瑞加德松新中间体及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备瑞加德松的新中间体及其制备方法，以及利用这些新中间体制备瑞加德松的方法。本发明公开了新中间体——通式I的化合物及用肼基腺嘌呤制备该中间体的方法，还公开了制备瑞加德松的方法，包括将式I化合物与通式II的化合物在催化剂作用下生成式III化合物，继而转换为瑞加德松。本发明的方法工艺操作简单，收率高，成本低，非常适合工业化生产。
【专利说明】瑞加德松新中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种腺巧受体激动剂瑞加德松的制备方法。
【背景技术】
[0002] 瑞加德松（Regadenoson)，化学名为[[l-[9-[(4S，2R，3R，5时-3, 4-二轻基-5-(轻 甲基）四氨巧喃-2-基]-6-胺基嘿岭-2-基]化哇-4-基]-N-甲基駿醜胺，其结构如式 VI所示：
[0003]
【权利要求】
1. 式I化合物，其结构如下所示：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基。
2. -种制备权利要求1所述式I化合物的方法，包括： (a) 、将式V化合物与式X化合物反应，得到式Ia化合物，
其中R1为C1-C4烷氧基，优选为乙氧基； (b) 、任选的，将步骤（a)所得式Ia化合物与甲胺反应得到式Ib化合物：
其中R1为甲胺基。
3. 式III化合物，其结构如下所示：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R 2为羟基保护基团，优选为 乙酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基。
4. 一种制备式III化合物的方法：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R 2为羟基保护基团，优选为 乙酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R1为乙氧基且R 2为乙酰基； 所述方法包括：将式I化合物与式II化合物在催化剂的存在下反应得到式III化合 物： I
5. 根据权利要求4所述的方法，其中，所述催化剂选自路易斯酸和N，O-(双三甲硅基） 乙酰胺的组合。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯或对甲苯 磺酸。
7. -种制备式VI化合物的方法： 包括：
(i)使式ΠΙ化合物
在非甲胺的碱的存在下，得到如下式Via的化合物：
(ii )如果需要，将步骤（i )得到的式VIa化合物与甲胺反应，得到式VI的化合物； 其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R 2为羟基保护基，优选为乙 酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基，或R 1为乙氧基且R2为乙酰基。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中，所述碱选自甲醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、 碳酸氢钾、氢氧化锂、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺，或其组合。
9. 一种制备式VI化合物的方法：
包括： 使式ΠΙ化合物与甲胺反应得到式VI的化合物：
其中，R1为C1-C4烷氧基或甲胺基，优选为乙氧基或甲胺基；R 2为羟基保护基，优选为乙 酰基或苯甲酰基；优选R1为甲胺基且R2为乙酰基，或者R1为乙氧基且R 2为乙酰基。
【文档编号】C07H19/167GK104513241SQ201310464011
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年9月30日 优先权日:2013年9月30日
【发明者】柴健, 罗海荣, 顾荣领, 曾淑平, 李江, 马静 申请人:浙江海正药业股份有限公司
文档序号 :
【 3485459 】
技术研发人员：柴健,罗海荣,顾荣领,曾淑平,李江,马静
技术所有人：浙江海正药业股份有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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