明的口腔崩解片和Triaminic Softchews Cough & Sore Throat (从市场购得)在不同介质、不同时间点的溶出度，并根据结果绘制溶出曲线，评价本发明的口腔崩解片在不同介质中的溶出行为，溶出条件见实施例。本发明的含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片，避免了现有技术(上市产品Triaminic Softchews Cough & Sore Throat)采用相凝聚法分别制备乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬微囊的复杂操作及其采用不利于环保的二类溶剂环已烷，因此，与现有技术相比(Triaminic Softchews Cough & Sore Throat),本发明的复方口腔崩解片制备工艺简单、环保，在改善口味、沙砾感、溶出度和崩解时限方面至少与上市产品相当，特别在溶出度方面相当于或好于上市产品Triaminic Softchews Cough & Sore Throat,提高患者尤其是儿童用药的顺应性。具体实施例
下述实施例用于进一步解释本发明，是并不表示本发明仅限于以下实施例。
实施例1:以乙基纤维素为包衣材料制备包衣颗粒并压片 处方:
权利要求
1.一种含有对乙酰氨基酚和右美沙芬的复方口腔崩解片，包括: a对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬包衣颗粒，其中，所述包衣颗粒的其颗粒粒径为 。60 100目，所述包衣颗粒包含含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒和涂于所述颗 粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纤维素和至少一种致孔剂； b填充剂为直压甘露醇、甘露醇、微晶纤微素或它们的混合物； c崩解剂，选自交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠； d润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁； e泡腾剂。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述对乙酰氨基酚的含量为160mg，所述氢溴酸右美沙芬的含量为5mg。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，所述颗粒还含有填充剂和粘合剂。
4.根据权利要求3所述的口腔崩解片，所述填充剂为蔗糖，用量为片重的I 5%;或所述粘合剂为蔗糖溶液或羟丙甲纤维素水溶液。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解片，所述乙基纤维素用量为使含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒增重10 50%。
6.根据权利要求1所述的口腔崩解片，所述包衣材料还进一步包括抗粘剂和溶剂。
7.根据权利要求6所述的口腔崩解片，所述的抗粘剂为硬脂酸镁，所述的溶剂为无水乙醇或醇水混合物。
8.根据权利要求1所述的口腔崩解片，所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素或它们的混合物。
9.根据权利要求8所述的口腔崩解片，所述的致孔剂聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和羟丙甲纤维素任意两种组分的重量比为1:10 10:1。
10.根据权利要求1所述的口腔崩解片，所述乙基纤维素与致孔剂重量比为10:1 1:1o
11.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其中，所述崩解剂的用量为片重的3 10%;或所述直压甘露醇的用量为片重的O 55%,所述甘露醇的用量为片重的O 55%,所述微晶纤微素的用量为片重的I 10%。
12.根据权利要求11所述的口腔崩解片，所述直压甘露醇的用量为片重的20 55%，所述甘露醇的用量为片重的20 55%。
13.根据权利要求1所述的口腔崩解片，所述的泡腾剂为柠檬酸和碳酸氢钠，其中，所述柠檬酸为片重的0.38-2.3%，所述碳酸氢钠为片重的0.5-3%。
14.根据权利要求1所述的口腔崩解片，还包括助流剂、甜味剂、香精或它们的任意混合物。
15.一种制备权利要求1至13任一所述的复方口腔崩解片的方法，该方法包括以下过程: 1)分别粉碎蔗糖、对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬，过80目筛，混合，形成均匀的粉末； 2)制备蔗糖溶液或聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂； 3)将适量的步骤2)的粘合剂加入步骤I)所得的粉末中，采用离心造粒技术造粒，干燥，过用60目筛，得到含药颗粒； 4)包衣液的配制:将乙基纤维素和致孔剂用包衣溶剂完全溶解，加入硬脂酸镁，搅拌分散，过60目筛,制成包衣液； 5)用步骤4)的包衣液采用流化床底喷包衣技术对步骤3)的含药颗粒进行包衣，得包衣颗粒； 6)将步骤5)的包衣颗粒和填充剂、崩解剂、润滑剂和泡腾剂药用辅料混合均匀，直接压片，制得含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片。
16.根据权利要求15所述的方法，在步骤4)所述的包衣溶剂为无水乙醇或醇水混合物。
17.根据权利要求15所述的方法，在步骤4)所述的致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙甲纤维素或它们的混合物。
18.根据权利要求15所述的方法，在步骤6)中还包括助流剂、甜味剂、香精或它们的任意物。
全文摘要
本发明为药物制剂领域，具体涉及一种含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的复方口腔崩解片及制备方法，所述口崩片包括a对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬包衣颗粒，其中，所述包衣颗粒的其颗粒粒径为60～100目，所述包衣颗粒包含含有对乙酰氨基酚和氢溴酸右美沙芬的颗粒和涂于所述颗粒表面的包衣材料，所述包衣材料包括乙基纤维素少和一种致孔剂；b填充剂为直压甘露醇、甘露醇、微晶纤微素或它们的混合物；c崩解剂，选自交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠；d润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁；e泡腾剂。
文档编号A61K31/485GK103169706SQ201110441040
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者肖波, 张涛, 王立, 欧云国, 万娟 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司
文档序号 :
【 846922 】
技术研发人员：肖波,张涛,王立,欧云国,万娟
技术所有人：重庆医药工业研究院有限责任公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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