硫酸化寡聚糖衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及多元硫酸化寡聚糖衍生物化合物，其作为硫酸乙酰肝素-结合蛋白和类肝素酶的抑制剂具有活性；制备所述化合物的方法；包含所述化合物的组合物，以及所述化合物及其组合物用于对哺乳动物受试者进行抗血管生成、抗转移、抗炎、抗微生物、抗凝血和/或抗血栓形成的治疗、降低血液的甘油三酯水平以及抑制心血管疾病的用途。
【专利说明】硫酸化寡聚糖衍生物
[0001]本申请是中国专利申请号200580006833.8 (PCT/AU2005/000314),申请日为2005年3月4日发明名称为“硫酸化寡聚糖衍生物”的分案申请。
【技术领域】
[0002]本发明在此的描述涉及具有作为硫酸乙酰肝素-结合蛋白和类肝素酶的抑制剂活性的化合物。具体地，本发明涉及硫酸化寡聚糖衍生物，尽管本发明的范围不是必然地被限制于此。具体地，本发明涉及多元硫酸化寡聚糖衍生物，所述衍生化优选在单糖单元还原端的C-1上和/或非还原端的C-6上。本发明还涉及制备所述化合物的方法，包含所述化合物的组合物，以及所述化合物及其组合物对哺乳动物受试者进行抗血管生成、抗转移、抗炎、抗微生物、抗凝血和/或抗血栓形成的治疗的用途。所述化合物及其组合物还具有在哺乳动物受试者中降低血液甘油三酯水平以及抑制心血管疾病的作用。当将其对哺乳动物受试者进行给药时，所述化合物还对预防上述病症具有作用。
【背景技术】
[0003]已知的硫酸化寡聚糖试剂P1-88[1，2](参见下面的化合物I)已经被证明是有价值的肿瘤生长和转移抑制剂[1，3]并且正在癌症病人中进行II期临床试验[4]。P1-88通过抑制血管生成生长因子(具体地是FGF-l、FGF-2和VEGF)以及它们的受体与硫酸乙酰肝素的相互作用来发挥抗血管生成作用[1，5]。另外，P1-88是一种类肝素酶的有效抑制剂，该酶是一种分解蛋白聚糖的硫酸乙酰肝素侧链的糖苷酶，该蛋白聚糖是肿瘤细胞周围的细胞外基质(ECM)和基底膜的主要成分[1，2]。已经将类肝素酶与血管紧密地联系起来:它能够从所述ECM中释放活性硫酸乙酰肝素-结合的血管生成生长因子并且与所述ECM的降解以及随后的与新血管的生长相联系的组织重塑有关[6]。所述的通过类肝素酶的ECM的降解在所述肿瘤细胞的扩散(转移)中也是决定性的，该肿瘤细胞的扩散(转移)是通过允许它们进入血流并且固定在远处的，在那里它们能够形成次生瘤[6，7]。
[0004]除它的抗血管生成作用之外，P1-88通过以下来抑制凝血系统:(i)抑制在固有途径中的蛋白酶，(?)刺激组织因子途径抑制物(TFPI)的释放，以及(iii)活化肝素辅因子
I1-介导的凝血酶的抑制。然而，P1-88不与ATIII相互作用并且因此显示无抗-Xa或AT
II1-介导的抗-1Ia的活性[8，9]。在猴子的体内研究中表明低剂量的P1-88促进完全硫酸乙酰肝素结合的TFPI从血管细胞壁释放[9]。除了其在凝血方面的影响，TFPI最近被证明是一种抗血管生成剂[10]和转移抑制剂[11]。P1-88还显示出阻滞血管平滑肌细胞增殖以及内膜增厚[12]，抑制细胞的单纯疱疹病毒(HSV)感染以及HSV-1及HSV-2的细胞向细胞的传播[13],以及抑制在被动埃曼肾炎(passive Heymann nephritis)中的蛋白尿征
[14]。
[0005]P1-88是一种高度硫酸化、大小范围为二 -至己糖的单磷酸化甘露糖寡聚糖的混合物[15，16]。通过完全磺化[ 2，16]所述寡聚糖磷酸盐部分(2)(参见在本段之后的式I)制得P1-88，该寡聚糖磷酸盐部分⑵是通过温和的、酸催化水解所述酵母Pichia(Hansenula)holstii NRRL Y-2448的细胞外磷酸甘露聚糖获得的[17，18]。所述主要组分分别地是五-和四糖磷酸盐3 (~60%)以及4 (~30%)，同时剩余的10%是由二 -、三-和己糖磷酸盐(5-7)以及四糖基胺(tetrasaccharylamine,未示出)组成的[15，16]。
[0006]式I
【权利要求】
1.一种通式化合物:
X-LYln-Z-UR1 其中: X、Y和Z每个是单糖单元，其具有通过单或多键与X、Y和Z的每个非连接的碳结合的基团UR，除具有通过单或多键结合的UR1的单糖Z的碳-1之外；η是0-6的整数； 每个U独立地是C、N、S或O或者它们的高氧化态，包括CO、COO、NO、NO2, S (O)、S (O) O ；每个R独立地是SO3M或H，其中M是任何药学上可接受的阳离子或者是任何烷基、芳基、酰基、芳酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、PEG、PEG衍生物、H或基团
2.一种通式化合物:
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中M是钠。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中η是3。
5.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1是正辛基。
6.权利要求1或权利要求2的化合物，其中至少50%的R基团含有S03M。
7.权利要求1或权利要求2的化合物，其中70至100%的R基团含有S03M。
8.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是如以上所描述的PG500、PG501、PG502、PG503、PG504、PG506、PG507、PG508、PG509、PG510、PG511、PG512、PG513、PG514。
9.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的由血管生成、转移、炎症、凝血/血栓、升高的血液甘油三酯水平、微生物感染和/或心血管疾病产生的病症的药物或兽药组合物，所述组合物包含至少一种根据权利要求1或权利要求2的化合物以及用于所述至少一种化合物的药学或兽医学上可接受的载体或稀释剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其进一步包含药学或兽医学上可接受的赋形剂、缓冲剂、稳定剂、等渗化试剂、防腐剂或抗氧化剂。
11.根据权利要求所述9的组合物，其中所述化合物以酯、游离酸或碱、水合物或前药的形式存在。
12.根据权利要求1或权利要求2的化合物在制备用于预防或治疗哺乳动物受试者的由血管生成、转移、炎症、凝血/血栓、升高的血液甘油三酯水平、微生物感染和/或心血管疾病产生的病症的药物中的应用。
13.根据权利要求12的应用，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者。
14.一种用于预防或治疗哺乳动物受试者的由血管生成、转移、炎症、凝血/血栓、升高的血液甘油三酯水平、微生物感染和/或心血管疾病产生的病症的方法，所述方法包括向所述受试者以有效量的至少一种根据权利要求1或权利要求2的化合物或包含所述至少一种化合物的组合物给药。
15.根据权利要求14的方法，其中所述哺乳动物受试者是人类受试者。
16.根据权利要求14的方法，其中由血管生成产生的所述病症是增生性视网膜病或由实体瘤生长的血管生成。
17.根据权利要求14的方法，其中由炎症产生的所述病症是类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠病、同种异体移植排斥或慢性哮喘。
18.根据权利要求14的方法，其中由凝血和/或血栓产生的所述病症是深度静脉血栓形成、肺栓塞、血栓性中风、外周动脉血栓形成、不稳定性心绞痛或心肌梗塞。
19.一种用于制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括: i)活化被保护的寡聚糖以及将所述被活化的寡聚糖与供体化合物缩合； ?)将从步骤(i)得到的所述糖甙脱保护；以及 iii)任选地衍生化所述的脱保护的糖甙。
20.根据权利要求19的方法，其中步骤(i)中的所述的活化是通过路易斯酸。
21.权利要求19的方法，其中所述寡聚糖的非还原的碳是磷酸化的。
【文档编号】A61K31/7016GK103788141SQ201410042932
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2005年3月4日 优先权日:2004年3月4日
【发明者】V·费尔罗, J·K·法尔威瑟, T·卡洛丽, 刘立功 申请人:普罗吉恩制药有限公司
文档序号 :
【 1297273 】
技术研发人员：V·费尔罗,J·K·法尔威瑟,T·卡洛丽,刘立功
技术所有人：普罗吉恩制药有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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