用于治疗细菌性肠疾病的5-羟基甲基-*唑烷-2-酮衍生物的制作方法
用于治疗细菌性肠疾病的5-羟基甲基-噁唑烷-2-酮衍生
物本发明是关于某些5-羟基甲基_ 口恶唑烷-2-酮衍生物用来预防或治疗藉由难辨 梭菌、产气荚膜梭菌或金黄色葡萄球菌引起的肠疾病。难辨梭菌(Clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)或金黄 色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的某些菌株产生引起腹泻的毒素。这些产生毒素的菌 株的出现通常与使用抗生素有关。在这些菌株中，难辨梭菌是一种厌氧性可形成芽孢的革兰氏阳性菌，其产生两 种肠毒素(A及B)且不仅可引起腹泻，而且会引起更严重肠病症，例如威胁生命的假膜 性结肠炎(pseudomembranous colitis)。目前，在工业发达国家，其是医院及长期保健机 构中最常见的感染性腹泻源。近年来，其发病率逐渐增加且现在在北美及欧洲是重要的 临床问题。风险因素包含预先采用抗生素治疗、年龄及由(例如)细胞毒性化学疗法或 器官移植导致的受损免疫系统。当前用于治疗与难辨梭菌有关的腹泻(CDAD)的药物是万古霉素或甲硝唑 (metronidazole)。然而，在两种情况下皆观察到高复发率且无法阻止毒素及芽孢的产生。 此外，采用万古霉素或甲硝唑治疗是促进肠内出现耐万古霉素的肠球菌属(Enterococcus spp.)(粪肠球菌(E.fa e calis)及屎肠球菌(E.faecium))及金黄色葡萄球菌菌株(分别是 VRE 及 VRSA)的另一因素(参见 W.N.A卜Nassir 等人，Antimicrob.AgentsChemother.，印 刷前公开，2008年4月28日)。肠球菌是栖居在胃肠道内的正常的革兰氏阳性球菌。然 而，其亦可成为重要的病原体，导致心内膜炎及泌尿道、血流、及伤口感染。一旦获得 后，VRE可在肠道内寄居长达数年，成为被寄居患者受到潜在感染及将VRE传播至其它 患者的源泉。感染难辨梭菌的患者可同时感染VRE，或VRE更常见地在某些高风险患者 中引发感染，例如在血液病及肿瘤患者、重症监护患者、长期护理机构中的老年患者及 接受实体器官移植的患者中引发感染。因此，对于CDAD及相关感染的情况，业内需求更好的治疗方法，具体而言藉 由确定具有较强的抗难辨梭菌活性的化合物，该化合物可明显降低毒素负荷，减少芽孢 的产生并克服VRE，同时对共生肠菌群具有较小影响。WO 03/032962、W O 2004/096221 及 WO 2005/058888 揭示含有 恶唑烧部分及
1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-甲酸或1-环丙基-6-氟-4-氧代-1， 4- 二氢_[1，8]萘啶-3-甲酸的抗细菌化合物。此外，如下文所定义的式I化合物及其抗细菌活性先前已阐述于PCT申请案第 PCT/IB2007/054557 号中。下文给出本发明各个实施方式i)根据其第一主要实施方式，本发明是关于式I化合物
权利要求
1.一种式I化合物
2.根据权利要求1所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其中A是CH，其是 用于根据权利要求1中所述的用途。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其中η是1，其 是用于根据权利要求1中所述的用途。
4.根据权利要求1所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其是选自1-环丙基-6-氟-7-丨4-[2_氟-4- ((R) -5-羟基甲基_2_氧代-噪唑烷-3-基)-苯 氧基甲基]-4_羟基-六氢吡啶-1-基丨-4_氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-甲酸；1-环丙基-6-氟-7-丨4-[2_氟-4- ((R) -5-羟基甲基_2_氧代-魂唑烷-3-基)-苯 氧基甲基]-4-羟基-六氢吡啶-1-基丨-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸；及1-环丙基-6-氟-7-丨3-[2_氟-4- ((R) -5-羟基甲基_2_氧代-。恶唑烷-3-基)-苯 氧基甲基]-3_羟基-吡咯烷-1-基丨-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-甲酸；或此化合物的医药上可接受的盐，其是用来预防或治疗由选自难辨梭菌、产气荚膜 梭菌或金黄色葡萄球菌等细菌引起的肠疾病。
5.根据权利要求1所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其是1-环丙 基-6-氟-7-{4-[2-氟-4- ((R) -5-羟基甲基_2_氧代-噁唑烷-3-基)-苯氧基甲基]-4-羟 基-六氢吡啶-1-基}-4_氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸或其医药上可接受的盐，其是用 来预防或治疗由选自难辨梭菌、产气荚膜梭菌或金黄色葡萄球菌等细菌引起的肠疾病。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其是用 来预防或治疗难辨梭菌引起的肠疾病。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其是用 来预防或治疗难辨梭菌的产毒素菌株引起的肠疾病。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其是用 来预防或治疗与难辨梭菌、产气荚膜梭菌或金黄色葡萄球菌的产肠毒素菌株有关的腹泻疾病，而不增加肠内抗万古霉素肠球菌的浓度。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物，或其医药上可接受的盐，其是用 来预防或治疗与难辨梭菌、产气荚膜梭菌或金黄色葡萄球菌的产肠毒素菌株有关的腹泻 疾病及降低肠内抗万古霉素肠球菌的浓度。
10.一种根据权利要求1至5中任一项所述的式I化合物或此化合物的医药上可接受 的盐的用途，其是用来制造意欲预防或治疗由选自难辨梭菌、产气荚膜梭菌及金黄色葡 萄球菌等细菌引起的肠疾病的药剂。
11.根据权利要求8所述的用途，其中该所制造的药剂意欲治疗该肠疾病。
12.根据权利要求8所述的用途，其中该所制造的药剂意欲预防该肠疾病。
13.根据权利要求8至10中任一项所述的用途，其中该所制造的药剂亦意欲不增加肠 内抗万古霉素肠球菌的浓度。
14.根据权利要求8至10中任一项所述的用途，其中该所制造的药剂亦意欲降低肠内 抗万古霉素肠球菌的浓度。
全文摘要
本发明是关于式I化合物，其中，A是N或CH；且n是0或1；或其医药上可接受的盐，其用来预防或治疗由选自难辨梭菌、产气荚膜梭菌或金黄色葡萄球菌的细菌引起的肠疾病。
文档编号A61P31/00GK102014903SQ200980114351
公开日2011年4月13日 申请日期2009年5月8日 优先权日2008年5月9日
发明者克里斯蒂安·修布史沃兰, 汉斯·洛克 申请人:埃科特莱茵药品有限公司
文档序号 :
【 988675 】
技术研发人员：克里斯蒂安.修布史沃兰,汉斯.洛克
技术所有人：埃科特莱茵药品有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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