胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统及其制备方法
技术领域：
本发明属生物技术制药领域，涉及一种新型基因药物递送系统，具体涉及胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统及其制备方法。
背景技术：
研究显示，由于血脑屏障的存在，几乎所有的大分子物质和98%的小分子物质均不进入中枢神经系统，从而维持了脑部微环境的稳态。但是，血脑屏障同时也阻断了治疗药物的入脑。为了克服这一脑部疾病治疗的最大障碍，目前的脑靶向给药系统大多采用配体修饰策略，经受体介导内吞入脑。然而，目前采用的配体大多为大分子多肽，在体内可被酶解。研究还显示，血脑屏障上还有一类转运体表达，它们负责脑内营养物质的正常供应，例如葡萄糖转运体(GluTl)和胆碱转运体等，其分别负责脑内葡萄糖和胆碱的正常需求，具有转运速度快，转运能力高的优点，因此研究人员注意到其可以考虑作为脑靶向给药系统的新祀点。现有技术公开了胆碱是合成磷脂酰乙酰胆碱和乙酰胆碱的前提物质，其脑部需求量大，脑内的高胆碱浓度说明了胆碱转运体的高转运能力，并且其血浆浓度大约只有胆碱转运体米氏常数的25%，生理条件下未被饱和，因此有研究试图利用胆碱转运体介导给药系统入脑。然而，天然的胆碱分子不能被进一步修饰到给药系统上。构建一种高效的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米基因给药系统引起有关研究者的关注。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，利用胆碱转运体介导的机制，提供种新型高效的脑靶向纳米基因给药系统，尤其涉及胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统及其制备方法。本发明利用具有高胆碱转运体亲和力的胆碱类似物作为脑靶向头基，通过亲水性聚合物修饰到树枝状大分子载体材料上，构建胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统。具体而言，本发明的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统，其特征在于，由树枝状高分子材料，亲水性聚合物，胆碱类似物(以下称:化合物10或简称10)，包含有目的基因的载体组成。本发明中，树枝状高分子材料，亲水性聚合物和胆碱类似物通过共价连接方式得到靶向载体，其中，亲水性聚合物与树枝状高分子材料的分子比是I 10: 1，胆碱类似物与树枝状闻分子材料的分子比为I 10: 1，祀向载体与包含有目的基因的载体复合质量比为0.1 6: I ;优选靶向载体与包含有目的基因的载体复合质量比为0.05 6: I。本发明构建的脑靶向载体，与包含有目的基因片段的载体复合，可以实现目的基因脑内的表达。本发明中，胆 碱类似物选自式⑴结构的化合物10，
权利要求
1.胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统，其特征在于，由树枝状高分子材料，亲水性聚合物，胆碱类似物和包含有目的基因的载体组成； 所述的树枝状高分子材料，亲水性聚合物和胆碱类似物组成靶向载体，其中， 亲水性聚合物与树枝状高分子材料的分子比是I 10: I，胆碱类似物与树枝状高分子材料的分子比为I 10:1 ； 所述的靶向载体与包含有目的基因的载体复合质量比为0.1 6: I。
2.按权利要求1所述的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统，其特征在于，所述的胆碱类似物为式(I)结构的化合物10，
3.按权利要求1所述的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统，其特征在于，所述的树枝状高分子材料选自树枝状聚赖氨酸或聚酰胺-胺。
4.按权利要求1所述的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统，其特征在于，所述的亲水性聚合物选自聚乙二醇PEG或聚氧乙烯；
5.按权利要求1所述的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统，其特征在于，所述的包含有目的基因的载体选自质粒DNA或小干扰RNA。
6.权利要求1的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统的制备方法，其特征在于，其包括步骤: 将树枝状高分子材料和亲水性聚合物以1:1 10的分子比溶于pH值7.4 8.0的磷酸盐缓冲液中，室温搅拌30 120分钟，生成树状高分子材料-亲水性聚合物，超滤法除去未反应的亲水性聚合物，将胆碱类似物以I 10: I的分子比与制得的树状高分子材料-亲水性聚合物反应2 24小时后生成子靶向载体，超滤法除去未反应的胆碱类似物；制得的靶向载体溶于等渗磷酸盐缓冲液中，与含有目的基因的载体以0.1 6: I的质量t匕，涡旋复合得脑靶向纳米基因给药系统。
7.按权利要求6的方法，其特征在于，所述的胆碱类似物为式(I)结构的化合物10。
8.权利要求1的胆碱类似物修饰的脑靶向纳米给药系统在介导高胆碱转运体密度区域的外源基因的表达中的用途。
全文摘要
本发明属生物技术领域，涉及一种胆碱类似物修饰的脑靶向基因给药系统，本发明利用具有高胆碱转运体亲和力的胆碱类似物为脑靶向头基，通过亲水性聚合物修饰到树枝状大分子载体材料上，构建得到脑靶向纳米给药系统。本发明利用胆碱转运体机制介导基因的脑部表达；转运体具有转运能力高，转运速度快的特点；靶向头基为小分子化合物，与多肽蛋白类分子相比具有合成制备简单，稳定高，无免疫原性等优点，由于体内胆碱转运体生理条件下只有四分之一被饱和，所述的胆碱类似物活性比胆碱高既能有效地与转运体结合，又不影响体内胆碱的正常作用，临床应用前景好。
文档编号A61K47/22GK103169985SQ20111044090
公开日2013年6月26日 申请日期2011年12月24日 优先权日2011年12月24日
发明者蒋晨, 李剑峰 申请人:复旦大学
文档序号 :
【 846920 】
技术研发人员：蒋晨,李剑峰
技术所有人：复旦大学
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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