雷公藤内酯醇纳米脂质体外用凝胶剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体地说涉及一种雷公藤内酯醇的新剂型，即一种利用纳米脂质体技术制备的雷公藤内酯醇外用凝胶剂。
背景技术：
雷公藤为治疗类风湿性关节炎的首选药物。雷公藤内酯醇(triptolide)，又称雷公藤内酯、雷公藤甲素，是雷公藤中的主要有效成分之一，现已有产品上市。药理研究表明雷公藤内酯醇不仅可以抑制T、B淋巴细胞的增殖活化，还可以使活化的T细胞发生凋亡，阻止其进一步增殖；升高免疫细胞内cAMP水平，减少IL-2和免疫球蛋白的生成。雷公藤内酯醇还能抑制角叉菜胶、巴豆油和Freund完全佐剂引起的炎性关节水肿，减少急性胸膜炎渗透量，抑制白细胞游走和棉球肉芽增生，降低血浆PGE2含量，且对肾上腺重量和肾上腺VitC含量无影响。但同时它的毒性也很强，临床不良反应的发生频率远高于其它药物。其不良反应主要发生在消化系统、泌尿系统、生殖系统、心血管系统、骨髓及血液系统，此外还可引起水肿、血糖升高，复视等，从而限制了临床应用。目前临床上的中药雷公藤产品有雷公藤片、雷公藤多甙片及雷公藤双层片。这些均是口服用药，通过胃肠道给药，存在毒性较大的问题。如何使药效保持不变，甚至有所提高，而大幅度降低毒性，是这一领域倍受关注的问题。
CN1398612A的专利公开了一种纳米中药雷公藤剂型及其制备方法。其内容主要是采用固体脂质纳米技术进行雷公藤固体脂质纳米粒的研制。固体脂质纳米技术是一种以内源性生理物质—长链饱和脂肪酸(硬脂酸)为材料制成的纳米粒，其产品为擦剂和去除水分后的冻干粉，冻干粉若供外用涂布于皮肤还须临用前加以配制，而擦剂由于是胶体溶液，携带和运输均不方便，且稳定性差。
常规的外用制剂多数为油溶性基质，存在油腻性、不易涂展、洗除，生物利用度低、稳定性不太好、不良反应较多等缺点，应用受到了一定限制。
发明内容
本发明的目的是制备雷公藤内酯醇纳米脂质体外用凝胶剂，通过皮肤给药，提高皮肤局部药物浓度，降低毒副作用，发挥雷公藤内酯醇的治疗效果。
为达到本发明的目的所采用的技术方案是首先将雷公藤内酯醇制成纳米脂质体，然后将雷公藤内酯醇纳米脂质体制成外用凝胶剂。
本发明所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体外用制剂是由下述重量百分比的组合物制成的凝胶剂雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液10～70％和空白凝胶90～30％；总凝胶剂中雷公藤内酯醇的重量百分比含量为0.1～2.0％。
所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液是可采用由下述重量百分比的原料制成雷公藤内酯醇0.7～4.2％、磷脂14～64％、胆固醇3.5～16％、抗氧剂0.7～3.2％、表面活性剂0.7～3.2％其余为水合介质。
所述的空白凝胶可采用下述重量百分比的原料制成1～4％丙烯酸类高分子、1.4～5.6％弱有机碱、其余为水。
雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液所采用的磷脂可用大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，优选大豆卵磷脂；所采用的抗氧剂可用维生素类如维生素C、E或尼泊金类如尼泊金甲酯、乙酯、丙酯等，优选维生素E；所述的表面活性剂可采用胆酸钠或去氧胆酸钠等，优选去氧胆酸钠；所采用的水合介质为磷酸盐缓冲液如pH7.4的磷酸盐缓冲液、pH6.5的磷酸盐缓冲液或水，优选采用水。
空白凝胶中所用的丙烯酸类高分子优选卡波姆系列，弱有机碱优选三乙醇胺。
本发明所要解决的另一技术问题是如何制备上述雷公藤内酯醇纳米脂质体外用凝胶剂。
脂质体的制备方法有多种，如薄膜法、逆相蒸发法、复乳法、熔融法、注入法等，本发明经预试验发现以薄膜-超声法和乙醇滴入-超声法效果较好。本发明通过对磷脂、胆固醇、抗氧剂、表面活性剂的用量等因素进行正交试验，得到各组分的基本用量。
本发明所提供的雷公藤内酯醇纳米质体外用凝胶剂的制备方法是按如下步骤进行一、雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液的制备按处方量钠称取雷公藤内酯醇、磷脂、胆固醇、抗氧剂、表面活性剂，溶于无水乙醇中，用薄膜-超声工艺或乙醇滴入-超声工艺加入处方量的水合介质，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液；二、空白凝胶的制备将处方量丙烯酸类高分子用水溶胀，滴加弱有机碱至凝胶透明，即得空白凝胶；三、凝胶剂的制备按处方量将制得的雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液加入空白凝胶中，同方向搅拌混匀，即得雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂。
具体的说制备雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液所采用薄膜-超声工艺或乙醇滴入-超声工艺的方法如下1.薄膜-超声工艺按处方量称取雷公藤内酯醇(福建省医学科学院提供)、磷脂、胆固醇、抗氧剂、表面活性剂，溶于无水乙醇中，转移至茄形瓶中，于37℃恒温水浴中减压旋转蒸发除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜，加入处方量的水合介质，旋转洗膜成初混悬液，置于水浴式超声仪间歇超声至半透明胶体溶液，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液。
2.乙醇滴入-超声工艺按处方量称取雷公藤内酯醇、磷脂、胆固醇、抗氧剂、表面活性剂，溶于无水乙醇中，得类脂溶液，将类脂溶液慢慢滴入处方量的水合介质中，边滴边轻摇，即得脂质体初悬液，置于水浴式超声仪中间歇超声至半透明胶体溶液，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液。
脂质体又称类脂小球或液晶微囊，是将药物包封于类脂质双分子层所形成的超微球状载体制剂。大量的研究表明，脂质体不仅能够促进药物的经皮吸收，产生全身治疗作用，还可以使药物产生更强的局部作用，提高生物利用度，降低毒副作用。以脂质体包封药物制成的透皮制剂，可作为药物储库，产生较持久的治疗作用，而且组成脂质体的材料是生物体内存在的成分，无毒副作用，对皮肤无刺激。普通的脂质体是微米级的类脂质双分子层结构，大小为1～100μm。如果在脂质体的类脂质双分子层中加入适当的表面活性剂，则可形成纳米脂质体(nanoliposomes，NL)。纳米脂质体除粒径小于普通脂质体外，还具有高度的自身形变性，尤其适合作为透皮吸收、黏膜给药的载体。
凝胶剂是由药物与能形成凝胶的辅料制成的均一的混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂，以丙烯酸类高分子为基质形成的凝胶剂具有水溶性基质的特点，释药快，作用迅速，无油腻，易涂布，对皮肤及粘膜无刺激，皮肤耦合效果好。在脂质体的基础上结合凝胶剂的特点，致使活性物质容易透过皮肤提高局部组织药物浓度，又清凉，无污染，易于使用，且在脂质体中加入丙烯酸类高分子形成凝胶后，对脂质体起到立体稳定的作用，减少脂质体的聚集而增加了产品的稳定性。
下面通过药效和毒性试验说明本发明提供的雷公藤内酯醇纳米脂质体外用凝胶剂通过皮肤给药的药效作用，并与雷公藤内酯醇的普通凝胶剂作比较。
一、SD大鼠足跖致炎后的抗炎作用试验采用常规的抗炎活性的研究方法，取雄性SD大鼠40只，随机分为4组，每组10只。将Freund’s完全佐剂0.1ml皮内注射左后足跖内，注射佐剂致炎前24h皮肤给药，致炎后连续用药6天。
试验样品(1)空白对照组生理盐水；(2)雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂组(为下述实施例6的产品)给药剂量为20mg/kg(含雷公藤内酯醇0.4mg)；(3)雷公藤内酯醇普通凝胶剂组(自制，为下述实施例1的产品)给药剂量为20mg/kg(含雷公藤内酯醇0.4mg)；(4)阳性对照组(扶他林乳胶剂，含双氯芬酸，北京诺华制药有限公司产品)给药剂量为10.0mg/kg。于用药6天后采用毛细管放大法测定足跖的肿胀度。肿胀率(％)＝(Vt-Vo)/Vo，其中Vo为致炎前足跖体积；Vt为致炎后6天足跖的肿胀体积，结果见表1。
表1 雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂对大鼠佐剂致炎的抗炎效果(x±s)组别 剂量(mg/kg) 动物数(n) 致炎后6d的肿胀率(％)空白对照组 -- 10 45.6±4.5纳米脂质体组 0.6 10 29.2±2.5**非纳米脂质体组 0.6 10 35.2±3.7**阳性对照组 10.0 10 31.1±6.9**与空白对照组比较，*P＜0.01，**P＜0.001结论由表1可知，雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂组对大鼠Freund’s完全佐剂所致的足跖肿胀具有明显的抑制作用，其效果优于雷公藤内酯醇普通凝胶剂组。
二、皮肤急性毒性实验按常规的外用药的急性毒性试验方法，选择健康家兔12只，雌雄各半，随机分为3组，每组4只。A组(空白对照组)涂空白凝胶0.5g(制法如前述)于皮肤；B组(完整皮肤组)给药剂量为雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂0.5g(含雷公藤内酯醇10mg)，涂于皮肤；C组(破损皮肤组)给药剂量同B组。于实验前24h用推剪和刮刀给3组家兔背部脊柱左右两侧皮肤脱毛，各为75cm2，A、B组保持皮肤完整，C组用75％乙醇消毒皮肤，用消毒针头在去毛范围内做“#”字状划痕，以皮肤渗血为度。按上述剂量给各组动物于去毛部位给药，消毒纱布和透明胶带固定，分笼饲养，涂抹药物24h后用温水洗净受试部位皮肤，去除药物后1、24、48、72h到第7天，每日观察并记录动物的体重、皮肤毛发、眼和粘膜的变化、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等动物的全身中毒表现和2周内的死亡情况。结果，涂抹雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂后家兔未见异常反应，饮食、大小便、活动均正常，完整皮肤试验组(A、B组)家兔皮肤无红肿，无死亡；破损皮肤试验组(C组)家兔皮肤划痕有红肿、结痂，无死亡。
三、皮肤刺激性试验按常规的外用药的皮肤刺激性试验方法，选择白色健康家兔8只，雌雄各半，随机分为2组完整皮肤组和破损皮肤组，每组4只。于实验前24h用推剪和刮刀给家兔背部脊柱左右两侧皮肤脱毛，各为75cm2，完整皮肤组保持皮肤完整，破损皮肤组用75％乙醇消毒皮肤，用消毒针头在去毛范围内做“#”字状划痕，以皮肤渗血为度。试验时两组家兔左侧脱毛区均涂雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂0.5g(含雷公藤内酯醇10mg)，右侧脱毛区涂空白凝胶0.5g作空白对照，1次/天，每次保留10h，连续给药7天。最后1次给药在去除药物后1、24、48、72h观察给药部位有无红斑和水肿等反应。结果，完整皮肤组涂雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂侧皮肤在1、24、48、72h均无红斑和水肿出现，与空白凝胶组相同，无红斑，无水肿，无刺激反应。破损皮肤组给药区和对照区皮肤有划痕结痂，未见有红斑，无水肿，无刺激反应。
四、皮肤过敏试验按常规的外用药的皮肤过敏试验方法，取健康豚鼠12只，雌雄各半，随机分为3组，每组4只，于实验前24h用推剪和刮刀给豚鼠背部脊柱左右两侧皮肤脱毛，各为4cm×4cm。第1组为给药组，涂雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂，第2组为空白对照组，涂空白凝胶，第3组为阳性对照组，给1％2，4-二硝基氯代苯0.2ml。致敏接触给药组动物左侧脱毛区涂雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂0.5g(含雷公藤内酯醇10mg)，保留6h，并于第7天和第14天重复1次；空白对照组与阳性对照组操作方法同前。激发致敏于末次给药后第14天，将雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂0.5g涂于给药组动物右侧皮肤，6h后去掉药物，洗净皮肤，即刻观察1h内皮肤过敏反应情况，然后于24、48、72h再次观察皮肤过敏反应情况，空白对照组与阳性对照组方法同上，试验结果按皮肤过敏反应评分标准评分，计算平均分值。结果，给药组和对照组各有1只豚鼠皮肤出现勉强可见的红斑，24h后完全消退，反应平均分24h为0.1分，24～72h为0分，给药组与空白对照组比较无差别，可认为其致敏率为0。阳性对照组10只豚鼠激发给药后1～6h，有2只出现明显红斑2×2分，3只出现紫红色红斑并有焦痂形成伴有中度水肿2×(4+2)分，6只出现重度红斑伴有轻度水肿6×(3+1)分，总积分38分，24h开始消退为总积分34分，48h总积分25分，72h仍有可见的红斑总积分为18分，致敏率为100％。
五、雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂的初步稳定性试验1.光照试验精密称定10g雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂样品，密封于无色玻璃瓶中，于4000Lx光照20天，第0、5、10、15、20天取样观察外观并测定渗漏率和含量。
2.湿度对稳定性的影响精密称定10g雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂样品，于相对湿度分别为75％和92.5％，恒温25℃密封器皿内放置20天，定时取样测定各项指标。
3.温度对稳定性的影响精密称定10g雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂样品，密封于玻璃瓶中，分别于20、40、60℃恒温干燥器内放置20天，定时取样测定各项指标。
结果表明，光照和高湿度对稳定性影响不大，20、40℃时凝胶剂性状未见明显改变，含药量亦无变化。60℃时凝胶颜色变深，并产生沉淀，20天时渗漏率达25.3％。说明温度能引起脂质材料的变化，对药物的包封率产生较大的影响，在生产使用中需注意。
上述实验结果表明本发明提供的雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂通过经皮给药吸收，药效显著，有较好的抗炎作用；毒副作用小，对家兔完整、破损皮肤均无皮肤急性吸收毒性，对家兔完整、破损皮肤无刺激性和对豚鼠皮肤不产生致敏作用；产品稳定性好，说明雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂是较安全的外用制剂；制备工艺简单，适合工业化批量生产。
下面通过实施例阐述本发明的技术方案。
具体实施例方式
实施例1、雷公藤内酯醇普通凝胶剂的制备称取丙烯酸类高分子材料卡波姆(万隆有限公司的产品)3g，用约90ml蒸馏水溶胀，滴加4.5g三乙醇胺至凝胶透明，得3％卡波姆空白凝胶约100g。另取雷公藤内酯醇2g(福建省医学科学院提供的产品)，溶于少量无水乙醇中，加入上述凝胶基质中，同方向搅拌混匀，即得2％雷公藤内酯醇普通凝胶剂。
实施例2、一、雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液的制备(薄膜-超声工艺)称取雷公藤内酯醇200mg、大豆卵磷脂4g、胆固醇lg、维生素E0.2g，去氧胆酸钠0.2g，溶于20ml无水乙醇中，转移至1000ml的茄形瓶中，于37℃恒温水浴中减压旋转蒸发除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜，加入约15ml水，旋转洗膜成初混悬液，置于水浴式超声仪间歇超声至半透明胶体溶液，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液20g；二、空白凝胶的制备；称取丙烯酸类高分子材料卡波姆(万隆有限公司的产品)5.4g，用约167ml蒸馏水溶胀，滴加7.5g三乙醇胺至凝胶透明，得3％卡波姆空白凝胶180g。
三、凝胶剂的制备将纳米脂质体混悬液20g加入180g空白凝胶基质中，同方向搅拌混匀，即得0.1％雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂。
实施例3、一、雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液的制备(乙醇滴入-超声工艺)称取雷公藤内酯醇200mg、蛋黄卵磷脂3g、胆固醇0.75g、尼泊金乙酯0.15g，胆酸钠0.15g，溶于20ml无水乙醇中，得类脂溶液，将类脂溶液慢慢滴入约30mlpH7.4的磷酸盐缓冲液中，边滴边轻摇，即得脂质体初悬液，置于水浴式超声仪中间歇超声至半透明胶体溶液，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液50g；二、空白凝胶的制备；称取卡波姆0.6g，用约27ml蒸馏水溶胀，滴加2.4g三乙醇胺至凝胶透明，得2％卡波姆空白凝胶30g。
三、凝胶剂的制备将纳米脂质体混悬液50g加入30g空白凝胶基质中，同方向搅拌混匀，即得0.25％雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂。
实施例4、一、雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液的制备(乙醇滴入-超声工艺)称取雷公藤内酯醇400mg，大豆卵磷脂6g、胆固醇1.5g、维生素E0.3g，胆酸钠0.3g，溶于20ml无水乙醇中，得类脂溶液，将类脂溶液慢慢滴入约22ml水中，边滴边轻摇，即得脂质体初悬液，置于水浴式超声仪中间歇超声至半透明胶体溶液，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液50g；二、空白凝胶的制备；称取卡波姆2g，用约38ml蒸馏水溶胀，滴加10g三乙醇胺至凝胶透明，得4％卡波姆空白凝胶50g。
三、凝胶剂的制备将纳米脂质体混悬液50g加入50g空白凝胶基质中，同方向搅拌混匀，即得0.4％雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂。
实施例5、一、雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液的制备(薄膜-超声工艺)称取雷公藤内酯醇1g、蛋黄卵磷脂20g、胆固醇5g、尼泊金丙酯1g，去氧胆酸钠1g，溶于100ml无水乙醇中，转移至茄形瓶中，于37℃恒温水浴中减压旋转蒸发除去乙醇，在瓶壁上形成均匀类脂薄膜，加入约170mlpH7.4的磷酸盐缓冲液，旋转洗膜成初混悬液，置于水浴式超声仪间歇超声至半透明胶体溶液，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液200g；二、空白凝胶的制备；称取卡波姆3g，用约167ml蒸馏水溶胀，滴加6g三乙醇胺至凝胶透明，得3％卡波姆空白凝胶100g。
三、凝胶剂的制备将纳米脂质体混悬液200g加入100g空白凝胶基质中，同方向搅拌混匀，即得0.33％雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂。
实施例6、一、雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液的制备(乙醇滴入-超声工艺)称取雷公藤内酯醇4g，大豆卵磷脂20g、胆固醇4g、维生素E1g，去氧胆酸钠1g，溶于60ml无水乙醇中，得类脂溶液，将类脂溶液慢慢滴入约30ml水中，边滴边轻摇，即得脂质体初悬液，置于水浴式超声仪中间歇超声至半透明胶体溶液，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液120g；二、空白凝胶的制备；
称取卡波姆2g，用约74ml水溶胀，滴加4g三乙醇胺至凝胶透明，得2.5％卡波姆空白凝胶80g。
三、凝胶剂的制备将纳米脂质体混悬液120g加入80g空白凝胶中，同方向搅拌混匀，即得2％雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂。
雷公藤内酯醇纳米脂质体粒径的测定取上述工艺制备的纳米脂质体混悬液适量，用水稀释后，置Zetapals多功能Zeta电位粒度分析仪测定粒径，结果如表2表2 雷公藤内酯醇纳米脂质体粒径测定结果
权利要求
1.一种雷公藤内酯醇纳米脂质体外用制剂，其特征在于由下述重量百分比的组合物制成的凝胶剂雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液10～70％和空白凝胶90～30％；总凝胶剂中雷公藤内酯醇的重量百分比含量为0.1～2.0％。
2.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体外用制剂，其特征在于所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液是由下述重量百分比的原料制成雷公藤内酯醇0.7～4.2％、磷脂14～64％、胆固醇3.5～16％、抗氧剂0.7～3.2％、表面活性剂0.7～3.2％其余为水合介质。
3.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体外用制剂，其特征在于所述的空白凝胶是由下述重量百分比的原料制成1～4％丙烯酸类高分子、1.4～5.6％弱有机碱、其余为水。
4.如权利要求2所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体外用制剂，其特征在于所述的磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，所述的抗氧剂为维生素类或尼泊金类，所述的表面活性剂为胆酸钠或去氧胆酸钠，所述的水合介质为磷酸盐缓冲液或水。
5.如权利要求2所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体外用制剂，其特征在于所述的磷脂为大豆卵磷脂，所述的抗氧剂为维生素E，所述的表面活性剂为去氧胆酸钠，所述的水合介质为水。
6.如权利要求3所述的雷公藤内酯醇纳米脂质体外用制剂，其特征在于所述的丙烯酸类高分子为卡波姆系列，所述的弱有机碱为三乙醇胺。
7.如权利要求1所述的雷公藤内酯醇纳米质体外用凝胶剂的制备方法，其特征在于按如下步骤进行一、雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液的制备按处方量称取雷公藤内酯醇、磷脂、胆固醇、抗氧剂、表面活性剂，溶于无水乙醇中，用薄膜-超声工艺或乙醇滴入-超声工艺加入处方量的水合介质，得雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液；二、空白凝胶的制备将处方量丙烯酸类高分子用水溶胀，滴加弱有机碱至凝胶透明，即得空白凝胶；三、凝胶剂的制备按处方量将制得的雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液加入空白凝胶中，同方向搅拌混匀，即得雷公藤内酯醇纳米脂质体凝胶剂。
全文摘要
雷公藤内酯醇纳米脂质体外用凝胶剂及制备方法，涉及一种药物制剂及其制备方法。它是由雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液10～70％和空白凝胶90～30％组成的外用凝胶剂，总凝胶剂中雷公藤内酯醇的重量百分比含量为0.1～2.0％。其中雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液是由重量百分比为0.7～4.2％雷公藤内酯醇，14～64％磷脂，3.5～16％胆固醇，0.7～3.2％抗氧剂，0.7～3.2％表面活性剂和水合介质组成。其制备方法一、用薄膜－超声工艺或乙醇滴入－超声工艺制备雷公藤内酯醇纳米脂质体混悬液；二、空白凝胶的制备；三、凝胶剂的制备。该凝胶剂通过经皮给药吸收，药效显著，有较好的抗炎作用；毒副作用小，皮肤急性毒性很低，无刺激性和弱致敏性；产品稳定性好；制备工艺简单，适合工业化批量生产。
文档编号A61K31/365GK1634033SQ20041005212
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月10日 优先权日2004年11月10日
发明者晏亦林, 陈志彪, 符砺 申请人:广州市瑞迅生物科技有限公司
文档序号 :
【 977785 】
技术研发人员：晏亦林,陈志彪,符砺
技术所有人：广州市瑞迅生物科技有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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技术研发人员：晏亦林,陈志彪,符砺
技术所有人：广州市瑞迅生物科技有限公司
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