一种熊去氧胆酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及名贵中药熊胆，尤其涉及熊胆的人工合成方法。
背景技术：
熊胆是 一 味传统的名贵药材，熊去氧胆酸作为熊胆所含的 主要有效成份，具有极强的促进脂肪和脂肪酸水解等作用，在 临床上主要用于治疗各种肝胆疾病和消化道疾病，如妊娠肝内 胆汁淤积症、胆囊纤维化肝病、酒精性肝病、脂肪肝、胆结石、 病毒性肝炎等，均有良好的疗效。新的研究表明，熊去氧胆酸 不仅用于治疗原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢 性活动性肝炎等具有良好的疗效，而且可用于治疗慢性肝炎和 肝移植后的排斥反应。过去是从熊胆中提取胆汁，制成熊去氧 胆酸，而活熊受到动物保护法保护，熊胆来源受到限制，同时 加工过程步骤多、周期长、制成率低，无法满足医疗需求。因 而开展人工合成熊去氧胆酸的研究具有重要意义。
发明内容
本发明的目的，就是提供一种熊去氧胆酸的人工合成方法, 简化工艺步骤，保证操作安全，提高化合质量和成品收率，更 好地满足巿场需求。本发明的任务是这样完成的研究一种熊去氧胆酸的制备 方法，以鹅去氧胆酸为原料，在工艺过程中釆用反应釜、离心 机、过滤器、真空干燥机，按配比的品种、剂量加入溶剂和辅 料，在特定的温度环境条件下，经过氧化工艺、加氢工艺、纯 化工艺进行人工合成，在氧化工艺过程中，加入氧化剂和溶剂 I,进行氧化反应，生成中间体，在加氢工艺过程中，在氮气
的气体保护下加入催化剂和溶剂n,输入氢气置换氮气，进行
加氢反应，得到熊去氧胆酸粗品，在纯化工艺过程中，加入纯
化剂和溶剂ni,经过化合反应，制成熊去氧胆酸成品。氧化工
艺过程是先将鹅去氧胆酸用溶剂I完全溶解,放入氧化釜中， 再加入氧化剂，在反应温度中充分反应6~7个小时，减压浓 缩，回收溶剂I，向沉降罐中注入相当于溶剂I量IO倍的纯 水后，将氧化釜内的浓缩物料加入沉降罐中，沉降6 8个小 时，在过滤器中进行过滤，浓缩物料用纯水洗至中性，滤干后 放入真空干燥机中烘干，得到水分《1 %的颗粒状或粉末状的中
间体。鹅去氧胆酸氧化剂溶剂I的配比比例为1 : l : 20~
30,反应温度为20~30°C。加氢工艺过程是先将催化剂加 入到浓度为20~25%的碱水中进行活化，按配比用溶剂II把中 间体溶解，依次加入加氢釜中，升温回流1.5个小时后降温， 通入氮气置换空气后，再加入催化剂，然后停氮气，通氢气置换釜内氮气，关闭放空，进行加氢反应，反应完成后将加氢物
料放入沉降罐内，用溶剂n冲洗，洗液放入沉降罐，沉淀6
个小时后，把上清液经由过滤器过滤，打入浓缩釜，再用溶剂 II洗涤沉降罐中的物料，催化剂放出回用，浓缩釜内物料经真
空蒸馏放出，溶剂n回收，液体物料再放回浓缩釜进行结晶，
将浓度为20%的盐酸水加入浓缩釜内的水溶液中，调PH值至 2~3,结晶6个小时，将结晶体放入冷冻池中8~10个小时， 再放入过滤器中抽滤，用纯水洗至中性，得固体结晶，再进入
真空干燥机中烘干，得水分<1°/。的熊去氧胆酸粗品。中间体 催化剂溶剂n的配比比例为l : i : 15~25,升温温度为
70~80°C，降温后温度为4(TC,冷冻池温度为0 5'C。纯化 工艺过程为先将熊去氧胆酸粗品完全溶解于溶剂III中加入纯 化釜内，再加入纯化剂混合，在反应温度下，保持2 3个小 时，放置6 ~ 8个小时后放入过滤器，过滤出的母液回收套用，
结晶体用溶剂m洗涤得熊去氧胆酸湿品，将浓度为5%的盐酸
水加入纯化釜中，再放入熊去氧胆酸湿品，升温后保温1.5 个小时，用循环水降温至常温，静置2 3个小时出现结晶， 放入过滤器中抽滤，母液留待套用，固体物料用纯水洗至中性 滤干，放入真空干燥机中烘干，制成水分<1°/。的熊去氧胆酸成
品。熊去氧胆酸粗品纯化剂溶剂m的配比比例为i :1 :8~12,反应温度为20~30°C。溶剂I选用醋酸，溶剂II选用 异丙醇，溶剂ni选用DMF。由于本发明不需要专门对羧基进行 酯化保护即可生产合格成品，省略了酯化、脱酯的二步化学反 应步骤，工艺路线短。同时，母液中的溶剂可重复利用，降低 了生产成本。按照上述工艺方法，本发明简化了工艺步骤，工艺路线合 理，化合反应温和安全，操作条件易于控制，产品质量好，收 率高，能够提供巿场所需求的熊去氧胆酸，较好地达到了预定 目的。
图l是本发明的制作工艺流程图；图2是本发明的氧化工艺(A)过程示意图； 图3是本发明的加氢工艺(B)过程示意图； 图4是本发明的纯化工艺(C)过程示意图。 图中，A—氧化工艺，B—加氢工艺，C一纯化工艺，Y— 氧化釜，J一沉降罐，L一过滤器，G—真空干燥机，W—滤液池， Q—加氢釜，N—浓缩釜，K—冷冻池，F—纯化釜；l一鹅去氧胆酸，2 —溶剂I, 3—氧化剂，4一中间体，5 一溶剂II, 6—催化剂，7 —氮气，8 —氢气，9一熊去氧胆酸粗 品，IO—溶剂III, 11 —纯化剂，12 —熊去氧胆酸成品，13—纯水，14一浓缩物料，15—滤液，16—碱水，17—加氢物料，18 一液体物料，19一盐酸水，20 —结晶体，21 —固体结晶，22 一熊去氧胆酸湿品，23—母液，24 —固体物料。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的具体实施方式
作进一步说明。 参阅图l,熊去氧胆酸的制备工艺包括氧化工艺A、加 氢工艺B、纯化工艺C。在氧化工艺A过程中加入鹅去氧胆酸 1、溶剂12、氧化剂3,经过反应析出溶剂I2，形成中间体 4.进入加氢工艺B过程，将溶剂II5和中间体4混合，并将催 化剂6加入，在此工艺过程中需加氮气7进行气体保护，然后 加氢气8置换出氮气7，化合反应生成熊去氧胆酸粗品9。然 后进行纯化工艺C过程，用溶剂IIIIO将熊去氧胆酸粗品9完 全溶解后，再加入纯化剂11,经过化合反应，生成熊去氧胆 酸成品12。各个工艺过程的具体内容分别详述如后。参阅图2,氧化工艺A过程是将鹅去氧胆酸1作主要原料， 加入20 30倍的醋酸作溶剂12,进行完全溶解放入氧化釜Y 中，再加入与鹅去氧胆酸l等量的氧化剂3,温度控制在20 3(TC之间，充分反应6 7个小时，减压浓缩，回收醋酸(溶 剂12)，向沉降罐J内注入10倍于醋酸(溶剂12)量的纯水 13,再将氧化釜Y内的浓缩物料14放入沉降罐J,沉降6~8个小时，混合均匀后放入过滤器L进行过滤，滤液15进入滤液池W回收利用，过滤器L内的物料用纯水13洗至中性滤干， 再放入真空干燥机G中进行烘干，得到中间体4的干品。参阅图3,加氢工艺B过程是先配好浓度为20~25%的碱 水16,将催化剂6加入碱水16中，选取异丙醇作溶剂115， 把中间体4溶解，依次加入加氢釜Q中。升温至75 78。C, 回流1. 5个小时后再降温至4(TC,通入氣气7置换空气后， 加入用异丙醇(溶剂H5)溶解的催化剂6,通氢气8置换釜 内氮气7半个小时。合格后关闭放空，进行加氢反应。反应完 成后将加氢釜Q内的加氢物料17放入沉降罐J内，用异丙醇 (溶剂H5)冲洗干净，将放出加氢釜Q的物料沉淀6个小时 左右，把上清液经过滤器L过滤后，打入浓缩釜N,将催化剂 6放出回收，浓缩釜N内物料在40。C温度蒸馏回收异丙醇(溶 剂H5),将液体物料18放出计量，然后向浓缩釜N内注入相 当于液体物料18的IO倍量的纯水13,将放出的液体物料18 加入浓缩釜N中的水中混合，再加入浓度为20%的盐酸水19, 调整PH值至2 3之间，结晶6个小时左右，将结晶体20放 入0 5t:的冷冻池K，放置8 10个小时。然后将冷的结晶体 20溶液放入过滤器L抽滤，用纯水13洗至中性，再将过滤器 L内的固体结晶21放到真空干燥机G中烘干，得到水分《iy。的熊去氧胆酸粗品9。参阅图4,纯化工艺C过程是先将熊去氧胆酸粗品9完全 溶解于作为溶剂IIIIO的DMF中，放入纯化釜F内，再加入纯 化剂11,通循环水将温度保持在20 3(TC之间，反应2. 5个小 时，白色结晶由稀变稠成为膏状，放置6~8个小时后，放出 到过滤器L,过滤母液23回收套用，结晶体用DMF(溶剂III10 ) 洗涤，得熊去氧胆酸湿品22。将浓度为5%的盐酸水19放入纯 化釜F中，再将熊去氧胆酸湿品22加入，升温至40 5(TC, 保温1.5个小时后降温至常温，静置2~3个小时，再放入过 滤器L抽滤，用纯水13将过滤器L中的固体物料24洗涤至中 性滤干，滤出母液23留待套用，将固体物料24放入真空干燥 机G中烘干，即制成水分《1%的熊去氧胆酸成品12。
权利要求
1、一种熊去氧胆酸的制备方法，其特征在于是以鹅去氧胆酸(1)为原料，在工艺过程中采用反应釜、离心机(X)、过滤器(L)、真空干燥机(G)，按配比的品种、剂量加入溶剂和辅料，在特定的温度环境条件下，经过氧化工艺(A)、加氢工艺(B)、纯化工艺(C)进行人工合成，在氧化工艺(A)过程中，加入氧化剂(3)和溶剂I(2)，进行氧化反应，生成中间体(4)，在加氢工艺(B)过程中，在氮气(7)的气体保护下加入催化剂(6)和溶剂II(5)，输入氢气(8)置换氮气(7)，进行加氢反应，得到熊去氧胆酸粗品(9)，在纯化工艺(C)过程中，加入纯化剂(11)和溶剂III(10)，经过化合反应，制成熊去氧胆酸成品(12)。
2、 按照权利要求l所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征 在于所说的氧化工艺U)过程是先将鹅去氧胆酸(l)用溶 剂I ( 2 )完全溶解，放入氧化釜(Y )中，再加入氧化剂(3 ), 在反应温度中充分反应6~7个小时，减压浓缩，回收溶剂I(2),向沉降罐(J)中注入相当于溶剂I (2)量10倍的纯 水U3)后，将氧化釜(Y)内的浓缩物料(14)加入沉降罐(J)中，沉降6 8个小时，在过滤器(L)中进行过滤，浓 缩物料(14)用纯水(13)洗至中性，滤干后放入真空干燥机(G )中烘干，得到水分< 1%的颗粒状或粉末状的中间体(4 )。
3、 按照权利要求2所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的鹅去氧胆酸(l):氧化剂(3):溶剂I (2)的配比比例为1 : 1 : 20~30,反应温度为20~30°C。
4、 按照权利要求l所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征 在于所说的加氢工艺(B)过程是先将催化剂(6)加入到浓 度为20~25%的碱水(16)中进行活化，按配比用溶剂II (5) 把中间体(4)溶解，依次加入加氢釜(Q)中，升温回流1.5 个小时后降温，通入氮气(7 )置换空气后，再加入催化剂(6 ), 然后停氮气(7),通氢气(8)置换釜内氮气(7),关闭放空， 进行加氢反应，反应完成后将加氢物料(17 )放入沉降罐(J ) 内，用溶剂II ( 5 )冲洗，洗液放入沉降罐(J ),沉淀6个小 时后，把上清液经由过滤器(L)过滤，打入浓缩釜(N),再 用溶剂II (5)洗涤沉降罐(J)中的物料，催化剂(6)放出 回用，浓缩釜(N)内物料经真空蒸馏放出，溶剂II(5)回收， 液体物料(18)再放回浓缩釜(N)进行结晶，将浓度为20%的 盐酸水(19)加入浓缩釜(N)内的水溶液中，调PH值至2~ 3，结晶6个小时，将结晶体(20)放入冷冻池(K)中8~10 个小时，再放入过滤器(L)中抽滤，用纯水(13)洗至中性， 得固体结晶(21)，再进入真空干燥机(G)中烘干，得水分《 1°/。的熊去氧胆酸粗品(9)。
5、 按照权利要求4所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的中间体(4):催化剂(6):溶剂n(5)的配比比例为1:1: 15~25,升温温度为70~80°C,降温后温度为 40°C,冷冻池(K)温度为0~5°C。
6、 按照权利要求1所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征 在于所说的纯化工艺(C)过程为先将熊去氧胆酸粗品(9)完 全溶解于溶剂III (10)中加入纯化釜(F)内，再加入纯化剂(11)混合，在反应温度下，保持2~3个小时，放置6~8 个小时后放入过滤器(L),过滤出的母液(23)回收套用，结 晶体用溶剂III (10)洗涤得熊去氧胆酸湿品(22),将浓度为 5%的盐酸水(19)加入纯化釜(F)中，再放入熊去氧胆酸湿 品(22),升温后保温1.5个小时，用循环水降温至常温，静 置2 3个小时出现结晶，放入过滤器(L)中抽滤，母液(23) 留待套用，固体物料(24)用纯水(13)洗至中性滤干，放入真空 干燥机(G)中烘干，制成水分《1%的熊去氧胆酸成品(12)。
7、 按照权利要求6所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的熊去氧胆酸粗品(9):纯化剂(ii):溶剂m(io)的配比比例为1 : 1 : 8~12,反应温度为20~30°C。
8、 按照权利要求l所述的熊去氧胆酸制备方法，其特征在于所说的溶剂1(2)选用醋酸，溶剂n (5)选用异丙醇，溶剂ni ( 10)选用DMF。
全文摘要
一种熊去氧胆酸的制备方法，以鹅去氧胆酸(1)为原料，在工艺过程中，采用相应的设备，按配比的品种、剂量加入辅料，在特定的温度、环境条件下，经过氧化工艺(A)、加氢工艺(B)、纯化工艺(C)的工艺流程进行化学反应。在氧化工艺(A)过程中加入氧化剂(3)和溶剂I2，进行氧化反应，生成中间体(4)；加氢工艺(B)过程中加入催化剂(6)和溶剂II(5)进行加氢反应，得到熊去氧胆酸粗品(9)；纯化工艺(C)过程中加入纯化剂(11)和溶剂III(10)，制成熊去氧胆酸(12)成品。本发明的工艺路线合理，化学反应温和安全，操作条件易于控制，收率高，在人工合成熊去氧胆酸(12)的研究和生产方面取得了进展。
文档编号C07J9/00GK101289488SQ20081001646
公开日2008年10月22日 申请日期2008年6月6日 优先权日2008年6月6日
发明者刘俊红, 曹俊山, 潘维民, 王淑华, 郝秀利 申请人:山东奥克特化工有限公司
文档序号 :
【 3562181 】
技术研发人员：曹俊山,郝秀利,潘维民,王淑华,刘俊红
技术所有人：山东奥克特化工有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
技术研发人员：曹俊山,郝秀利,潘维民,王淑华,刘俊红
技术所有人：山东奥克特化工有限公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除