阿戈美拉汀的制备方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及阿戈美拉汀及其中间体制备方法及所述中间体
背景技术：
阿戈美拉汀(Agomdatine)，化学名为N-(2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基)-乙酰胺，是由法国 施唯雅(Servier)公司创制的一种褪黑激素受体激动剂，为新一类抗抑郁药及抗焦虑药，目前 正在进行抑郁症、焦虑症的III期临床研究。EP0447285中公布其化学结构及作为抗焦虑剂、 抗抑郁剂、抗精神病药等的用途。阿戈美拉汀具有式I所述结构
已见报道的阿戈美拉汀的合成方法较多，但概括其合成方法大致可分成两类，起始原 料均是7-甲氧基-l-萘满酮。EP0447285, 1992.JMC ,1994.JMC等文献报道了第一类合成方法， 如流程I所述。
此方法存缺点是a.步骤多；b.实验研究过程中发现，第一步反应重现性较差；此外化合物 (B)在第(2)步的芳构化以及后续步骤常常不完全，并在第(3)步皂化得到的混合物难以纯 化，需柱层析纯化。c.第(7)步氢化压力高，专利中报道压力为300atm，在工业化生产中难 以实现；d.收率低，平均总收率不到30%。
流程I :<formula>formula see original document page 5</formula>
US2005/0182276及Synthetic communication 2001,31(4)，621-629等文献中报道了第二
类合成方法，如流程II所述 流程II<formula>formula see original document page 5</formula>
本合成方法的优点反应第一步就引入了目标分子的两个碳原子和一个氮原子。经过氢 化转化为目标官能团，具有较高经济性。各中间体易分离提纯， 一次重结晶目标产物纯度达
99%。缺点氰基的氢化，仍需高达300atm的压力，在工业化生产中难以实现。 此外，上述两种合成方法所用起始原料7-甲氧基-l-萘满酮价格较高，且不易得。 鉴于现有阿戈美拉汀合成方法所存在的局限性，需要提供一种阿戈美拉汀新的合成 方法，使其具有原料价廉易得、工艺操作简便、易于工业化等优点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是研究一种制备N-(2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基)-乙酰胺(阿戈美拉汀)的新方法，该方法要求原料价廉易得；合成路线短、反应步骤少、操作简便(无精馏、 柱层析分离等繁琐操作)；各步反应条件温和(无高温、高压、超低温、高真空度等苛刻反 应条件)，无无需特殊设备，各中间体易于分离纯化；可以得到纯度较高的终产品，而且适 于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明提供下述技术方案。
式II表示的N-P- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺。
II
式(II)表示的N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括如下 步骤在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯(IV)与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应， 得^[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(11)。 7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯优选为 7-甲氧基-l-萘乙基的苯磺酸酯或7-甲氧基-l-萘乙基的对甲苯磺酸酯。
式(II)表示的N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，包括如下 步骤1)碱性条件下，在非质子溶剂中，7-甲氧基-l-萘乙醇(III)与磺酰化试剂，进行磺 酰化反应，得到7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯磺酰化反应的磺酰化试剂是d—C4烷基磺酰 氯，或者取代或未取代的芳基磺酰氯，芳基上的取代基可选自直链或支链d-C6烷基、直链 或支链C,-C6垸氧基；2)在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯与邻苯二甲酰亚 胺钾盐反应，得1<[-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(11)。
优选的式(II)的制备方法，步骤l);磺酰化试剂选自甲基磺酰氯，乙基磺酰氯、取代
或未取代的苯磺酰氯；碱性条件所用碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，有机胺上取代基
相同或不相同，有机胺上取代基选自d-C4直链或支链烷基；非质子溶剂选自氯代烷烃或吡 啶；步骤2)的极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺，乙腈。
更优选的式(II)的制备方法，其中步骤l)磺酰化试剂选自苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯; 碱性条件，所用碱选自二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺或吡啶；氯代烷
6烃选自二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；反应温度为一1(TC至室温。
式II表示的N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺用作阿戈美拉汀的合成中 的中间体。
阿戈美拉汀中间体的制备方法，包括如下步骤N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯 二甲酰亚胺经碱水解后，与氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，得2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐 (V)。
阿戈美拉汀的制备方法，包括如下步骤1)低级醇中，N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙 基]邻苯二甲酰亚胺经碱水解后，与氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，得2- (7-甲氧基-l-萘基)乙 胺盐酸盐(V); 2) 2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)与酰化剂反应，得阿戈美拉汀。
优选的阿戈美拉汀的制备方法中步骤l)的低级醇选自d—C4直链或支链垸醇；碱水 解所用碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或水合肼；碱水解后，用非极性有机溶剂 萃取对水解产物进行纯化；步骤2)的酰化剂选自乙酸酐、乙酰氯；阿戈美拉汀通过非极性 有机溶剂萃取进行纯化。
较优选的阿戈美拉汀的制备方法中步骤l)的低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁 醇；碱水解所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或水合肼；萃取水解产物所用非极性有机溶剂选 自氯代垸烃或乙酸乙酯；步骤2)中萃取阿戈美拉汀所用非极性有机溶剂选自氯代烷烃或乙 酸乙酯。
更优选的制备方法中，步骤l)萃取水解产物，所用非极性有机溶剂选自二氯甲垸、二 氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯；步骤2)萃取阿戈美拉汀，所用非极性有机溶剂选自 二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯。
式II表示的N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法如流程A所述
流程A:
7R = ^，取代或，代的芳基 流程A说明
1) 碱性条件下，在非质子溶剂中，7-甲氧基-l-萘乙醇(III)与磺酰化试剂反应，经低级醇 重结晶，得到7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯(IV);所述碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶，优 选二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺或吡啶，更优选二乙胺，三乙胺或吡啶； 溶剂选自氯代垸烃或吡啶，优选二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、四氯化碳或吡啶，更优选二氯甲烷、 二氯乙垸或吡啶。磺酰化试剂是烷基磺酰氯或取代或未取代的芳基磺酰氯，芳基上的取代基可选 自直链或支链(CrC6)烷基、直链或支链(C,-C6)垸氧基，磺酰化试剂选自甲基或乙基磺酰氯、 取代或未取代的苯磺酰氯，优选取代或未取代的苯磺酰氯，更优选苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；7-甲氧基-l-萘乙醇(III)与取代或未取代苯磺酰氯的摩尔比为I: 1-10，优选摩尔比为l: 2-6，更 优选摩尔比为l: 2-5;反应温度为一1(TC至室温，优选反应温度为一1(TC至1(TC，更优选反应温 度为一1(TC至0'C;所述低级醇选自甲醇和/或乙醇。
2) 在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-1-萘乙基的磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得1^[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(11)。所述极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺，乙腈，优 选二甲基甲酰胺；7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐摩尔比为1: 1-2，优选摩尔
比为1: 1-1.6，更优选摩尔比为l: 1.1-1.5。
本发明中，N-(2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基)-乙酰胺即阿戈美拉汀的制备方法如流程B所述 流程B流程B说明
1) 在低级醇中，N-[2- (7-甲氧基小萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺经碱水解后，经酸萃取、碱 中和及非极性溶剂萃取等处理后，与HCl/乙酸乙酯成盐，得2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)。 所述的低级醇选自Q—C4直链或支链垸醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，更优选甲醇、乙 醇；所述碱选自碱金属或碱土金属金属的氢氧化物或水合肼，优选氢氧化钠、氢氧化钾或水合肼， 更优选水合肼；萃取所用酸选自稀无机酸，优选稀盐酸、稀硫酸，更优选稀盐酸；中和所用碱选 自碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠、氢氧化钾，更优选氢氧化钠；萃取所用非极性有机溶剂选自 氯代垸烃或乙酸乙酯，优选二氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯，更优选二氯甲烷、 二氯乙院或乙酸乙酯。
2) 2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)与酰化剂反应，经非极性溶剂萃取、萃取液干燥、 浓縮后得阿戈美拉汀粗品，经一定比例的甲苯与正已垸混合溶剂重结晶后，得到阿戈美拉汀。其 中所述酰化剂选自乙酸酐、乙酰氯；萃取所用非极性有机溶剂选自氯代烷烃或乙酸乙酯，优选二 氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯，更优选二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯；重结 晶所用的甲苯与正已垸的体积比2: 1。
本发明所述制备阿戈美拉汀的方法具有如下优点合成路线短、反应步骤少(以7-甲氧基-1-萘乙醇(III)为起始原料仅四步反应就可制得目标产物)，操作简便(无精馏、柱层析分离等繁 琐操作)。各步反应条件温和(无高温、高压、高真空度等苛刻反应条件)，无需特殊设备(如高 压氢化设备)，各中间体易于分离纯化，所用原料、试剂均易从市场购得。用此合成法可以得到 纯度好的终产品，此外本发明的方法非常适于工业化生产。
通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
具体实施例方式
本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下
7-甲氧基"-萘乙醇购自徐州贝森化学技术有限公司，苯磺酰氯购自嘉兴市金禾化工有限公 司，水合肼购自上海中声化工有限公司，邻苯二甲酰亚胺钾盐购自淄博力帮精细化工有限公司， 乙酸酐购自上海凌峰化学试剂有限公司，乙酰氯购自徐州贝森化学技术有限公司，二乙胺、三 乙胺及吡啶购自中国医药集团上海化学试剂公司。实施例1 N-P- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的制备
1) 7-甲氧基-l-萘乙基苯磺酸酯(IV)的合成
7.7克的7-甲氧基-1-萘乙醇(III, 7.7g, 0.038mol)溶于80mL吡啶中，于一10。C滴加苯磺酰 氯(13.5g, 0.076moI)的吡啶溶液，约一小时滴完，于-l(TC一-5'C反应3小时，将反应液倾入150 克的冰水中搅拌，甲苯萃取(80mL*3)合并有机相，水洗(200mL*3)有机相，有机相加硫酸镁 干燥，滤除干燥剂，减压浓縮得油状物，加入甲醇(80ml)重结晶得产物7-甲氧基-l-萘乙基苯磺 酸酯(IV) 9.1g，产率70%。熔点86-87。C
IR^cm-l : 1362， 1184.92,1624.97， 1599, 1511， 1471 。 1H NMR(CDC13)S: 7.20 (d,lH,J=2.4Hz), 7.14(dd,lH,J=8.8,2.4Hz), 7.73(d,lH，J=8.8Hz), 7.66(dd,lH,J=7.6,2.0Hz) , 4.36 (t,2H,J=7.6Hz),3.92 (s，3H),3.44 (t,2H，J=7.6Hz)。 MS : m/z 342 (M+l)
2) N-[2- (7-甲氧基-I-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的合成
将lV(14g,0.041mol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(8.3g，0.045mo1)加入烧瓶，二甲基甲酰胺(180ml) 作溶剂，加热回流2h，将其冷至室温后加入200mL水，搅拌，过滤，滤饼以水洗，干燥得产品 N-[2墨(7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II) 10.8g，产率80%，熔点159-160°C
IR"cm-l : 1766.90， 1701.51 (C=0)， 1329.46 (C-N)。 1H NMR(CDC13)5: 7.85-7.90 (br,2H)， 7.68-7.79 (br，5H)， 7.41 (d，lH,J=7.2Hz), 7.28 (d，lH，J=7.2Hz), 4.1 (s,3H)， 4.02 (t,2H, J=8.8Hz), 3.38 (t，2H， J=8.8Hz)。 MS : m/z 331 (M+l)
实施例2 N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的制备
1) 7-甲氧基-l-萘乙基苯磺酸酯(IV)的合成
7-甲氧基-l-萘乙醇(m，7.7g， 0.038mol)溶于100mL 二氯甲垸中，加入二乙胺(5ml),于O'C滴 加苯磺酰氯(33.6g,0.19mol)的二氯甲垸溶液，约一小时滴完，于0'C至5'C反应3小时，将反应液 倾入150克的冰水中搅拌，二氯甲烷萃取(20mL*3)水相，合并有机相，水洗U00mL*3)，有 机相加入硫酸镁干燥，滤除干燥剂，有机相减压浓縮得油状物，加入1: 1的甲乙醇混合溶剂(90ml) 重结晶得产物7-甲氧基-l-萘乙基苯磺酸酯(IV) 11克，产率85%。熔点85 — 86。C
IR、 1HNMR(CDC13)及MS数据同实例12) N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(ID的合成
将IV(14g,0.041mol)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(9.3g,0.050mo1)加入反应瓶中，加入乙腈(150ml) 加热回流4h，将其冷至室温后加入200mL水，搅拌、过滤，滤饼以水洗，干燥得产品^1-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II) lL5g，产率85%，熔点跡16rC.
IR、 1H NMR(CDC13)及MS数据同实例1 。
实施例3 N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的制备
1) 7-甲氧基-l-萘乙基苯磺酸酯(IV)的合成
7-甲氧基-l-萘乙醇(m,7.7g， 0.038mol)溶于80mL吡啶中，于(TC滴加苯磺酰氯(26.9g, 0.152mol)的吡啶溶液，放热，约一小时滴完，于-5'C至0'C反应2小时，将反应液倾入150克的 冰水中搅拌，甲苯萃取(80mL*3)合并有机相，水洗(200mL")，有机相加入硫酸镁干燥，滤 除干燥剂，有机相减压浓縮得油状物，加入100mL乙醇重结晶得产物7-甲氧基-l-萘乙基苯磺酸 酯(IV) 12g，产率92%。熔点85.5-87。C
IR、 1HNMR(CDC13)及MS数据同实例1
2) N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的合成
将IV(14g，0.041mo1)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(10.8g,0.0574mo1)加入反应瓶中，加入乙腈 (150ml)加热回流4h,将其冷至室温后加入200mL水，搅拌、过滤，滤饼以水洗，干燥得产品 N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II) 12g，产率90%，熔点160-160.9°C. IR、 1HNMR(CDC13)及MS数据同实例1
实施例4 N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的制备 1) 7-甲氧基-l-萘乙基苯磺酸酯(IV)的合成
7-甲氧基-l-萘乙醇(m,7.7g，0.038mo1)溶于100mL 二氯乙烷中，加入三乙胺(7ml)，于0。C滴 加苯磺酰氯(40g， 0.228mol)的二氯乙垸溶液，约一小时滴完，于l(TC至15'C反应1.5小时，将反 应液倾入150克的冰水中搅拌，二氯乙烷萃取(20mL*3)水相，合并有机相，水洗(100mL*3), 有机相加入硫酸镁干燥，滤除千燥剂，有机相减压浓縮得油状物，加入80ml的甲醇重结晶得产 物7-甲氧基-l-萘乙基苯磺酸酯(IV) 11.8g，产率89%。熔点86.5-87.5'C
IR、 1HNMR(CDC13)及MS数据同实例1
112) N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的合成
将lV(14g,0.041mo1)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(12.3g,0.0656mo1)加入反应瓶中，加入二甲基甲 酰胺(200ml)加热回流2h，将其冷至室温后加入200mL水，搅拌、过滤，滤饼以水洗，干燥得 产品N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II) 12.3g，产率92.3%，熔点160-161。C.
IR、 1H NMR(CDC13)及MS数据同实例1
实施例5 N-[2- (7-甲氧基-卜萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的制备
1) 7-甲氧基-l-萘乙基甲磺酸酯(IV)的合成
7-甲氧基-l-萘乙醇(m,7.7g, 0.038mol)溶于100ml氯仿中，加入三丙胺(7ml),于0。C滴加甲 磺酰氯(35g,0.304mol)的氯仿溶液，约一小时滴完，于一5。C至0'C反应1.5小时，将反应液倾入 150克的冰水中搅拌，二氯乙烷萃取(20mL*3)水相，合并有机相，水洗(100mL*3)，有机相 加入硫酸镁干燥，滤除干燥剂，有机相减压浓縮得油状物，加入80ml的甲醇重结晶得产物7-甲氧基-l-萘乙基甲磺酸酯(IV) 10.8克，产率83%。熔点61.8-63。C (文献[1] 62—63'C)
1HNMR(CDC13)与文献[1] 一致。
2) N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)的合成
将lV(14g,0.041mo1)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(13g,0.0738mo1)加入反应瓶中，加入二甲基甲酰 胺(200ml)加热回流2h,将其冷至室温后加入200mL水，搅拌、过滤，滤饼以水洗，干燥得产 品N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II) 11.9g，产率88%，熔点160-161。C.
IR、 1H NMR(CDC13)及MS数据同实例1
实施例6 N-p-C7-甲氧基-l-萘基)乙萄-乙酰胺(阿戈美拉汀，I)的制备 1) 2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)的合成
将II (12.5g,0.038mo1)溶于1000ml的乙醇中，加入80W水合肼(9.23ml)，加热回流2h，冷 却至室温，过滤去除析出的固体，滤液减压浓縮干后加入150mL的二氯甲垸搅拌，滤掉不溶物， 加入3N HC1液萃取(100mL*3)，萃取液加入4N NaOH调PH=11-12,加入乙酸乙酯萃取 (200mL*3)，合并有机相，水洗(100mL*2),硫酸镁干燥，滤除干燥剂，滤液浓缩至约原体积 的一半，通入HCl/乙酸乙酯析出固体，过滤干燥得产物2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V) 7.5g，产率83.6%。熔点214-215。C (文献[2] 215°C)IR^cm-l : 3424,90， 2665.73, 2620.00， 2540.06' 2464.52， 1526.51, 1601.34， 1576.24， 1510.09。 1HNMR(DMS0陽d6)S:8.18(s，3H),7.21(dd，lH,J=8.8,2.4Hz)，7.8(d，lH,J=9.2Hz)， 7.77 (d,lH，J=8.0Hz) , 7.30(t，lH,J=8.4Hz),3.95(s,3H), 3.38(t,2H,J=7.6Hz), 3.1(t,2H,J=7.6Hz) MS :m/z201 (M+l) 2) N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]-乙酰胺(阿戈美拉汀，I)的合成
将V (6.0， 0.03mol)和乙酸钠(3.4g)溶于70mL的乙醇中,加入乙酸酐(3.4g，0.033mo1)加热回 流约lh，冷却反应液加入约100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，加入无水硫酸 镁干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓缩得固体，加入甲苯正己烷2: 1混合溶剂重结晶得阿戈美 拉汀5.3克，产率86.7%。熔点107-109°C (文献[2] 109°C)
IRvcm-l : 3249.97, 1552.65, 1640.57 薩MR(CDC13)S: 7.77 (d,lH,J=8.8Hz), 7.16 (dd，lH，J=8.8，2.4Hz)， 7.47(d,lH，J=2.4Hz) 5.55 (s，lH),3.99 (s,3H)，3.65 (q,2H， J=6.8Hz)，3.25 (t,2H, CH2). MS :m/z243 (M+l)
实施例7 N-(2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基)-乙酰胺(阿戈美拉汀，I)的制备 )2_ (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)的合成
将II (12.5g， 0.038mol)溶于1000ml的乙醇中，加入2N氢氧化钠水溶液(5ml)，加热回流 2h，冷却至室温，过滤去除析出的固体，滤液减压浓縮干后加入150mL的二氯甲垸搅拌，滤掉不 溶物，加入3NHC1液萃取(100mL*3)，萃取液加入4N NaOH调PH-11-12,加入二氯乙烷萃取 (200mL*3)，合并有机相，水洗(100mL*2),硫酸镁干燥，滤除干燥剂，滤液浓縮至约原体积 的一半，通入HCl/乙酸乙酯析出固体，过滤干燥得产物2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V) 6.9g，产率76.9%。熔点214-215。C (文献[2] 215°C)。 IR、 1H NMR(CDC13)及MS数据同实例 6
2) N-[2-(7-甲氧基-l-萘萄乙基]-乙酰胺(阿戈美拉汀，I)的合成
将V (6.0， C).03mo1)和乙酸钠(3.4g)溶于70mL的乙醇中,加入乙酸酐(3.4g，0.033mo1)加热回 流约lh，冷却反应液加入约100mL水，乙酸乙酯萃取(50mL*3)，合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓縮得固体，加入甲苯正己烷2: 1混合溶剂重结晶得阿戈美 拉汀5.3克，产率86.7%。熔点108-109°C (文献[2] 109°C)
实施例8 N-(2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基)-乙酰胺(阿戈美拉汀，I)的制备
1) 2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)的合成
将II (12.5g， 0.038mol)溶于1000ml的乙醇中，加入2N氢氧化钾水溶液(5ml)，加热回流2h， 冷却至室温，过滤去除析出的固体，滤液减压浓縮干后加入150mL的二氯甲烷搅拌，滤掉不溶物， 加入2N硫酸液萃取(100mL*3)，萃取液加入4N KOH调PH=11-12，加入二氯甲垸萃取 (150mL*3)，合并有机相，水洗(100mL*2)，硫酸镁干燥，滤除干燥剂，滤液浓縮至约原体积 的一半，通入HCl/乙酸乙酯析出固体，过滤干燥得产物2- (7-甲氧基-l-萘基)'乙胺盐酸盐(V) 6.7g，产率74.7°/。。熔点214-215。C (文献[2] 215°C) IR、 1H NMR(CDCB)及MS数据同实例6
2) N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]-乙酰胺(阿戈美拉汀，I)的合成
将V (6.0， 0.03mol)和碳酸钾(5g)加入20ml的水与40ml 二氯甲烷中,搅拌30分种，分去水 层，有机层降温至0'C滴加乙酰氯(7.8g，0.1mo1)，于室温下反应约lh，反应液加入约100mL水， 二氯甲烷萃取(50mL*3),合并有机相，加入无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，滤液减压浓縮得固 体，加入甲苯正己烷2: 1混合溶剂重结晶得阿戈美拉汀4.8克，产率78.5%。熔点107-108°C (文献[2] 109°C) IR、 1HNMR(CDC13)及MS数据同实例6。
文献[1 ]: Leclerc， Veronique; Fourmaintraux， Eric; Depreux, Patrick; Lesieur， Daniel; Morgan, Peter; et al,; BMECEP; Bioorganic & Medicinal Chemistry; English; 6; 10; 1998; 1875 - 1888
文献[l]: Patrick Depreux， Daniel Lesieur， Hamid At Mansour， et al Synthesis and Structure-Activity Relationships of Novel Naphthalenic and Bioisosteric Related Amidic Derivatives as Melatonin Receptor Ligands, Journal of Medicinal Chemistry, 1994， Vol. 37, No. 20: 323权利要求
1、式II表示的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺。
2、 权利要求l的式(II)表示的N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备 方法，包括如下步骤在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯(IV)与邻苯二甲 酰亚胺钾盐反应，得N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(11)。
3、 权利要求l的式(II)表示的1^-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备 方法，包括如下步骤1) 碱性条件下，在非质子溶剂中，7-甲氧基-l-萘乙醇(III)与磺酰化试剂，进行磺酰化 反应，得到7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯；磺酰化反应的磺酰化试剂是烷基磺酰氯，或者取代 或未取代的芳基磺酰氯，芳基上的取代基可选自直链或支链CrC6烷基、直链或支链d-C6烷 氧基；2) 在极性非质子溶剂中，7-甲氧基-l-萘乙基的磺酸酯与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，得N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(11)。
4、 权利要求3的式(II)的制备方法，其中步骤1)的磺酰化试剂选自甲基磺酰氯，乙 基磺酰氯、取代或未取代的苯磺酰氯；碱性条件所用碱选自二取代、三取代有机胺或吡啶， 有机胺上取代基相同或不相同，有机胺上取代基选自Crd直链或支链烷基；非质子溶剂选 自氯代垸烃或吡啶；步骤2)的极性非质子溶剂选自二甲基甲酰胺或乙腈。
5、 权利要求4的式(II)的制备方法，其中步骤l)的磺酰化试剂选自苯磺酰氯或对甲苯 磺酰氯；碱性条件，所用碱选自二乙胺，二丙胺，二丁胺，三乙胺，三丙胺、三丁胺或吡啶；氯代垸烃选自二氯甲垸、二氯乙垸、氯仿、四氯化碳；反应温度为一1(TC至室温。
6、 权利要求1的式II表示的^[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺用作阿戈美 拉汀的合成中的中间体。
7、 阿戈美拉汀中间体的制备方法，包括如下步骤N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯 二甲酰亚胺经碱水解后，与氯化氢乙酸乙酯溶液成盐，得2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)。
8、 阿戈美拉汀的制备方法，包括如下步骤1) 低级醇中，N-[2- (7-甲氧基-l-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺经碱水解后，与氯化氢乙酸乙 酯溶液成盐，得2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V);2) 2- (7-甲氧基-l-萘基)乙胺盐酸盐(V)与酰化剂反应，得阿戈美拉汀。
9、 权利要求8的阿戈美拉汀的制备方法，其中步骤1)的低级醇选自d—Ct直链或支 链烷醇；碱水解所用碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或水合肼；碱水解后，用非 极性有机溶剂萃取对水解产物进行纯化；步骤2)的酰化剂选自乙酸酐、乙酰氯；阿戈美拉 汀通过非极性有机溶剂萃取进行纯化。
10、 权利要求9的阿戈美拉汀的制备方法，其中步骤1)的低级醇选自甲醇、乙醇、异 丙醇、正丁醇；碱水解所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或水合肼；萃取水解产物所用非极性 有机溶剂选自氯代垸烃或乙酸乙酯；步骤2)中萃取阿戈美拉汀所用非极性有机溶剂选自氯 代垸烃或乙酸乙酯。
11、 权利要求9的制备方法，其中步骤1)萃取水解产物，所用非极性有机溶剂选自二 氯甲烷、二氯乙垸、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯；步骤2)萃取阿戈美拉汀，所用非极性有 机溶剂选自二氯甲垸、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或乙酸乙酯。
全文摘要
阿戈美拉汀及其中间体N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺的制备方法，7-甲氧基-1-萘乙醇(III)与苯磺酰氯反应，得到7-甲氧基-1-萘乙基苯磺酸酯(IV)，IV与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)-乙基]邻苯二甲酰亚胺(II)，再经碱水解，乙酰化得阿戈美拉汀。该方法原料价廉易得，合成路线短，反应步骤少，反应条件温和，各中间体易于分离纯化，适于工业化生产。
文档编号C07D209/00GK101638376SQ20081002082
公开日2010年2月3日 申请日期2008年7月29日 优先权日2008年7月29日
发明者周世暇, 张桂森, 杨相平, 亮 陈, 陈道鹏, 马彦琴 申请人:江苏恩华药业股份有限公司
文档序号 :
【 3541320 】
技术研发人员：张桂森,陈道鹏,马彦琴,杨相平,周世暇,陈亮
技术所有人：江苏恩华药业股份有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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