一种阿戈美拉汀晶形a制备方法

2025-10-25 15:20:10 495次浏览

专利名称：：一种阿戈美拉汀晶形a制备方法
技术领域：
：本发明涉及抗抑郁药物阿戈美拉汀的一种晶形A制备方法。
背景技术：
：阿戈美拉汀，结构式如式(I)所示，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>阿戈美拉汀是褪黑色素1，2(MT1，MT2)受体激动剂，同时也是5_羟色胺2c(5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5-HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5-HT浓度，因而没有5-羟色胺再摄取抑制剂类药物和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对MT1和MT2受体的激动作用，可调整患者的24小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。阿戈美拉汀的制备方法在欧洲专利说明书EP0447285A和中国专利说明书CN101041629A中已有描述。欧洲专利EP0447285A说明书中提到了使用异丙醚进行重结晶，但我们通过实验室研究表明，使用异丙醚结晶可以得到晶形A、晶形VI或者它们的混晶，制备单一晶形A的实验条件难以控制，重现性不好。中国专利说明书CN101041629A中描述了阿戈美拉汀通过乙醇和水混合溶剂制备晶形II的方法。中国专利说明书CN1907959A中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后缓慢冷却制备晶形III的方法。中国专利说明书CN1907957A中描述了将阿戈美拉汀加热熔化，然后在50至70°C之间迅速冷却，并在7(TC维持约5小时制备晶形IV的方法。中国专利说明书CN1907958A中描述了将阿戈美拉汀进行所谓的"高能"机械研磨得到晶型V。该专利中还描述了另一种晶型V的制备方法，即将阿戈美拉加热直至完全熔化，然后立即放置于室温下并同时加入少量新制备的晶型V，冷却直到结晶完成。中国专利说明书CN101429134A中描述了将阿戈美拉汀的异丙醚溶液在沸腾下加热，然后快速冷却至ot:，真空过滤得到晶形vi的方法。该专利中还描述了另一种晶型VI的制备方法，即在环境温度下、在高压下将阿戈美拉汀在水/乙醇混合物(50/50体积/体积)中结晶24小时。上述阿戈美拉汀晶形制备方法有些较为繁琐，例如将阿戈美拉汀加热熔化，然后冷却得到相应形态的晶体产物，需要使用特定的设备装置；有些重现性不好，存在不确定因素，例如使用异丙醚结晶可以得到晶形A、晶形VI以及它们的混晶；有些使用溶剂重结晶方法会造成阿戈美拉汀产品损失，大大增大了工业化大规模生产的难度和成本。
发明内容本发明人现开发了一种阿戈美拉汀晶型的新的制备方法，该方法可以很确定地、重现性极好的获得阿戈美拉汀晶型A。更具体而言，本发明涉及提供一种差示扫描热分析在IO(TC附近有单一吸热峰的阿戈美拉汀晶形A制备方法，该方法包括如下步骤(a)将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中；(b)将阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至1020°C;(c)控制温度1020°C，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。本发明使用溶解性好的良性溶剂甲醇溶解阿戈美拉汀，然后使用溶解性很差的不良溶剂水滴加溶入阿戈美拉汀甲醇溶液中，水和甲醇是相互混溶的，水溶入甲醇中降低了甲醇对阿戈美拉汀的溶解能力，使阿戈美拉汀形成过饱和而沉淀析出。由于在向阿戈美拉汀甲醇溶液加水使阿戈美拉汀结晶析出过程中，阿戈美拉汀溶液体系会放出大量的热量，温度会急剧升高，而当温度维持在较高时，加水结晶析出的阿戈美拉汀晶型出现混晶现象。而当温度维持在较低时，甲醇对阿戈美拉汀溶解度急剧降低，阿戈美拉汀会过饱和析出生成别的晶形。因此在上述的阿戈美拉汀晶型A的结晶过程中，控温在102(TC中是必要的。上述制备过程中，其中甲醇用量相对于lg阿戈美拉汀所需用量优选为35ml。实验研究发现，当甲醇用量相对于lg阿戈美拉汀所需用量为35ml时，阿戈美拉汀甲醇溶液在102(TC能形成饱和溶液。上述制备过程中，其中水用量相对于lml甲醇所需用量优选为810ml。实验研究发现，当水用量相对于lml甲醇所需用量为810ml时，甲醇水混合溶液对阿戈美拉汀已经几乎没有溶解度。根据本发明制备得到的阿戈美拉汀晶形A，使用D/max-rA转靶X射线衍射仪(铜对阴极)测定其x-射线粉末衍射值，以布拉格2e角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下6<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>本发明提供的阿戈美拉汀晶形A制备方法，采用甲醇溶解阿戈美拉汀，再加水反滴析出晶体，相较于已知的阿戈美拉汀结晶方法，收率大大提高，达98%以上，且不需要特别的设备装置，方法操作简单易行，工业生产的难度和成本大大降低，更适合于工业化生产。具体实施例方式以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例1向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml甲醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至102(TC，缓慢滴加2400ml饮用水，保持温度1020°C;滴加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A99.lg，收率99.1%。所得阿戈美拉汀晶型A产品经D/max-rA转靶X射线衍射仪(铜对阴极)测定，并以晶面间距d、布拉格2e角和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表示如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>21.2404.17966.621.8014.073415.722.5593.938114.723.0583.853912.323.9793.70815.124.6203.61298.124.8813.57563.225.4393.498515.026.0813.41382.826.3623.37802.927.0803.29008,527.7393.21343.828.9193.08492.730.1392.96275.131.5812.83079.731.9612.79797.233.0592.70742.533.3802.68212,0实施列2向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、500ml甲醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至102(TC，缓慢滴加5000ml饮用水，保持温度1020°C;滴加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A98.7g，收率98.7%。实施列3向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、400ml甲醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至102(TC，缓慢缓慢滴加3200ml饮用水，保持温度1020°C;滴10加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A98.4g，收率98.4X。实施列4向反应瓶中加入100g阿戈美拉汀、300ml甲醇，加热升温搅拌溶解。将所得的阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至102(TC，缓慢滴加3000ml饮用水，保持温度1020°C;滴加完毕，过滤析出的晶体，真空干燥后得到阿戈美拉汀晶型A99.3g，收率99.3%。权利要求一种差示扫描热分析在100℃附近有单一吸热峰的阿戈美拉汀晶形A的制备方法，包括如下步骤(a)将阿戈美拉汀加热溶解于甲醇中；(b)将阿戈美拉汀甲醇溶液冷却至10～20℃；(c)控制温度在10～20℃的条件下，向阿戈美拉汀甲醇溶液中滴加水，析出阿戈美拉汀晶型A。2.根据权利要求l的制备方法，其特征在于所述阿戈美拉汀(I)晶形A的X-射线粉末衍射值，以布拉格29角、晶面间距d和相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)表征如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>3.根据权利要求1的制备方法，所述甲醇用量相对于lg阿戈美拉汀所需用量为35ml。4.根据权利要求1的制备方法，所述水用量相对于lml甲醇所需用量为810ml。全文摘要本发明提供一种差示扫描热分析在100℃附近有单一吸热峰的阿戈美拉汀晶形A的制备方法。文档编号C07C231/00GK101781225SQ200910225969公开日2010年7月21日申请日期2009年11月21日优先权日2009年11月21日发明者周世伟,蹇锋申请人:浙江华海药业股份有限公司

文档序号 : 【 3576325 】

技术研发人员：周世伟,蹇锋
技术所有人：浙江华海药业股份有限公司

备注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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周世伟丨蹇锋丨浙江华海药业股份有限公司