作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物的制作方法
技术领域：
本发明的领域本发明一般涉及为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶特别是Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物、含有这些化合物的药用组合物以及用作抗凝剂治疗和预防血栓栓塞性疾病的方法。
本发明的背景WO 95/18111描述下式的含有碱性和酸性末端的血纤蛋白原受体拮抗剂
其中R1代表碱性末端，U为亚烷基或杂原子连接基团，V可以为杂环，分子右面的部分代表酸性末端。本发明所提出权利要求的化合物不含有WO 95/18111的酸性末端。
在美国专利第5,463,071号中，Himmelsbach等描述了下式的5元杂环细胞集合抑制剂
其中所述杂环可以为芳环，基团A-B-C和F-E-D-与该环系相连。A-B-C-可以为多种取代基，包括与芳环相连的碱性基团。然而，F-E-D-基团似乎为不同于本发明的酸性官能度。而且，并没有讨论这些化合物作为Xa因子抑制剂的用途。
Baker等在美国专利第5,317,103号中讨论了5-HT1激动剂，该激动剂为下式的吲哚取代的5元杂芳族化合物
其中R1可以为吡咯烷或哌啶，A可以为含有氨基和脒基的碱性基团。然而，Baker等没有指出A可以为本发明所权利要求的杂芳族化合物中包括的取代的环系。
Baker等在WO 94/02477中讨论了5-HT1激动剂，该激动剂为具有下式的咪唑、三唑或四唑类化合物
其中R1代表含氮环系或氮取代的环丁烷，A可以为包括氨基和脒基的碱性基团。然而，Baker等没有指出A可以为本发明所权利要求的杂芳族化合物中包括的取代的环系。
Tidwell等在J.Med.Chem.1978，21(7)，613-623中描述了一系列包括3，5-双(4-脒基苯基)吡咯的二芳基脒衍生物。测试了这一系列化合物对凝血酶、胰蛋白酶和胰激肽释放酶的活性。但是本发明所权利要求的化合物不包括这些类型的化合物。
激活的Xa因子(其主要作用为由凝血酶原的有限的蛋白水解而产生凝血酶)在最终的凝血总途径中在连接内源性激活机制和外源性激活的机制时起着关键作用。凝血酶为所述途径中产生血纤蛋白凝块的最终的丝氨酸蛋白酶，由于凝血酶原酶配合物(Xa因子、V因子、Ca2+和磷脂)的形成使凝血酶从其前体中的产生得到放大。因为计算得知一分子的Xa因子可以产生138分子的凝血酶(Elodi，S.，Varadi，K.Otimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factorVIII ComplexProbable role of the complex in the amplification of bloodcoagulation.Thromb.Res.1979，15，617-629)，因此在间断血液凝固系统中抑制Xa因子比使凝血酶失活更有效。
因此，需要Xa因子的有效和特异性抑制剂作为治疗血栓栓塞性疾病的有潜在价值的治疗药。因此，需要发现新的Xa因子抑制剂。
本发明概述因此，本发明的一个方面提供用作Xa因子抑制剂的新的含氮芳族杂环类化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
本发明的另一个方面提供含有药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物的药用组合物。
本发明的再一个方面提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前体药物。
从下列详述中显而易见的这些方面或其它方面从发明者的这样一个发现中获得，即式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前体药物为有效的Xa因子抑制剂
在式中A、B、D、E、G、J、M、R1a、R1b、s和m/z与下述定义相同。
优选的实施方案的详述[1]因此，在第一个实施方案中，本发明提供新的式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐
其中除J外，环M还含有0-3个氮原子，前提为如果M含有2个氮原子，那么R1b不存在，如果M含有3个氮原子，那么R1a和R1b不存在；J为N或NH；D选自CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8，前提为在E上D与G为间位或对位取代；E选自由1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和哌啶基；或者D-E-G一起代表由1个R取代的吡啶基；R选自氢、卤素、(CH2)tOR3、C1-4烷基、OCF3和CF3；G不存在或选自NHCH2、OCH2和SCH2，前提为当s为0时，那么G与环M上的碳原子连接；Z选自C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、
N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者结合形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子、由0-2个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环；R1’选自H、C1-3烷基、卤代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；R1”选自H、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；或者R2和R2a结合形成5或6元饱和、部分饱和或不饱和并由0-2
个R4b取代的环，该环还含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子；在各种情况下R3均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3a均选自H、C1-4烷基和苯基；A选自由0-2个R4取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；B选自X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2个R4a取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，由0-2个R4a取代的C3-10碳环基，和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由O-2个R4a取代的5-10元杂环环系；在各种情况下R4均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rN2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳杂环；在各种情况下R4a均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-1个R5取代的5-6元芳杂环；在各种情况下R4b均选自＝O、(CH2)rOR3、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的
5或6元饱和环；在各种情况下R9均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在各种情况下n均选自0、1、2和3；在各种情况下m均选自0、1和2；在各种情况下p均选自0、1和2；在各种情况下r均选自0、1、2和3；在各种情况下s均选自0、1和2；且在各种情况下t均选自0和1；前提为D-E-G-(CH2)s-和-Z-A-B不都是苄脒。在优选的实施方案中，本发明提供式Ia-Ih的新化合物
其中基团D-E-和-Z-A-B连接于该环的相邻原子上；Z选自CH2O、OCH2、CH2NH、NHCH2、C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、NCH2N或NCH2O键；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；B选自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一环丙基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者Y选自下列双环杂芳基环系
K选自O、S、NH和N。在更优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物
其中Z选自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提为Z不与环M或基团A形成N-N或NCH2N键。在甚至更优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中E为由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D选自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提为D在E上与环M为间位或对位取代；和R选自H、OCH3、Cl和F。在进一步优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中D-E选自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中Z为C(O)CH2和CONH，前提为Z不与基团A形成N-N键；A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，并由0-2个R4取代；且B选自X-Y、苯基、吡咯烷基(pyrrolidino)、吗啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1个R4a取代；在各种情况下R4均选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；且Y选自吡咯烷基和吗啉代。在另一个进一步优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中A选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自2-CF3-苯基、2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、
2-(二甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基、4-吗啉代、2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-吗啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺酰基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。在另一个还优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中E为由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D选自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提为在E上D与M环为间位或对位取代；且R选自H、OCH3、Cl和F；Z为C(O)CH2和CONH，前提为Z不与基团A形成N-N键；A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，并由0-2个R4取代，和B选自X-Y、苯基、吡咯烷基、吗啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1个R4a取代；在各种情况下R4均选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；且Y选自吡咯烷基和吗啉代。在另一更优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中D-E选自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基；A选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自2-CF3-苯基、2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、2-(二甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基)、4-吗啉代、2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-吗啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺酰基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。在又一更优选的实施方案中，本发明提供式IIa的新化合物。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIb的新化合物。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIc的新化合物。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IId的新化合物。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIe的新化合物。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIf的新化合物。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中D选自C(＝NR8)NR7R9、C(O)NR7R8、NR7R8和CH2NR7R8，前提为在
E上D与环M为间位或对位取代；E为由R取代的苯基或由R取代的吡啶基；R选自氢、Cl、F、OR3、CH3、CH2CH3、OCF3和CF3；Z选自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)和C(O)NH，前提为Z不与环M或基团A形成N-N键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者结合形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子、由0-2个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环；在各种情况下R1’选自H、C1-3烷基、卤代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)2R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和NR2SO2R2b；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基和咪唑基；B选自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X选自CH2、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、
1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各种情况下R4均选自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；在各种情况下R4a均选自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、＝O、OH、OR2、Cl、F、CH3、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2和SO2NR2R2a；在各种情况下R7选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、C1-6烷基和苄基；和或者R7和R8结合形成吗啉代；且在各种情况下R9均选自H、C1-6烷基和苄基。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中E为由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；R选自氢、Cl、F、OCH3、CH3、OCF3和CF3；Z选自C(O)CH2和C(O)NH，前提为Z不与基团A形成N-N键；R1a选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；R1b选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基和咪唑基；B选自Y和X-Y；X选自CH2、-CR2(CR2R2b)-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各种情况下R2均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2a均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2b均选自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2c均选自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和的5或6元环；在各种情况下R3均选自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各种情况下R3a均选自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各种情况下R4均选自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a和CF3；在各种情况下R4a均选自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、S(O)pR5、CF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由1个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、OCH3、Cl、F、CH3、CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a和SO2NR2R2a；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-3烷基、C1-3烷基羰基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、苯氧基、苯氧基羰基、苄基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、苯基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、CH3和苄基；和或者R7和R8结合形成吗啉代；在各种情况下R9均选自H、CH3和苄基。在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式IIa-IIf的新化合物，其中R1a不存在或选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c和SO2NR2R2a；R1b不存在或选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2b、CH2C(O)R2b和SO2NR2R2a；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、吡啶基和嘧啶基；B选自Y和X-Y；X选自-C(O)-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑基和1，2，3-三唑基；在各种情况下R2均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2a均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2b均选自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2c均选自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a结合形成选自吡咯烷基、哌嗪基和吗啉代的环系；在各种情况下R4均选自Cl、F、CH3、NR2R2a和CF3；在各种情况下R4a均选自Cl、F、CH3、SO2NR2R2a、S(O)pR5和CF3；和在各种情况下R5均选自三氟甲基和CH3。本发明特别优选的化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-溴吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯；1-苄基-3-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-(3-脒基苯基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(2’-(5”-三氟甲基-四唑基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-氯-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(4’-(咪唑-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2”-磺酰基甲基)苯氧基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲基亚砜]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲磺酰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)嘧啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-2-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-2-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-4’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氯-2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氯-2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)(N’-甲基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[((2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[((2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-三氟甲基苯基)氨基羰基]-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-[((2’-氨基磺酰基苯基-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-1，2，4-三唑；3-甲基-1-(3-脒基苯基)-5-(4’-(4”-氯苯基)噻唑-2’-基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基硫化物-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基亚砜-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(羧甲基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(N，N-二甲氨基羰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(N，N-二甲氨基磺酰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-叔丁基氨基磺酰基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-氨基磺酰基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-三氟甲基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-苄基磺酰基哌啶基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-N-甲氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑。1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氧基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]-氨基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-4-甲氧基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[5-[(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[((4’-(咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(吗啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(4’-(吗啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(3-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-(2’-萘基氨基磺酰基)-3-甲基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4-溴苯基)氨基磺酰基]-3-甲基吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2’-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2’-氨基磺酰基-1-基)嘧啶-5-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[3-氯-(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[5-(2’-氟苯-1-基)吡啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)-[1，6]-二氢嘧啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[2-(2’-吡啶基)乙基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-苯基丙基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[4-(吡啶-2’-基)苯-1-基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(异丙氧基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(5-(2’-三氟甲基苯基)嘧啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基磺酰基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基羰基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-甲基-3-(3-脒基)苯基-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[4-(吡唑-4’-基)苯-1-基]氨基羰基]-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基-N-羟基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(4’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-{[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-溴苯-1-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；5-(3-脒基苯基)-1-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑；1-[(3-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(4-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲基-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-氯-4-甲基-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；5-(3-脒基苯基)-2-甲基-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1，2，4-三唑-2-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[1，1’]-联苯-4-基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-吗啉代苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((4’-(N，N-二甲氨基)羰基氨基)苯-1’-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[((4’-N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-乙酰基哌嗪(piperizin)-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-(哌嗪-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3’-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲基亚磺酰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基)吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-环戊基氧基苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(3-(吡啶-2-基)甲氨基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吡咯烷基羰基)-3’-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代羰基)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(N-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；和1-(3’-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]-3-甲基-吡唑。1-(3-脒基苯基)-5-[4’-(吡咯烷基甲基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(2’-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-氯苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基-4’-氯苯基)-5-{[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-氨基-4’-甲氧基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4’-甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4’-氟苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4’-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-乙基羧基脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-(1’-亚氨基-1’-(N-吗啉代)甲基)苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-(1’-亚氨基-1’-(N-吗啉代)甲基)苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-[3-[N-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基]脒基]苯基]-5-((2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)-3-甲基-吡唑；1-(吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(4’-(1-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-甲氧基-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)-[1，6-二氢]嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-(2’-乙氨基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-(1-(N-吗啉代)亚氨基)苯基]-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[2-(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-1-羟基乙基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-甲磺酰基-苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑。1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基甲基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基甲基)-吡唑；1-(3-脒基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺酰基甲基)-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺酰基甲基)-吡唑；1-(3-(N-羧甲基)脒基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-氨基甲基-4-甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氯)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(3-氟-2’-甲基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基]吡唑；1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-甲酰氨基苯)基-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-((3-三氟甲基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((2-氟-4-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑；1-[(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(6-(N-羟基脒基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(6-脒基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[6-脒基吡啶-2-基]-3-甲基-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-((2-甲氧基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[4’-(3”-甲基-5”-氧代-3”-吡唑啉-2”-基)-苯基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸；1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-[氨基羰基]-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基)吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(4-(5-(甲氧基氨基羰基)咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；和1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4-(5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑。
在第二个实施方案中，本发明提供新的药用组合物，它包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在第三个实施方案中，本发明提供治疗或预防血栓栓塞性疾病的新方法，该方法包括给予需要此治疗的病人治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
定义在此所述的化合物可能具有不对称中心。可以分离旋光性或外消旋形式的含有不对称取代原子的本发明的化合物。本领域熟知如何制备旋光性形式，如通过外消旋形式的拆分或由旋光性的原料进行合成。在此所述的化合物也可以存在烯烃、C＝N双键等的多种几何异构体，本发明包括所有此类稳定的异构体。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行说明，并且可以以异构体混合物或独立的异构体的形式分离这些异构体。除特别指明立体化学或异构形式外，包括结构的所有的手性、非对映体、外消旋形式和所有的几何异构形式。
在此所用术语“取代的”指在指定的原子上任何一个或多个氢被选择的指定的基团取代，前提为不超过所述指定原子的常价，而且取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，那么在该原子上有两个氢被取代。
对于化合物的任何组成或结构式而言，当任一变数(如R6)出现一次以上时，那么在每一种情况下的定义独立于任何另一种情况下的定义。因此，如当表明基团由0-2个R6取代时，那么所述基团可任选由多至两个基团R6取代，并且每种情况下R6独立选自R6的定义。而且，只有当取代基和/或变数的组合产生稳定的化合物时，才允许这样的组合。
当所示连接取代基的键与环上连接两个原子的键交叉时，那么该取代基可与环上的任何原子连接。当列出取代基、而没有指定此取代基与给定式化合物的其余部分连接的原子时，那么该取代基可以通过该取代基的任何原子连接。只有当取代基和/或变数的组合产生稳定的化合物时，才允许这样的组合。
如在此所用，“C1-6烷基”意欲包括特定数目的碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基，其实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；“链烯基”意欲包括直链或支链构型、并且沿所述链的任何稳定点具有一个或多个不饱和碳碳键的烃链，如乙烯基、丙烯基等。
在此所用“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴和碘；“相反离子”代表小的、带负电荷的基团，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
在此所用“碳环”或“碳环基”意指任何稳定的3-7元单环或双环或7-13元的双环或三环，它们可以为饱和、部分饱和的或为芳族化合物。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
如在此所用，术语“杂环”或“杂环环系”意指稳定的5-7元单环或双环或7-10元的双环杂环，它们可以为饱和、部分不饱和和不饱和的(芳族化合物)，它们可以由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成，并包括其中上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环。所述氮和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环环系可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧链连接。如果产生稳定的结构，那么在此所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代。如特别指明，那么杂环中的氮可任选被季铵化。优选当杂环上的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。如在此所用，术语“芳族杂环”意指稳定的5-7元单环或双环或7-10元双环杂环芳环，它们由碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成。优选芳杂环中S和O原子的总数不超过1。
杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(Pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基或靛红酰基(isatinoyl)。也包括含有稠合环或螺环的化合物，如上述的杂环。
在此用短语“药学上可接受的”指根据正确的医疗诊断适合用于与人和动物的组织接触、而无过量毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症并具有合理的利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
如在此所用，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸或碱的盐对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括常规非毒性盐或母体化合物由如非毒性无机酸或有机酸形成的季铵盐。例如，此类常规非毒性盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物可以合成本发明化合物的药学上可接受的盐。一般而言，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或者两者的混合物中反应，可以制备此类盐；一般而言，优选非含水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐可见Remington’sPharmaceutical Sciences(第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页)，在此引入作参考。
“前体药物”意指包括任何共价连接的载体，当将此类前体药物给予哺乳动物受体时，可以在体内释放式(I)的活性母体药物。通过以常规操作或体内可以裂解修饰基团得到母体化合物这样一种方式修饰所述化合物中存在的官能基，可以制备式(I)化合物的前体药物。前体药物包括其中羟基、氨基或硫氢基与任何基团连接的式(I)化合物，当给予哺乳动物患者式(I)化合物的前体药物时，所述的任何基团可以裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的硫氢基。前体药物的实例包括(但不限于)式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯等衍生物。优选的前体药物为脒前体药物，其中D为C(＝NR7)NH2或其互变异构体C(＝NH)NHR7，其中R7选自OH、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、C1-4烷氧基羰基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基和C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基。更优选其中R7为OH、甲氧基、乙氧基、苄氧基羰基、甲氧基羰基和甲基羰基氧基甲氧基羰基的前体药物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”指具有足够的稳定性可以耐受从反应混合物中分离有用纯度并配制成有效的治疗药物的化合物。
合成根据有机合成领域技术人员已知的多种方法，可以制备本发明的化合物。用下面所述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或者通过本领域技术人员可理解的改进方法，可以合成本发明的化合物。优选的方法包括(但不限于)下面所述的方法。在适合所使用的试剂和原料并适合进行转化的溶剂中进行反应。有机合成领域的技术人员可以理解分子中存在的官能度应与提出的转化相符。这有时需要对合成步骤的顺序的修改或选择特定的流程进行判断，以获得本发明所需的化合物。也可以认识到在计划该领域任何的合成途径时另一个主要的考虑为明智的选择保护基以保护本发明所述化合物中存在的活性官能团。为实际操作者描述多种选择的权威书籍见Greene和Wuts的有机合成中的保护基团(Wiley and Sons，1991)。其中引用的所有参考文献均在此作参考。
通过流程1-9所述的方法，可以制备其中环M为吡咯的式I化合物。在流程1中描述如何制备其中基团Q-E与吡咯氮连接的吡咯类化合物，其中Q为可以转化为式I中的D的官能度，Re为可以转化为式I中的Z-A-B的官能度，Rt为或者为可以转化为式I中的R1a。在乙酸中，用溴氧化呋喃可以得到2，5-二乙酰氧基二氢呋喃，该化合物可以与胺Q-E-NH2反应得到吡咯。用三氯氧化磷和DMF进行Vilsmeier-Haack甲酰化可以优先在吡咯环的C-2处酰化。氧化产生的醛可以得到羧酸。然后用衍生的伯酰胺的Hofmann降解(Huisgen等，Chem.Ber.1960，93，65)或者衍生的酰基叠氮化物的Curtius重排(J.Prakt.Chem.1909，42，477)，可以将羧酸转化为胺衍生物。通过用吡啶三氧化硫配合物直接磺化得到磺酸，或者用硫氰酸铜(II)处理(J.Het.Chem.1988，25，431)，接着用硼氢化钠还原产生的中间体硫氰酸酯得到硫醇，可以获得含有与吡咯环连接的硫原子的衍生物。
流程1
流程2所示为如何制备其中Q-E连接于2位，Rf和Rg共同为氢或可以转化为式I的R1a和R1b的基团的吡咯类化合物。Hantzsch吡咯合成反应为通用的反应，包括在伯胺存在下使适当的β-酮酯与α-卤代酮或醛环化(Ber.Dtsch.Chem.Ges.1890，23，1474)。通过加入烷基丙二酸钾的镁阴离子、接着脱羧(Synthesis 1993，290)，由酰氯(X＝Cl)可以制备所述β-酮酯。或者，通过与α-溴代乙酸酯进行Reformatsky反应、接着进行氧化，由适当的醛(R＝H)可以制备β-酮酯。在伯胺存在下，与α-卤代酮或醛环化可以得到吡咯。对3-羰基烷氧基吡咯进行酸水解得到羧酸。通过用磷酰基叠氮化物和三乙胺处理进行Curtius重排得到异氰酸酯(J.Med.Chem.1981，24，33)、水解后产生3-氨基吡咯，由酸可以制备含有3-氨基取代基的吡咯。通过进行Hunsdiecker步骤得到3-溴代衍生物，由酸可以制备在C-3上含有硫原子的吡咯。在低温下，用烷基锂试剂进行卤素-金属交换可以得到3-锂衍生物，可以用各种亲电试剂如S8进行骤冷直接得到硫醇，或者用Cu(SCN)2骤冷得到硫氰酸酯，可以用硼氢化钠对该酯进行还原。用氧化剂如高锰酸钾可以将所述硫醇进一步氧化为磺酸衍生物。
流程2
流程3所示为如何制备其中Q-E连接于3位上的吡咯类化合物。该流程基于非常通用的Knorr吡咯合成反应，该反应包括使α-氨基酮与β-酮酯缩合。通过亚硝化、接着用锌/乙酸还原，可以用β-酮酯(流程2)制备α-氨基酮。使α-氨基酮与适当的β-酮酯缩合可以得到良好收率的吡咯。这些中间体是非常通用的，通过改变取代类型可以将它们转化为具多种取代基的吡咯。如其中Re(Z-A-B)前体在2位，则可以选择性地酸水解C-3酯。然后加热以进行脱羧反应。在碱性条件下，可以获得2-羧酸的水解。根据前述进行所述酸Curtius重排反应可以得到氨基衍生物。制备硫原子与C-2连接的化合物时，进行碱水解和脱羧可以得到C-2未取代的吡咯类化合物。使这些吡咯类化合物经历亲电取代可以得到硫醇(硫氰酸铜，然后硼氢化钠)和磺酸(吡啶三氧化硫配合物或氯代磺酸)。式I中的R1a基团可以由剩余酯或由Rf衍生。或者，通过前述对羧酸基团进行处理也可以由C-2酸衍生硫醇和磺酸衍生物。
流程3
流程4所示为如何制备其中Q-E连接于3位的吡咯类化合物。使根据前述的α-氨基酮与β-酮酯环化可以得到吡咯类化合物。在碱性条件下进行选择性水解C-2酯、加热进行脱羧得到2-未取代的吡咯类化合物。然后，在酸性条件下水解C-3酯得到3-羧基吡咯。在前述条件下进行Curtius重排得到3-氨基吡咯。然后用所述羧酸制备3-巯基和3-磺酸衍生物。用Hunsdiecker步骤制备3-溴代吡咯。在低温下用叔丁基锂进行卤素金属交换、接着用异氰酸铜骤冷以在C-3处引入异氰酸酯基团。用硼氢化钠还原该中间体得到3-巯基吡咯。或者，使所述羧酸脱羧得到N被用大的保护基团如三异丙基甲硅烷基(TIPS)保护的吡咯。该大的基团使得可以在吡咯环的C-3上进行亲电取代。因此，与异氰酸铜反应后用硼氢化钠还原、然后用氟化物诱导TIPS去保护可以得到3-巯基吡咯。用吡啶三氧化硫配合物对N-保护的吡咯进行吡咯的C-3磺化、经TIPS去保护后得到3-磺酸。
流程4
流程5所示为可以用于制备本发明化合物的另一种吡咯合成的通用方法。该方法(Cushman等，J.Org.Chem.1996，61，4999)使用N-保护的α-氨基酮和N-保护的α-氨基醛，通过先制备N-甲氧基-N-甲基酰胺、接着加入烷基格利雅试剂(产生酮)或者用氢化物还原剂如氢化铝锂或二异丁基氢化铝还原，由α-氨基酸可以容易地获得这些酮和醛。使这些醛和酮与另外的酮的烯醇化物反应得到中间体3-羟基丁醛加成产物，在酸性条件下该产物环化形成吡咯。该方法中的反应对的范围很广，可以对其进行选择使本领域技术人员可以制备各种吡咯类化合物。
流程5
另一种非常通用的用于制备本发明化合物的吡咯的合成方法为流程6所示的Paal-Knorr反应。该反应包括使1，4-二酮或1，4-酮基醛与伯胺反应得到吡咯类化合物。用标准的烯醇化物化学或通过有机合成领域技术人员熟悉的其它方法，可以制备原料1，4-二酮或1，4-酮基醛。该反应的范围很广，可以选择原料使可以制备各种吡咯类化合物。
流程6
流程7所示为流程1-6的化合物，其中Re为羧酸酯基可以如何转化为含有Z-A-B残基的化合物。若为酰胺连接(式I，Z＝-CONH-)，其中Re＝羰基烷氧基，则可如前述，根据取代类型的不同在碱或酸性条件下可以将其水解为酸。用亚硫酰氯形成酰氯、接着加入适当的胺H2N-A-B可以得到酰胺连接的化合物。或者，在适当的肽偶合试剂如BOP-Cl、HBTU或DCC存在下，将所述酸与胺H2N-A-B结合。在另一种方法中，可以使所述酯与铝试剂(通过将三甲基铝加至胺H2N-A-B中制备)直接偶合。
形成醚或硫醚连接的式I(Z＝-CH2O-、-CH2S-)化合物时，可以将所述酸还原为醇。进行该转化的优选的方法为用硼烷THF配合物还原，或者为包括用硼氢化钠还原混合酸酐(IBCF＝氯代甲酸异丁酯，NMM＝N-甲基吗啉)的方法。通过用适当的苯酚、苯硫酚或羟基-或巯基杂环HX-A-B(X＝O，S)(式I，A＝芳基或杂芳基)进行Mitsonobu反应容易地获得所述醚和硫醚连接的式I化合物。通过先将所述醇转化为适当的离去基团如甲苯磺酸酯，可以制备其它醚或硫醚(X＝O，S)。当X＝S时，可以将硫醚进一步氧化以制备砜(式I，Z＝-CH2SO2-)。
制备胺连接的式I(Z＝-CH2NH-)的化合物时，可以通过多种方法将所述醇氧化为醛，其中两种优选的方法为Swern氧化和用氯铬酸吡啶鎓(PCC)氧化。或者，根据前述流程，在某些情况下，通过Vilsmier-Haack反应对吡咯环直接进行甲酰化可以直接制备醛。然后用适当的胺H2N-A-B和氰基硼氢化钠对该醛进行还原胺化可以得到胺连接的化合物。
也可以用所述醛制备酮连接的式I(Z＝-COCH2-)化合物。用有机金属化合物处理可以得到所述醇。最好通过用金属镁或锌处理由相应的卤化物制备有机金属化合物(其中M＝镁或锌)。这些试剂可以容易地与醛反应得到醇。用多种方法中任何一种如Swern氧化或PCC氧化将所述醇氧化可以得到酮连接的化合物。
流程7
通过流程8描述的方法，可以制备其中连接基团m/z含有与环M连接的氮原子的另外的式I化合物。在碱如三乙胺存在下，通过用适当的磺酰氯B-A-SO2Cl处理，可以将所述胺转化为磺酰胺(式I，m/z-NH2SO2-)。在碱存在下用适当的酰氯Cl-CO-A-B处理或者在适当的肽偶合试剂如DCC、HBTU或BOP存在下，用适当的羧酸HO-CO-A-B处理，可以将所述胺转化为酰胺(式I，Z＝-NHCO-)。也可以通过用适当的醛OHC-A-B进行还原胺化将所述胺转化为胺连接的化合物(式I，Z＝-NHCH2-)。流程8
根据流程9所述的方法，可以制备其中连接基团Z含有与环M连接的硫原子的另外的式I化合物。用五氯化磷处理磺酸、接着用适当的胺H2N-A-B处理可以得到磺酰胺连接的化合物(式I，Z＝-SO2NH-)。在碱存在下，用适当的烷化剂使硫醇烷基化得到硫醚(式I，Z＝-SCH2-)。用各种试剂将这些化合物进一步氧化得到砜连接的化合物(式I，Z＝-SO2CH2-)。
流程9
根据流程10-16所述的方法，可以形成其中环M为咪唑的式I化合物。通过硫醇10所示的通用方法可以制备N-取代的咪唑衍生物，其中V’为V或(CH2)nV的前体，V为硝基、氨基、硫代、羟基、磺酸、磺酸酯、磺酰氯、酯、酸或卤化物，n为0和1，PG为氢或保护基团。在催化剂如碱、Cu/CuBr/碱或Pd/碱存在下，使咪唑与含有卤素的片段Q-E-G-Hal偶合、接着将V’转化为(CH2)nV可以完成取代。然后，将Q转化为D，最后根据流程7-9所示的方法将V转化为-Z-A-B。或者，可以将V转化为Z-A-B，接着对N去保护。随后根据前述使该产物偶合得到所需的咪唑。
流程10
制备脒基-苯基-咪唑衍生物的一种方法如流程11所示。可以用亚硫酰氯处理4-咪唑羧酸，然后在碱存在下与H2N-A-B偶合，随后在碱存在下与3-氟苄腈一起热处理。可以用本领域技术人员已知的标准方法进行Pinner反应形成脒基。
流程11
根据流程12所示的通用方法，可以制备1，2-二取代的和1，5-二取代的咪唑衍生物，其中R1b为氢或烷基，U为醛、酯、酸、酰胺、氨基、硫羟、羟基、磺酸、磺酸酯、磺酰氯或亚甲基卤化物。步骤a包括在催化剂如碱、Cu/CuBr/碱或Pd/碱存在下进行偶合。当R1b为氢时，可以用锂碱对其去质子化并用甲酸酯、甲酰胺、二氧化碳、磺酰氯(二氧化硫，然后用氯)或异氰酸酯捕获得到1，2-二取代的咪唑(途径b1)。而且，在途径b1中，当R1b为CH3时，可以用SeO2、MnO2、NaIO4/催化的RhCl3或NBS将其氧化形成U。当R1b为氢时，依次用锂碱和三甲基甲硅烷基氯进行去质子化和骤冷，接着用锂碱进行第二次去质子化，并用甲酸酯、甲酰胺、二氧化碳、磺酰氯(二氧化硫，然后为氯)或异氰酸酯骤冷可以得到1，5-二取代的咪唑(途径b2)。当R1b不是氢时，可以再次利用途径b2的方法以形成1，5-二取代的咪唑(途径b3)。
流程12
流程13所示为制备1，2-二取代的和1，5-二取代的咪唑衍生物的优选的方法。在碱存在下，将咪唑与3-氟苄腈一起加热。然后用烷基锂碱处理偶合产物并用ClCO2Me骤冷得到1，2-二取代的化合物。用制备的H2N-A-B的三甲基铝溶液进一步处理可以得到酰胺，通过Pinner反应进一步修饰形成所需化合物。用相同的方法可以制备1，5-二取代的化合物，但是对最初的阴离子进行保护，并形成第二种阴离子，然后如上述进行骤冷。根据与1，2-二取代的化合物相同的方法进行进一步修饰。
流程13
流程14所示为制备1，2-二取代的咪唑衍生物的另一种方法。通过使N-取代的咪唑与氰酸酯反应，可以得到酰胺。然后根据此后所述，使该酰胺与基团B偶合。
流程14
流程15所示为制备1，5-二取代的咪唑衍生物的另一种方法。在碱如甲醇钠或LDA存在下，用2-溴乙基乙酸酯进行烷基化、随后与Gold氏试剂反应，可以形成酯取代的咪唑，根据前述对这些咪唑进行进一步修饰。
流程15
流程16所示为制备2，4，5-三取代的或4，5-二取代的咪唑衍生物的通用方法。在进行了Q-E-G片段的金属卤素交换后，可以使其与所示的酰胺反应、用NBS溴化并用过量的氨和R1aCO2H环化，得到咪唑。然后根据前述对其进行修饰。
流程16
流程17所示为制备4，5-二取代的三唑衍生物的通用方法。在CuI/Pd存在下，对丙炔酸乙酯进行取代，然后使其与叠氮化钠反应形成三唑。根据前述将该三唑转化。
流程17
根据流程18所示，可以制备本发明的四唑化合物，其中Z为-CONH-。用乙基草酰氯可以使适当取代的胺酰化。通过Duncia(J.Org.Chem.1991，2395-2400)或Thomas(Synthesis 1993，767-768)所述的方法，可以将产生的酰胺转化为四唑。首先可将该酰胺转化为亚氨酰氯(iminoyl chloride)，然后与叠氮化钠反应形成5-羰基乙氧基四唑(J.Org.Chem.1993，58，32-35和Bioorg.& Med.Chem.Lett.1996，6，1015-1020)。随后根据流程7所述对5-羰基乙氧基四唑进行进一步修饰。
用适当取代的酰氯作为原料，通过亚氨酰氯也可以制备本发明的四唑化合物，其中Z为-CO-(Chem.Ber.1961，94，1116和J.Org.Chem.1976，41，1073)。将酮-连接的化合物还原为其中Z为烷基的化合物。
流程18
流程18所述的方法也可以用于合成其中E-Q与流程19所示的四唑的碳原子连接的化合物。然后对5-取代的四唑进行烷基化或酰化，得到所需产物。
流程19
由根据流程20所示制备的硫醇，可以制备其中Z为-SO2NH-、-S-、-S(O)-、SO2-的本发明的四唑化合物。使适当取代的硫代异氰酸酯与叠氮化钠反应得到5-硫代四唑(J.Org.Chem.1967，32，3580-3592)。根据流程9所述对该硫代化合物进行修饰。
通过与流程20所述相同的方法，用适当取代的异氰酸酯作为原料，可以制备其中Z为-O-的本发明的四唑化合物。根据类似于流程9所述的硫醇的修饰方法，可以对羟基化合物进行修饰。
流程20
由5-氨基四唑(根据流程21所示的Smiles重排制备)，可以制备其中Z为-NH-、-NHCO-、-NHSO2-的本发明的四唑化合物。用2-氯乙酰胺使根据流程20所述制备的硫代化合物烷基化。然后在醇制氢氧化钠中回流产生的化合物，得到相应的5-氨基四唑(Chem.Pharm.Bull.1991，39，3331-3334)。然后使产生的5-氨基四唑烷基化或酰化形成所
通过流程8描述的方法，可以制备其中连接基团m/z含有与环M连接的氮原子的另外的式I化合物。在碱如三乙胺存在下，通过用适当的磺酰氯B-A-SO2Cl处理，可以将所述胺转化为磺酰胺(式I，m/z-NH2SO2-)。在碱存在下用适当的酰氯Cl-CO-A-B处理或者在适当的肽偶合试剂如DCC、HBTU或BOP存在下，用适当的羧酸HO-CO-A-B处理，可以将所述胺转化为酰胺(式I，Z＝-NHCO-)。也可以通过用适当的醛OHC-A-B进行还原胺化将所述胺转化为胺连接的化合物(式I，Z＝-NHCH2-)。流程23
如流程24所示，通过使最初的吡唑溴化(在二氯甲烷或乙酸中，用溴或NBS)，可以制备其中4-位被取代的吡唑类化合物。通过有机合成领域技术人员通常已知的多种方法，可以完成4-溴吡唑向4-羧酸吡唑的转化。根据前述进一步处理可以得到本发明的吡唑类化合物。流程24
根据流程25所示的方法，也可以制备吡唑类化合物。如流程24所述形成溴代吡唑类化合物。然后用钯催化的Suzuki交叉偶合方法使QE偶合。根据前述获得进一步修饰。流程25
通过流程26所示的方法，可以制备5-取代的苯基吡唑类化合物。将5-羟基吡唑转化为其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐、二甲基吡啶于二氯甲烷中)或溴化物(POBr3)，随后与适当取代的苯基硼酸进行钯催化的Suzuki交叉偶合反应得到5-取代的吡唑。将该中间体转化为4-溴代衍生物，接着根据流程24所述使其羰基化可以得到适当的酯，可以进一步得到式I化合物。
流程26
根据流程27所示，通过用各种亲偶极试剂(Tetrahedron 1971，27，845和J.Amer.Chem.Soc.1951，73，1207)处理适当取代的叠氮化物，可以制备本发明的1-取代的-1，2，3-三唑类化合物。一般获得区域异构体的混合物，可以容易地将该混合物分离并修饰为三唑羧酸。然后根据前述进行进一步转化可以得到本发明的化合物。
流程27
根据Huisgen等(Liebigs Ann.Chem.1962，653，105)所述方法，通过用腈基亚铵(nitriliminium)化合物(通过处理三乙胺和氯代腙衍生)和适当的腈亲偶极试剂进行环加成反应，可以获得本发明的1，2，4-三唑类化合物(流程28)。该方法可以得到在1、3和5位具有各种取代类型的各种1，2，4-三唑类化合物。
流程28
根据Zecchi等(Synthesis 1986，9，772)所述的方法，通过氮杂Wittig缩合反应，也可以制备1，2，4-三唑类化合物(流程29)。流程29
根据流程30所示，可以获得其中-E-D(Q)取代基在三唑的5位的1，2，4-三唑类化合物。
流程30
通过Moderhack等(J.Prakt.Chem.1996，338，169)所述的方法，可以获得本发明的1，3，4-三唑类化合物。如流程31所示，该反应包括使卡巴肼与商业可获得的适当取代的硫代异氰酸酯缩合形成环硫脲衍生物。然后硫羰-脲中间体上进行烷基化或亲核取代反应可以获得硫代烷基或芳基中间体，将其水解、氧化并脱羧为5-H 2-硫代-三唑中间体，进一步将该中间体转化为本发明的化合物。或者，直接将硫羰-脲中间体氧化为2-H三唑，然后根据前述将其转化为酯并进行修饰。也可以通过前述方法将硫羰-脲中间体氧化为磺酰氯。
流程31
通过使3-氰基苯胺与正丁基乙醛酸酯缩合得到亚胺，然后在碱性甲醇中用甲苯磺酰基MIC处理得到所需咪唑化合物，可以制备流程32所示的咪唑核。随后在标准条件下使所述酯偶合得到各种类似物，然后进一步处理得到如苄胺或苄脒。
流程32
根据流程33所示，可以制备其中AB为联苯胺或类似的胺的本发明的化合物。将4-溴代苯胺保护为Boc-衍生物并在Suzuki条件下(Bioorg.Med.Chem.Lett.1994，189)与苯基硼酸偶合。用TFA去保护得到氨基联苯化合物。通过相同的方法，用适当取代的硼酸和芳基溴化物，可以制备其中A和/或B为杂环的其它类似的胺。也可以根据上述首先使溴代苯胺与所述结构连接，然后经历Suzuki反应得到所需产物。
流程33
可以制备其中A-B为A-X-Y的本发明的化合物，像流程34所示哌嗪衍生物。
流程34
流程35所示为如何使其中X＝NH、O或S的环基偶合。流程35
当B定义为X-Y时，下列描述适用。通过文献中已知的商业途径或通过对有机合成领域技术人员已知的标准方法的改进来容易地合成，可以获得基团A和B。通过文献中已知的商业途径或通过对有机合成领域技术人员已知的标准方法的改进来容易地合成，也可以获得附加有所需活性官能团的A和B的类似物。在下列表中，列出使A与B偶合所需的化学结构。
表AA和B之间为酰胺、酯、脲、磺酰胺和硫酰胺键的制备
在非质子传递溶剂如四氯化碳、吡啶、苯或甲苯中、于-20℃至溶剂的回流温度下、加入或不加入三乙胺碱下，可以进行表A的化学反应。
表BA和B之间为酮键的制备
可以通过多种方法进行表B的偶合反应。Y所需的格利雅试剂可以于无水乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃中、于0℃至溶剂的回流温度下，由Y的卤素类似物制备。在严格控制的条件下，即在低温(-20℃或更低)下，并采用大过量的酰氯或催化量或化学计算量的溴化铜·二甲硫配合物，用二甲硫作为溶剂或者采用其变体，可以使该格利雅试剂直接反应。其它可行的方法包括将所述格利雅试剂转化为镉试剂并根据Carson和Prout(Org.Syn.Col.第3卷，1955，第601页)的方法偶合或者根据Fiandanese等(Tetrahedron Lett.，1984，4805)所述方法进行Fe(acac)3介导的偶合反应或者进行锰(II)催化剂介导的偶合反应(Cahiez和Laboue，Tetrahedron Lett.，33(31)，1992，4437)。
表CA和B之间为醚和硫醚键的制备
通过在极性非质子传递溶剂如丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在碱如碳酸钾、氢化钠或叔丁醇钾存在下，于室温至使用的溶剂的回流温度下，使两种组分反应，可以制备表C中醚和硫醚键。
表D来自表C硫醚的-SO-或-SO2-键的制备
表C的硫醚可以用作制备表D的亚砜和砜类似物的方便的原料。用湿的氧化铝和过硫酸氢钾制剂的组合可以得到硫醚氧化为亚砜的可靠的试剂，而用m-氨过苯甲酸氧化则得到砜。
表E制备基团E的方法
表E所示为数种将式1中的官能团Q转化为基团D的方法。尽管没有列出所有的Q和D的可能的官能团，而且建议的合成方法也不全面，但是表E意欲说明有机合成领域的技术人员用于制备式1化合物的可行的策略和转化方法。表E的反应1所示为通过Pinner的方法将腈转化为脒；反应2说明用氢化物还原剂将腈直接还原为亚甲基胺。反应3所示为羧酸(如果需要，由其酯或腈可以容易地获得)在亚甲基胺制备中的用途。该合成途径特别灵活，因为在合成终产物中可以制备数种稳定的中间体。如所示，活化的类似物如混合酸酐的形成使得可以将所述酸温和地还原为亚甲基醇，同样这又使得可以根据化学需要在合成中通过磺酰化或卤化转化为离去基团或者用此后可以转化的适当保护基团保护。一旦所述亚甲基醇被如此活化，那么通过有效的氮亲核试剂如叠氮化物阴离子的取代又可以得到另一种适当稳定的类似物-亚甲基叠氮化物，可以将其用作保护形式的亚甲基胺或通过还原直接转化为亚甲基胺基团。反应4提出了通过与式1的基团E的键直接附加胺官能度的问题。同样，羧酸为D基团的此选择提供了方便的途径。在此说明熟知的Curtius重排；用活化的酸类似物形成酰基叠氮化物，该叠氮化物经热分解重排为相应的异氰酸酯。然后通过加入适当的醇并进一步加热捕获异氰酸酯中间体得到稳定的氨基甲酸酯。将该氨基甲酸酯用作所述胺的稳定的保护基团或者直接将其裂解得到所需的D。或者，可以方便地用水骤冷异氰酸酯中间体直接得到所述胺。
通过下列示范性实施方案的描述，本发明的其它特征显而易见，给出这些实施方案是为了说明本发明，而不用于限制本发明。
实施例氟代-甲基砜中间体4-氨基-3-氟-2’-甲基磺酰基-[1，1’]-联苯，盐酸盐部分A4-溴-N-叔丁氧基羰基-2-氟苯胺的制备将氢化钠(1.16g，60％，29mmol)加至0℃的4-溴-2-氟苯胺(5.01g，26mmol)的无水二甲基甲酰胺(75ml)溶液中。去除冰浴，于室温下将该反应物搅拌1小时。加入二碳酸二叔丁酯(6.33g，29mmol)，于65℃将该反应物加热17小时。滴加水骤冷该反应物，然后用水萃取4次。合并前两次萃取物水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗品产物溶于二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯的混合液中，过滤去除紫色杂质，然后浓缩并经硅胶层析(30％二氯甲烷/己烷)，得到橙色固体(4.76g，62％)。1HNMR(DMSO)δ9.07(bs，1H)，7.57(td，1H，J＝8.7，J’＝2.2)，7.49(dd，1H，J＝10.2，J’＝2.2)，7.30(dt，1H，J＝8.8，J’＝1.1)，1.42(s，9H)ppm。
部分B4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-2’-甲硫基-[1，1’]-联苯的制备在短暂高真空下，将含有4-溴代-N-叔丁氧基羰基-2-氟苯胺(6.44g，22mmol)、2-(甲硫基)苯基硼酸(6.00g，36mmol)、碳酸钠水溶液(2.0M，36ml，72mmol)、四丁基溴化铵(360mg，1.1mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)的苯(180ml)中的混合液的烧瓶排空两次、充入氩气并于回流下加热5小时。冷却至室温后，分离各层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥并蒸发。粗品产物经硅胶层析(0-30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(6.50g，88％)。1HNMR(CHCl3)δ8.14(bt，1H，J＝8.1)，7.30(m，2H)，7.17(m，4H)，6.75(bs，1H)，2.37(s，3H)，1.54(s，9H)ppm。
部分C4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯的制备将4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-2’-甲硫基-[1，1’]-联苯(6.50g，19.5mmol)溶于二氯甲烷(150ml)中，并冷却至0℃。加入m-CPBA(14.8g，57-86％)，于室温下将该反应物搅拌3小时。用饱和的亚硫酸钠萃取该反应物，用二氯甲烷萃取水层。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥、过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(6.92g，97％)。1HNMR(CHCl3)δ8.22(dd，2H，J＝7.7，J’＝1.5)，7.64(td，1H，J＝7.3，J’＝1.5)，7.56(td，1H，J＝7.7，J’＝1.5)，7.35(dd，1H，J＝7.3，J’＝1.5)，7.30(dd，J＝11.7，J’＝2.2)，7.17(d，1H，J＝8.8)，6.82(bs，1H)，2.69(s，3H)，1.55(s，9H)ppm。
部分D4-氨基-3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯盐酸盐的制备将4-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯(1.04g，2.8mmol)溶于HCl/二氧六环(4.0M，10ml)中，搅拌19小时。用乙醚研磨固体并过滤得到白色固体(813mg，95％)。1HNMR(DMSO)δ8.03(dd，1H，J＝8.0，J’＝1.4)，7.69(td，1H，J＝7.7，J’＝1.1)，7.59(t，1H，J＝7.4)，7.36(d，1H，J＝7.3)，7.12(d，1H，J＝12.4)，6.94(m，2H)，2.78(s，3H)ppm。
实施例1和21-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯，三氟乙酸盐(实施例1)和1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯三氟乙酸盐(实施例2)部分A1-(3-氰基苯基)吡咯的制备将3-氨基苄腈(47.45g，0.401mol)和58.4g(.441mol，59.5ml)的2，5-二甲氧基四氢呋喃溶于200ml乙酸中，加热至回流过夜。使该溶液冷却至室温，用250ml乙酸乙酯稀释，用盐水(200ml)洗涤三次，然后用饱和的碳酸钠水溶液(200ml)洗涤。经硫酸镁干燥有机物，通过硅胶塞柱过滤。真空去除挥发物，使残留物从甲醇中重结晶，得到为米色固体的目标化合物(62.82g，93％)MS(H2O-CI)169(M+H)+。
部分B1-(3-氰基苯基)吡咯-2-甲醛的制备于0℃，用15分钟将三氯氧化磷加至二甲基甲酰胺(14.02g，191.84mmol，14.1ml)中。将该混合物温热至室温，并搅拌15分钟；将该溶液再次冷却至0℃，接着加入100ml 1，2-二氯乙烷。通过加料漏斗缓慢加入1-(3-氰基苯基)吡咯(29.33g，191.84mmol)的250ml 1，2-二氯乙烷溶液，将该混合物加热至回流15分钟。将该溶液冷却至室温，加入86.55g(1.05mol)乙酸钠，将该溶液加热至回流15分钟。用250ml乙酸乙酯稀释该溶液，盐水洗涤有机物，然后用饱和的碳酸钠水溶液(250ml)洗涤。经硫酸镁干燥有机物，通过硅胶塞柱过滤，真空去除挥发物。使产物从乙酸乙酯中重结晶得到28.4g目标化合物(83％)。MS(NH3-CI)214(M+NH4)+。
部分C1-(3-氰基苯基)吡咯-2-甲酸的制备用15分钟，向冷(0℃)的1-(3-氰基苯基)吡咯-2-甲醛(5.14g，26.20mmol)的300ml 1∶1丙酮/水溶液中加入高锰酸钾(12.42g，78.60mmol)，使该反应物温热至室温。原料消耗完毕后，加入10.90g(104.8mmol)亚硫酸氢钠，用10％HCl将该溶液调至酸性。通过硅藻土塞柱过滤该溶液，用乙酸乙酯稀释，用200ml盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空干燥。使有机物从甲醇中重结晶，得到为浅白色固体的目标化合物(4.11g，74％)。MS(ESI)211.2(M-H)-。
部分D1-(3-氰基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯的制备向1-(3-氰基苯基)吡咯-2-甲酸(2.77g，13.05mmol)的50ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入三乙胺(1.98ml，19.58mmol)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)氟磷酸鏻(8.66g，19.58mmol)和(2’-N-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-胺(6.03g，19.84mmol)，并加热至50℃过夜。用乙酸乙酯稀释该溶液，用盐水重复洗涤。经硫酸镁干燥有机层，真空去除挥发物。残留物经快速层析纯化，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，真空去除挥发物，得到1.9g(29％)目标化合物。MS(NH3-CI)516(M+NH4)+。部分E1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯，三氟乙酸盐(实施例1)和1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯三氟乙酸盐(实施例2)的制备将1-(3-氰基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯(0.37g，0.74mmol)加至60ml无水乙酸甲酯和无水甲醇(0.30ml，7.4mmol)溶液中，并于冰水浴上冷却。通入气体HCl 15分钟，密封该溶液并于室温搅拌过夜。真空去除挥发物。于高真空下干燥残留物1小时。然后将残留物溶于100ml无水甲醇中，并与.43g(4.45mmol)碳酸铵混合，于室温下搅拌过夜。真空去除挥发物，残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％TFA的水/乙腈梯度洗脱)，经冷冻干燥后得到为白色固体的1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯，三氟乙酸盐(实施例1)。MS(ESI)460.3(M+H)+；也分离得到1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯三氟乙酸盐(实施例2)。MS(ESI)516.4(M+H)+。
实施例31-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-溴吡咯，三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-2-甲酰基-4-溴-吡咯的制备将得自实施例1部分B的1-(3-氰基苯基)吡咯-2-甲醛(6.06g，30.89mmol)与6.60g(37.06mmol)N-溴代琥珀酰亚胺在150ml无水四氢呋喃中混合，于室温下搅拌过夜。在四氯化碳中加热残留物并过滤。然后将残留物溶于氯仿/乙酸乙酯中，通过硅胶塞柱过滤，去除挥发物。使残留物从乙酸乙酯中重结晶，得到为淡棕色固体的目标化合物(4.49g，53％)。MS(NH3-CI)292(M+NH4)+。
部分B1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-溴吡咯，三氟乙酸盐的制备根据实施例1部分C-E所述的方法，经HPLC纯化后，将1-(3-氰基苯基)-2-甲酰基-4-溴-吡咯转化为目标化合物，为白色粉末。MS(ESI)538.2(M+H)+。
实施例41-(3-脒基苯基)-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯，三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-2-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯的制备于室温下，将得自实施例1部分C的1-(3-氰基苯基)吡咯-2-甲酸(1.00g，4.7mmol)、草酰氯(.61ml，7.06mmol)和3滴二甲基甲酰胺在50ml无水二氯甲烷中混合，并搅拌4小时。真空去除挥发物，将残留物在高真空下干燥1小时。然后将残留物溶于50ml二氯甲烷中，接着加入4-二甲氨基吡啶(1.15g，9.4mmol)，将该溶液于室温下搅拌5分钟，接着加入[5-(2’-氨基磺酰基苯基)-1-基)吡啶-2-基]-胺(1.44g，4.7mmol)，于室温下搅拌过夜。通过硅胶塞柱过滤该溶液，去除挥发物。残留物经快速层析纯化(1∶2己烷/乙酸乙酯)，得到为褐色固体的目标化合物0.84g(36％)。MS(ESI)500.3(M+H)+。
部分B1-(3-脒基苯基)-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯，三氟乙酸盐的制备根据实施例1部分E所述的方法，经HPLC纯化后，将1-(3-氰基苯基)-2-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯转化为目标化合物，为白色粉末。MS(ESI)461.3(M+H)+。
实施例5和61-苄基-3-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯，三氟乙酸盐(实施例5)和1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯，三氟乙酸盐(实施例6)部分A3-(3-氰基苯基)丙炔酸乙酯的制备于-78℃，向丙炔酸乙酯(25.0g，0.25mol)的750ml四氢呋喃溶液中滴加正丁基锂(102ml，2.5M的己烷溶液，0.25mol)。于相同温度下搅拌1小时后，加入氯化锌(104.2g，0.76mol)的900ml四氢呋喃溶液。用1小时，使该混合物逐渐温热至室温。向该溶液中加入3-碘代苄腈(29.2g，0.13mol)和双三苯膦氯化钯(II)(4.56g，6.5mmol)，于50℃将产生的混合液搅拌过夜。向该混合物中加入150ml水和150ml乙醚，通过硅藻土垫过滤该混合物。用乙醚萃取滤液三次，用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(硫酸镁)并通过厚的硅胶垫过滤。真空去除溶剂，使残留物从己烷乙酸乙酯中重结晶，得到为褐色固体的目标化合物8.8g(35％)。1HNMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.8(d，1H)，7.72(d，1H)，7.52(t，1H)，4.30(q，2H)，1.37(t，3H)。
部分B1-苄基-3-羰基乙氧基-4-(3-氰基苯基)-Δ3-吡咯啉的制备于0℃，向N-苄基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)-氨基甲基甲基醚(12.25g，51.2mmol)的400ml二氯甲烷溶液中加入3-(3-氰基苯基)丙炔酸乙酯(6.79g，34.1mmol)，接着加入三氟乙酸(0.20ml，2.6mmol)。使该混合物温热至室温，搅拌16小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该反应混合物，经碳酸钾干燥，通过大的硅胶垫过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到目标化合物3.2g(28％)。MS(ESI)333.4(M+H)+。
部分C1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-(3-氰基苯基)-Δ3-吡咯啉的制备于室温下，向(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-胺(1.10g，3.6mmol)的50ml二氯甲烷溶液中滴加三甲基铝(6.6ml，2.0M的甲苯溶液，13.2mmol)。搅拌该溶液(30分钟)至不再产生气体，接着加入1-苄基-3-羰基乙氧基-4-(3-氰基苯基)-Δ3-吡咯啉(1 .0g，3.0mmol)的5ml二氯甲烷溶液。于40℃，将产生的溶液搅拌2小时，冷却至室温，用饱和的氯化铵溶液骤冷。用乙酸乙酯稀释该混合物，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.58g(34％)目标化合物。MS(ESI)591.5(M+H)+。
部分D1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-(3-氰基苯基)吡咯的制备向1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-(3-氰基苯基)-Δ3-吡咯啉(0.47g，0.8mmol)的20ml苯溶液中加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(0.27g，1.2mmol)，于70℃将产生的混合液搅拌16小时。冷却该混合液，过滤并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.25g(53％)目标化合物。MS(ESI)589.6(M+H)+。
部分E1-苄基-3-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯，三氟乙酸盐(实施例5)和1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯，三氟乙酸盐(实施例6)的制备将1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-(3-氰基苯基)吡咯(0.25g，0.42mmol)的50ml无水甲醇溶液冷却至0℃。向该溶液中通入干燥HCl气体约30分钟(至溶液饱和)。密封烧瓶，于0℃静置16小时。真空浓缩该反应混合物。将产生的固体溶于20ml无水甲醇中，加入碳酸铵(0.20g，2.1mmol)，于室温下将该混合物搅拌24小时。真空浓缩该反应混合物，并经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)，经冷冻干燥后得到120mg(40％)为白色粉末的1-苄基-3-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯，三氟乙酸盐(实施例5)。MS(ESI)550.3(M+H)+。经冷冻干燥后制备也得到40mg(13％)为白色粉末的1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯，三氟乙酸盐(实施例6)。MS(ESI)606.5(M+H)+。
实施例7和81-(3-脒基苯基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑(实施例7)和1-(3-脒基苯基)-4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑(实施例8)部分A4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑的制备向4-咪唑甲酸(168mg，1.5mmol)的乙腈(30ml)悬浮液中加入亚硫酰氯(714mg，6mmol)，将产生的混合物于80℃加热2小时。去除挥发物后，于室温下使黄色残留物与4-[(o-磺酰基-叔丁基)-苯基]苯胺(304mg，1mmol)在吡啶(10ml)中反应24小时。蒸发吡啶得到残留物，将其溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。浓缩并经柱层析纯化粗品物质后得到目标化合物(378mg，产率95％)。1HNMR(CD3OD)δ8.10(dd，J＝7.7Hz，1.1Hz，1H)，7.79(d，J＝3.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(td，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，1.06(s，9H)；LRMS399.3(M+H)+。
部分B2-(3-氰基苯基)-4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑的制备在碳酸钾存在下，于100℃将4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑与3-氟苄腈(121mg，1mmol)在二甲基甲酰胺中加热8小时，得到几乎定量产率的目标化合物。1HNMR(丙酮-d6)δ9.47(s，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，8.15-8.10(m，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.88-7.79(m，2H)，7.65(td，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，1H)，2.80(s，1H)，1.03(s，9H)；LRMS500.1(M+H)+。
部分C1-(3-脒基苯基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑(实施例7)和1-(3-脒基苯基)-4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑(实施例8)的制备通过标准方法，使1-(3-氰基苯基)-4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑经历Pinner反应，得到实施例7的化合物(309mg，收率62％)和实施例8的产物(67mg，收率12％)。
实施例7的化合物1HNMR(CD3OD)δ8.32(d，J＝1.4Hz，2H)，8.12(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.7Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(td，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.52(td，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)；13C NMR(CD3OD)δ167.59，162.59，143.08，141.63，139.32，138.97，138.68，137.58，137.33，133.72，132.94，132.44，131.62，131.28，128.72，128.66，128.49，127.66，122.94，122.12，121.00；ESMS461.3(M+H)+；HRMS461.1387(实测值)，461.1396(计算值)。
实施例8的化合物1HNMR(CD3OD)δ8.33(s，2H)，8.12(s，1H)，8.10(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz，1H)，7.88-7.80(m，3H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(td，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.53(td，J＝7.7Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(dd，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，1.02(s，9H)；13C NMR(CD3OD)δ167.58，162.57，143.51，141.65，139.02，138.68，138.68，137.30，133.89，133.05，132.44，131.64，131.52，128.72，129.53，128.77，128.50，127.65，122.96，122.12，120.99，55.06，30.11；ESMS517.4(M+H)+；HRMS517.2025(实测值)，517.2022(计算值)。
分析C27H28H6O3S1+1.35TFA+0.17HCl+0.6H2O的C、H、N、S、F、Cl。
实施例91-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑部分A1-(3-氰基苯基)咪唑的制备在碳酸钾存在下，于100℃将3-氟苄腈(4.84g，40mmol)与咪唑(2.72g，40mmol)一起加热8小时，得到为白色固体定量产率的目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)，7.68-7.58(m，3H)，7.30(d，J＝1.0Hz，1H)，7.26(s，1H)；LRMS170(M+H)部分B1-(3-氰基苯基)咪唑-2-基甲酸甲酯的制备于-78℃，用正丁基锂(1.6M，6.3ml)的四氢呋喃(60ml)溶液缓慢处理1-(3-氰基苯基)咪唑(1.52g，9mmol)，然后于该温度下用氯代甲基甲酸酯(942mg，10mmol)缓慢骤冷。于-78℃搅拌产生的化合物，并用2小时温热至室温，然后倾至水和乙酸乙酯中。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。去除乙酸乙酯后，残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到为白色固体的目标化合物(1.33g，65％)。1HNMR(CDCl3)δ7.80-7.77(m，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.33(s，1H)，7.20(s，1H)；LRMS228(M+H)+。
部分C1-(3-氰基苯基)-2-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑的制备于0℃，向搅拌的4-[(o-磺酰基叔丁基)-苯基]苯胺(304mg，1mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中缓慢加入三甲基铝(2M的己烷溶液，1ml)，用15分钟将产生的混合物温热至室温。加入1-(3-氰基苯基)咪唑-2-基甲酸甲酯的二氯甲烷(5ml)溶液后，将产生的混合物回流2小时。用水骤冷该混合物，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。去除乙酸乙酯后，残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到为白色固体的目标化合物(260mg，52％)。1HNMR(CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.15(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.74-7.57(m，6H)，7.55(td，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8Hz，J＝1.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝0.8Hz，1H)，7.22(d，J＝0.8Hz，1H)，3.64(s，1H)，0.99(s，9H)；LRMS500.1(M+H)+。
部分D1-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑的制备使1-(3-氰基苯基)-2-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑经历Pinner反应，形成目标化合物(120mg，50％)1HNMR(CD3OD)δ8.08(dd，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.83(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.30(dd，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)；ESMS461(M+H)+。
实施例101-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑，三氟乙酸部分A1-(3-溴苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯和1-(3-溴苯基)-5-甲基-吡唑-3-基甲酸乙酯的制备将2-溴苯肼盐酸盐(6.5g，0.029mol)逐份加至3-甲氧基-三氯乙酰基巴豆酸酯(Fischer等，Synthesis 1991，83)的醇制溶液中。将该反应混合物回流48小时，冷却并浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用HCl(1N，50ml)和盐水(50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发得到油状物，将其经硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯6∶1)，得到1-(3-溴苯基)-5-甲基-吡唑-3-基甲酸乙酯(3.73g)和1-(3-溴苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯(3.65g)，为纯的化合物。将如此获得的吡唑甲酸酯直接用于部分B。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯的制备将1-(3’-溴苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯(2.3g)溶于N-甲基-吡咯烷酮(4ml)中，向该溶液中加入氰化铜(1g)。将该反应混合物回流2小时，然后于室温搅拌过夜。用水(100ml)骤冷该混合物，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机物，干燥(硫酸镁)。然后经硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯3∶1)，得到目标化合物(0.59g)。1HNMR(CDCl3)δ7.76(t，1H)，7.70(dd，1H)，7.58(t，1H)，6.86(s，1H)，4.3(q，2H)，2.36(s，3H)，1.31(t，3H)ppm；IR(纯品)2230，1728，1586，1540，1494，1438，1298，1242，1106，1046，760，682cm-1。化学电离质谱m/z(相对丰度)256(M+H，100)。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸的制备将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯(0.55g)溶于四氢呋喃(20ml)中，向其中加入氢氧化锂(0.5M，5.6ml)。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时，然后用水(50ml)骤冷。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取未反应的有机物。酸化水层，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，干燥(硫酸镁)并蒸发得到纯品酸。1HNMR(DMSOd6)δ8.02(t，1H)，7.91(d，1H)，7.82(dd，1H)，7.09(t，1H)，6.89(s，1H)，2.27(s，3H)ppm；IR(PEC)2930，2232，1724，1710，1540，1496，1458，1276，1230，1186，1146，1112，900，768，754，690cm-1。化学电离质谱m/z(相对丰度)228(M+H，100)。
部分D1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备向1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸(0.2g)的二氯甲烷溶液(20ml)中加入草酰氯(0.11ml)。于室温下，将该反应混合物搅拌2小时，然后向该溶液中加入2-叔丁基磺酰胺-1-联苯基苯胺(0.27g)和三乙胺(0.5ml)。于室温下，将该反应混合物搅拌24小时，然后用水(50ml)骤冷，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机物，用盐水(50ml)洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发得到油状物，将其经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到目标化合物(0.45g)。1HNMR(CDCl3)δ8.16(d，1H)，8.05(s，1H)，7.8(d，1H)，7.76(d，1H)，7.68(d，3H)，7.58(m，2H)，7.50(md，3H)，7.30(d，1H)，6.76(s，1H)，3.64(s，1H)，2.42(s，3H)，1.03(s，9H)ppm；IR(PEC)3320，2976，2232，1682，1592，1540，1522，1488，1464，1438，1368，1320，1242，1152，1128，758，682，608cm-1。化学电离质谱m/z(相对丰度)458(M+H，100)。
部分E1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑，三氟乙酸的制备将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.39g)溶于饱和的HCl的无水甲醇(20ml)溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌24小时，然后蒸发甲醇。将残留物再溶于甲醇(20ml)中，加入过量的碳酸铵。于室温下，将该反应混合物搅拌18小时。蒸发甲醇，残留物经HPLC纯化，得到为其三氟乙酸盐的所需化合物(0.15g)。1HNMR(DMSO d6)δ10.66(s，1H)，9.44(s，1.5H)，9.09(s，1.5H)，8.03(d，1H)，7.97(s，1H)，7.83(t，1H)，7.75(d，1H)，7.70(d，2H)，7.62(m，2H)，7.37(d，2H)，7.32(d，1H)，7.27(s，2H)，7.03(s，1H)，2.50(s，3H)ppm；IR(PEC)3288，1704，1660，1592，1526，1484，1438，1322，1206，1160，762，724cm-1。C24H22N6O3S高分辨质谱计算值475.155236，实测值475.153767。
实施例111-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑，三氟乙酸部分A5-氨基-1-(3’-氰基苯基)-3-甲基吡唑的制备将3-氨基巴豆腈(1g，12.2mmol)和3-氰基苯肼盐酸盐(2g，11.8mmol)混合，并在1∶1乙醇/乙酸(20ml)中加热回流4小时。浓缩该反应物，用稀氢氧化钠碱化残留物，用乙酸乙酯萃取。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，得到1.2g仍然不纯的胺。将该胺溶于稀盐酸中，用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠碱化水层，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，得到0.66g(28％)胺；1HNMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.92(m，1H)，7.57(s+d，2H)，5.51(s，1H)，3.75(s，2H)，2.23(s，3H)；MS(H2O/GC)m/z 199(M+H+)。
部分B1-(3’-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-溴苯基)羰基氨基)吡唑的制备于0℃，向部分A产物(0.66g，3.3mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入2M三甲基铝(8.3ml，16.7mmol)的庚烷溶液。将该混合物搅拌15分钟，加入4-溴苯甲酸甲酯(0.72g，3.3mmol)。将该反应物搅拌过夜。用1N HCl骤冷该反应物，用二氯甲烷萃取并干燥(硫酸钠)。从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到0.48g(45％)目标化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.78(d，J＝7.69Hz，1H)，7.67(d， J＝7.69Hz，1H)，7.63(m，4H)，7.60(m，1H)，6.52(s，1H)，2.36(s，3H)；MS(ESI)m/z 381.1-383.1(M+H+)。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-吡唑，三氟乙酸的制备将上述部分B的酰胺(0.4g，1mmol)、2-(叔丁基磺酰胺)-苯基硼酸(0.38g，1.5mmol)、2M碳酸钠(1.3ml)、甲苯(10ml)和乙醇(10ml)的混合物用氮气脱气，然后加入四(三苯膦)钯(10mg)。将该反应物加热至回流过夜，然后冷却，过滤并浓缩。将残留物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取并干燥(硫酸镁)。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液，得到0.46g(86％)泡沫状物；1HNMR(CDCl3)δ7.94(m，5H)，7.63(m，7H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.13(s，1H)，2.39(s，3H)，0.99(s，9H)；MS m/z 514.3(M+H+)。
部分D1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]-吡唑，三氟乙酸的制备然后使部分D的产物经历标准的Pinner脒顺序反应，经制备性HPLC(含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水)，得到为无色结晶的所需苄脒(产率44％)。1HNMR(DMSO d6)δ10.57(s，1H)，9.43(s，1.5H)，9.14(s，1.5H)，8.07(s，1H)，8.05(m，1H)，7.94(d，J＝6.96Hz，1H)，7.89(d，J＝8.42Hz，2H)，7.76(m，2H)，7.65(m，2H)，7.53(d，J＝8.42Hz，2H)，7.39(s，2H)，7.35(m，1H)，2.29(s，3H)；MS(ESI)m/z 457.2(M+H+)。C24H22N6O3S1(TFA)1.4(H2O)1分析计算值C，49.36；H，3.93；N，12.89。实测值C，49.69；H，3.71；N，12.77。
实施例121-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(2’-(5”-三氟甲基-四唑基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑部分A2-(5’-三氟甲基-四唑基)联苯基苯胺的制备向冷(0℃)的2’-三氟乙酰苯胺-1-硝基-联苯(0.15g，0.48mmol)的四氯化碳(3ml)溶液中加入三苯膦(0.24g，0.97mmol)，在冷却下将该反应物搅拌0.15分钟，温热至室温，然后微回流过夜。蒸发溶剂得到残留物，将其用己烷(20ml)处理，过滤并蒸发，得到粗品氯代亚胺，将其溶于乙腈(10ml)中。向该溶液中加入叠氮化钠(0.038g，0.58mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，接着经硅胶快速层析纯化(己烷/乙酸乙酯4∶1)，得到所需的硝基-联苯基四唑前体(0.12g)，为淡黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ8.2(d，2H)，7.80(t，1H)，7.70(t，1H)，7.61(d，1H)，7.50(d，1H)，7.3(d，2H)ppm；氨CI质谱分析m/z(相对丰度)353.0(M+NH4+100)。
然后在乙醇(20ml)中，将上述硝基联苯化合物经10％Pd/C催化氢化6小时，过滤后得到目标化合物(0.11g)。1HNMR(CDCl3)δ7.70(t，1H)，7.59(d，1H)，7.50(t，1H)，7.40(d，1H)，6.8(d，2H)，6.55(d，2H)，3.75(bd，2H)ppm；氨CI质谱分析m/z(相对丰度)323(M+NH4+100)。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-(2’-(5”-三氟甲基-四唑基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备通过前述酰氯方法，使2-(5’-三氟甲基-四唑基)-[1，1’]-联苯基苯胺与1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-甲酸(0.09g，0.39mmol)偶合，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，9.6∶0.4)后，得到为无色固体的目标化合物(0.12g)；1HNMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.70(m，4H)，7.61(m，2H)，7.45(m，3H)，7.05(d，2H)，6.65(s，1H)，3.50(d，1H)，2.40(s，3H)ppm；氨CI质谱分析m/z(相对丰度)532.0(M+NH4+100)。
部分C1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(2’-(5”-三氟甲基-四唑基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备然后根据前述使得自部分B的产物经历Pinner脒反应顺序，经制备性HPLC(含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水)，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO d6)δ10.61(s，1H)，9.42(s，2H)，9.12(s，2H)，7.94(s，1H)，7.89(d，1H)，7.82(t，2H)，7.75(m，4H)，7.62(d，2H)，7.02(s，2H)，6.98(s，1H)，2.32(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)532.4(M+H，100)。CHNFO高分辨质谱计算值532.182116。实测值532.18271。
实施例131-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-氯-3-甲基-吡唑，三氟乙酸部分A4-氯-1-(3’-氰基苯基)-3-甲基-5-((2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑的制备在回流的乙腈(10ml)中，用NCS(139mg，1.05mmol)将1-(3’-氰基苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸甲酯(255mg，1mmol)氯化3小时，得到定量产率的所需4-氯吡唑甲酸酯。1HNMR(CDCl3)δ7.72-7.70(m，2H)，7.65-7.54(m，2H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，1.28(t，J＝7.0，3H)；LRMS290(M+H)。于0℃，将在二氯甲烷(5ml)中的该酯加至预处理的2’-叔丁基磺酰胺-联苯基苯胺和三甲基铝(2M的己烷溶液，1ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，用15分钟将产生的混合物温热至室温，然后回流3小时。用水骤冷该混合物，用二氯甲烷(200ml)萃取，通过硅藻土过滤。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。去除二氯甲烷后，残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到为白色固体的目标化合物(330mg，60.3％)。1HNMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.17(dd，J＝8.7，J＝1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，7.51-7.48(m，1H)，7.29(dd，J＝7.3Hz，J＝1.5Hz，1H)，3.62(s，1H)，2.40(s，3H)，1.03(s，9H)；LRMS548(M+H)。
部分B1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-氯-3-甲基-吡唑，三氟乙酸的制备使得自部分A的产物经历标准的Pinner脒反应顺序，经制备性HPLC(含有三氟乙酸的乙腈/水)纯化，得到目标化合物(350mg)。1HNMR(CD3OD)δ8.09(dd，J＝8.1Hz，J＝1.4Hz，1H)，8.00(t，J＝1.8Hz，1H)，7.81(td，J＝7.7Hz，J＝1.9Hz，2H)，7.71(dJ＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.59(dd，J＝7.3Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.52(td，J＝7.7Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.4Hz，J＝1.4Hz，1H)，2.36(s，3H)；ESMS509.1(M+H)+。
实施例141-(3-脒基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-5-甲基-3-三氟甲基吡唑的制备将1，1，1-三氟-2，4-戊二酮(1.35ml，11.2mmol)与3-溴苯基肼盐酸盐(3g，13.4mmol)在冰乙酸(20ml)和2-甲氧基乙醇(10ml)中混合，并加热至回流2小时。真空去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中。顺序用稀盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤乙酸乙酯溶液，干燥(硫酸镁)。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱液。产物为88∶12的两个异构体的混合物，主要含有所需的5-甲基吡唑异构体。将该混合物与1-甲基吡咯烷(7ml)和氰化铜(1.3g，14.5mmol)混合，并加热至回流过夜。冷却该反应物，用乙酸乙酯稀释并过滤。用水和盐水洗涤滤液，干燥(硫酸镁)。经硅胶快速层析纯化，得到所需的5-甲基吡唑异构体(0.66g，24％)；1HNMR(CDCl3)δ7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.67(t，J＝8.06Hz，1H)，6.52(s，1H)，2.42(s，3H)；MS(NH3)m/z 252.1(M+H+)，269.2(M+NH4+)。
部分B1-(3-氰基苯基)-5-羟甲基-3-三氟甲基吡唑的制备向部分A获得的化合物(0.65g，2.59mmol)中加入n-溴代琥珀酰亚胺(0.48g，2.7mmol)和过氧化苯甲酰(20mg)，在四氯化碳(20ml)中将该反应混合物加热至回流6小时。冷却反应物，过滤并浓缩，得到粗品溴化物。将该溴化物与1∶1的二氧六环/水(20ml)和碳酸钙(0.46g，4.6mmol)混合，并在蒸汽浴上加热6小时。冷却反应物，过滤并浓缩滤液。用乙酸乙酯萃取残留物水溶液，干燥(硫酸镁)。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液，得到黄色固体(0.31g，44％)；1HNMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，8.01(dd，J＝2.2，8.05Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(t，J＝8.05Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.72(d，J＝5.85Hz，2H)，2.02(t，J＝5.86Hz，1H)；MS(NH3)m/z 268.1(M+H+)，285(M+NH4+)。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-甲酸的制备向上述醇(0.18g，0.67mmol)中加入乙腈(5ml)、在水(5ml)中的高碘酸钠(0.3g，1.4mmol)和水合氯化钌(III)的一个晶粒。于室温下，将该反应物搅拌18小时。过滤反应物并浓缩。用乙酸乙酯萃取残留物水溶液，干燥(硫酸镁)得到0.17g(89.9％)酸。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ7.82(d，J＝1.47Hz)，7.78(dd，J＝8.0，1.47Hz，1H)，7.63(t，J＝7.3，8.42，1H)，7.29(s，1H)；MS(ESI-)m/z 280.2(M-H)。
部分D1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑的制备向所述酸(0.35g，1.2mmol)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.15ml，1.7mmol)和2滴二甲基甲酰胺。于室温下，将该反应物搅拌2小时，然后真空浓缩。将酰氯与2’-叔丁基磺酰胺-联苯基苯胺(0.38g，1.25mmol)、二氯甲烷(10ml)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.38g，3.1mmol)混合。于室温下，将反应物搅拌过夜。用稀盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水依次洗涤反应物，干燥(硫酸镁)。粗品产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱液，得到0.41g(58％)黄色泡沫状物。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.18(dd，J＝7.69，1.47Hz，1H)，7.87(d，J＝1.83Hz，1H)，7.79(m，4H)，7.64(m，3H)，7.50(m，3H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，3.67(s，1H)，1.02(s，9H)；MS(ESI)m/z 590.14(M+Na)。
部分E1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑的制备使部分D的产物经历标准的Pinner脒反应顺序，经制备性HPLC(含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水)，得到为无色结晶的目标化合物(46％收率)。1HNMR(DMSO d6)δ10.85(s，1H)，9.47(s，1.5H)，9.20(s，1.5H)，8.05(s，1H)，8.04(dd，J＝7.69，1.84Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.82(d，J＝7.69，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝8.79Hz，2H)，7.62(m，2H)，7.39(d，J＝8.43Hz，2H)，7.32(s+m，3H)；MS(ESI)m/z 529.03(M+H+)。C24H19F3N6O3S1(TFA)1.2(H2O)1分析计算值C，46.40；H，3.27；N，12.30。实测值C，46.11；H，3.06；N，12.05。
实施例151-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑部分A1-(3-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基-3-三氟甲基吡唑的制备将3-溴苯肼(9.4g，50.5mmol)和三氟乙醛水合物(8.7g，75mmol)加热至100℃1小时。冷却反应物，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。向该粗品腙中加入40％丙酮醛(22.6g，126mmol)水溶液、硫酸镁(13g)、乙酸丁酯(150ml)和数滴乙酸，将反应物加热至回流过夜。过滤该反应物并浓缩。将残留物溶于1N氢氧化钠中，用乙醚萃取。用盐酸酸化水层，用乙酸乙酯萃取并干燥(硫酸镁)。收集粗品橙色固体(11.3g，70％)。向该固体中加入丙酮(50ml)、碳酸钾(7.3g，53mmol)和碘甲烷(8.8ml，140mmol)，将该混合物加热至回流2小时。过滤反应物，浓缩，将粗品产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱液，得到6.9g(60％)黄色油状物。1HNMR(CDCl3)δ7.65(d，J＝1.83Hz，1H)，7.58(dd，J＝2.2，6.96Hz，1H)，7.39(s+m，2H)，3.85(s，3H)，2.31(s，3H)；MS(H2O/GC)m/z 335-337(M+H+)。
部分B1-(3-氰基苯基)-4-甲氧基-5-甲基-3-三氟甲基吡唑的制备将1-(3-溴苯基)-4-甲氧基-5-甲基-3-三氟甲基吡唑(6.9g，20.6mmol)和氰化铜(2.8g，30.9mmol)在N-甲基吡咯烷酮(12ml)中混合，并加热至回流18小时。用水稀释反应物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层并干燥(硫酸镁)。产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱液，得到4.2g(72％)黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.74(m，2H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.35(s，3H)；MS(H2O/GC)m/z 282(M+H+)；IR(KBr)2232，1588，1320，1170，1120，804cm-1；C13H10F3N3N3O1分析计算值C，55.52；H，3.58；N，14.94。实测值C，55.44；H，3.76；N，14.95。
部分C5-溴甲基-1-(3-氰基苯基)-4-甲氧基-3-三氟甲基吡唑的制备向部分B获得的化合物(2.65g，9.40mmol)中加入n-溴代琥珀酰亚胺(1.76g，9.90mmol)、四氯化碳(15ml)和过氧化苯甲酰(10mg)。将该反应物加热至回流4小时，然后冷却并过滤。将粗品溴化物溶于1∶1的二氧六环/水(20ml)中，加入碳酸钙(1.7g，16.9mmol)。于室温下将该反应物搅拌过夜。产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液，得到固体(2.2g，79％)。自二氯甲烷/己烷中重结晶样品。1HNMR(CDCl3)δ8.10(m，1H)，8.05(dd，J＝8，1.46Hz，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.66(t，J＝7.69Hz，1H)，4.67(d，J＝5.13Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.17(t，J＝5.13Hz，1H)；MS(ESI)m/z 288.2(M+H+)；C13H10F3N3O2分析计算值C，52.53；H，3.39；N，14.14。实测值C，52.35；H，3.21；N，14.13。
部分D1-(3-氰基苯基)-4-甲氧基-3-三氟甲基吡唑-5-甲酸的制备于0℃，向部分C的产物(0.64g，2.2mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入在水(5ml)中的高碘酸钠(0.98g，4.5mmol)和水合的氯化钌(III)的一个晶粒。冷却下，将该反应物搅拌30分钟，然后于室温下搅拌30分钟。浓缩反应物，使其分配于乙酸乙酯和稀氢氧化钠之间。干燥(硫酸镁)乙酸乙酯层，过滤并浓缩，得到所述醛(0.42g，66％)。酸化碱层，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)得到所述羧酸(0.16g，23％)。向所述醛(0.42g，1.40mmol)中加入乙醇(50ml)、硝酸银(0.48g，2.8mmol)和0.5N氢氧化钠(12ml)。将反应物搅拌3小时，然后通过硅藻土过滤并浓缩。用乙酸乙酯萃取水层，干燥(硫酸镁)得到目标化合物(0.4g，91％)。1HNMR(CDCl3+DMSO-d6)δ7.80(m，3H)，7.61(m，1H)，4.01(s，3H)。
部分E1-(3-氰基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑-5-甲酸的制备向部分D的酸(0.44g，1.4mmol)中加入二氯甲烷(15ml)、草酰氯(0.17ml，1.9mmol)和2滴二甲基甲酰胺。将该反应物搅拌3小时，然后浓缩。向粗品酰氯中加入2’-叔丁基磺酰胺-联苯基苯胺(0.43g，1.4mmol)、二氯甲烷(15ml)和三乙胺(0.8ml，5.6mmol)。将反应物搅拌18小时，然后用二氯甲烷稀释，用稀盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水依次洗涤，干燥(硫酸镁)，得到0.6g(52％)泡沫状物。1HNMR(CDCl3)δ9.03(s，1H)，8.18(m，1H)，7.80(s，1H)，7.78(m，2H)，7.66(d，J＝8.79Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.56(m，2H)，7.52(d，J＝8.79Hz，2H)，7.27(m，1H)，4.19(s，3H)，1.03(s，9H)；MS(ESI)m/z 598.44(M+H+)。
部分F1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑的制备使部分D的产物经历标准的Pinner脒反应顺序，经制备性HPLC(含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水)，得到为无色结晶的苄脒(产率46％)。1HNMR(DMSO d6)δ11.05(s，1H)，9.49(s，1.5H)，9.22(s，1.5H)，8.03(m，2H)，7.89(m，3H)，7.65(m+d，J＝8.05Hz，4H)，7.39(m+d，J＝8.40Hz，5H)，3.96(s，3H)；MS(ESI)m/z 559.4(M+H+)。C25H21F3N6O48(TFA)分析计算值C，48.22；H，3.31；N，12.50。实测值C，47.86；H，3.34；N，12.24。
实施例161-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(4’-(咪唑-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑部分A1-(4-氨基苯基)咪唑的制备于室温下，将1-(4-硝基苯基)咪唑(5.0g)与200ml甲醇混合形成溶液。加入催化量的10％钯炭后溶液变为悬浮液。将该反应混合物置于氢气环境下开始还原反应。使该反应于室温下进行过夜(15小时)。通过硅藻土垫过滤去除催化剂。减压浓缩滤液，得到为淡黄色固体的目标产物(3.99)。1HNMR(DMSO d6)δ7.95(s，1H)，7.45(s，1H)，7.18(d，2H)，6.99(s，1H)，6.60(d，2H)，5.25(s，2H)ppm。LRMS(GC/MS)m/z160(M+H，100)。
部分BN-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[((4’-咪唑-1-基)-苯基)氨基羰基]吡唑的制备向0.203g N-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑5-甲酸和10ml二氯甲烷中加入草酰氯和2滴二甲基甲酰胺。使反应进行过夜。浓缩该反应混合物并置于高真空中得到粗品酰氯，然后在标准条件下，使其与部分A的产物偶合，经标准纯化后得到目标化合物(0.118g)。1HNMR(DMSOd6)δ10.73(s，1H)，9.35(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.60(复杂的，8H)，7.00(s，1H)，2.30(s，3H)ppm。LRMS(ESI)m/z 369.2(M+H，100)。HRMS(NH3-CI)计算值369.146384，实测值369.145884。
部分CN-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((4’-咪唑-1-基)-苯基)氨基羰基]吡唑的制备通过亚胺酸乙酯将部分B获得的苄腈标准转化为苄脒，经HPLC纯化后，转化0.113g苄腈为0.070g苄脒双三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO d6)δ10.65(s，1H)，9.40(s，2H)，9.00(s，2H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.55(复杂的，8H)，7.06(s，1H)，7.00(s，1H)，2.30(s，3H)ppm。LRMS(ESI)m/z 386.1(M+H，2)193.7(100)。HRMS(FAB)计算值386.172933，实测值386.173388。
实施例171-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2”-磺酰基甲基)苯氧基苯基)氨基羰基]吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2”-磺酰基甲基)苯氧基苯基)氨基羰基]吡唑的制备经前述标准酰氯方法，使4-(2’-磺酰基甲基)苯氧基-1-氨基苯与1-(3-氰基)苯基-3-甲基-5-吡唑甲酸偶合，得到目标化合物；1HNMR(CDCl3)δ8.05(d，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，1H)，7.65(d，2H)，7.55(m，4H)，7.10(d，2H)，6.95(d，2H)，6.65(s，1H)，3.32(s，3H)，2.40(s，3H)ppm；氨质谱分析m/z(相对丰度)490(M+NH4+，100)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2”-磺酰基甲基)苯氧基苯基)氨基羰基)吡唑的制备使部分A获得的产物经历Pinner脒反应顺序，经制备性HPLC(含有0.05％三氟乙酸的乙腈/水)，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，9.43(s，2H)，9.08(s，2H)，7.95(m，2H)，7.83(d，1H)，7.75(d，2H)，7.67(m，2H)，7.34(t，2H)，7.17(d，2H)，7.03(s，1H)，6.98(d，1H)，3.35(s，3H)，2.34(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)490(M+N，100)；高分辨质谱CHNSO计算值490.153564；实测值490.153759。
实施例181-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-5-[(4’-溴苯基)甲基羰基]-3-甲基吡唑的制备向在四氢呋喃(3ml)中的锌屑(0.19g，2.9mmol)中加入数滴二溴甲烷，将该混合物加热至回流5分钟，然后冷却至0℃。用5分钟向活化的锌中滴加在四氢呋喃(6ml)中的4-溴苄基溴(0.59g，2.3mmol)。于0℃，将该反应物搅拌2小时，然后于-78℃，通过导管将其加至氯化锂(0.2g，4.7mmol)和氰化铜(0.21g，2.3mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。将该混合物温热至-10℃5分钟，然后冷却至-78℃，加入在四氢呋喃(5ml)中的1-(3-氰基苯基)-5-羧基-3-甲基吡唑的酰氯(0.45g，1.98mmol)。使该反应物温热至室温过夜。用乙酸乙酯稀释该反应物，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液，得到0.15g(17％)固体；1HNMR(CDCl3)δ7.67(dd，J＝1.83，6.96Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(m，2H)，7.49(d，J＝8.42Hz，2H)，7.13(d，J＝8.42Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.10(s，2H)，2.39(s，3H)；MS(NH3)m/z 380-382(M+H)+，397-399(M+NH4+)。
部分B1-(3-氰基苯基)-5-[2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]-3-甲基吡唑的制备用氮气使上述溴化物(0.14g，0.37mmol)、2M碳酸钠(1ml)、2-叔丁基磺酰胺硼酸(0.13g，0.50mmol)和1∶1乙醇/甲苯(15ml)的混合物脱气15分钟。加入四(三苯膦)钯(2mg)，将反应物加热至回流18小时。浓缩反应物，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(硫酸镁)。产物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱液，得到0.19g(100％)澄清粘的油状物；1HNMR(CDCl3)δ8.18(dd，J＝1.46，7.69Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.52(d，J＝8.40Hz，2H)，7.51(m，2H)，7.34(d，J＝8.05Hz，2H)，7.33(m，1H)，6.95(s，1H)，4.21(s，2H)，3.48(s，1H)，2.40(s，3H)，0.97(s，9H)；MS(ESI)m/z 535.19(M+Na)+。
部分C1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]吡唑的制备根据前述标准Pinner-脒反应顺序，获得37％收率的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1.5H)，9.03(s，1.5H)，8.03(dd，J＝7.32，1.83Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.68(m，2H)，7.59(m，2H)，7.44(s，1H)，7.36(m，7H)，4.34(s，2H)，2.34(s，3H)；MS(ESI)m/z 474.18(M+H)+。
实施例191-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑根据前述通用方法，由N-1-(间-氰基苯基)-1，2，3-三唑-2-甲酸(Sheehan等，J.Amer.Chem.Soc.1951，73，1207)，获得为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.9(s，1H)，9.49(bs，1.5H)，9.20(bs，1.5H)，9.60(s，1H)，8.11(s，1H)，8.06-7.95(m，3H)，7.88-7.80(t，1H)，7.69-7.56(m，3H)，7.38(d，2H)，7.29(bs，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)463(M+H，100)；高分辨质谱C21H19N8SO3分析计算值463.130084。实测值463.129575。
实施例201-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑，三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-[(4’-溴苯基)氨基羰基]四唑的制备将4-溴苯胺溶于二氯甲烷(25ml)中。缓慢加入三甲基铝(2M的庚烷溶液，7.0ml，14mmol)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌15分钟。然后加入1-(3-氰基苯基)-5-羰基乙氧基-四唑(0.77g，3.16mmol)(在实施例24部分A中制备)的二氯甲烷(25ml)中的溶液。于室温下，将该混合物搅拌过周末。小心用1N盐酸骤冷该反应混合物。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶层析(用二氯甲烷洗脱)，得到0.30g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ6.05(q，4H)，7.85(t，1H)，8.10(t，2H)，8.35(s，1H)，11.5(s，1H)。MS(NH3-CI)386(M+NH4)+。
部分B1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑的制备将得自部分A的物质(0.30g，0.813mmol)和2-三氟甲基苯基硼酸(0.2g，1.06mmol)溶于乙醇/甲苯(4.2ml∶10ml)中。于室温下搅拌该混合物，通入氮气30分钟。然后加入碳酸钾(0.82ml，2M，1.63mmol)、四丁基溴化铵(13mg，0.04mmol)和四(三苯膦)钯(0)(46mg，0.04mmol)。于氮气下，将该反应混合物回流4小时。冷却该反应混合物，并通过硅藻土过滤。去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶层析(用二氯甲烷洗脱)，得到0.35g目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.15至7.95(m，12H)，9.15(s，1H)。MS(NH3-CI)452(M+NH4)+。
部分C1-(3-脒基苯基)-5-((2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)四唑三氟乙酸盐的制备将得自部分B的物质溶于10ml无水氯仿和10ml无水甲醇中。在冰浴上冷却该混合物，通入HCl气体至溶液饱和。密封该反应混合物，于冰箱中保存12小时。去除溶剂，于真空下干燥固体。将该固体再溶于20ml无水甲醇中，加入乙酸铵(0.63g，10eq)。密封该混合物，于室温搅拌12小时。去除溶剂。将固体溶于乙腈/水/三氟乙酸中，经反相HPLC纯化，得到150.0mg所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.30至8.25(m，12H)，9.20(s，1H)，9.50(s，1H)，11.55(s，1H)。MS(ESI)452.2(M+H)+。
实施例211-(3-脒基苯基)-5-((2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基)四唑，三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-硫代-四唑的制备将间-氰基苯硫基异氰酸酯(3.20g，20mmol)溶于40ml氯仿中。加热该混合物以溶解原料，加入叠氮化钠(2.64g，80mmol)的30ml水溶液。于氮气下，将该混合物回流1.5小时。冷却该混合物，分离两层。用浓盐酸酸化水层。滤出白色沉淀，干燥得到3.33g所需产物。1HNMR(丙酮-d6)δ7.86(t，1H)，7.97(d，1H)，8.38(d，1H)，8.53(s，1H)。
部分B2’-叔丁基氨基磺酰基-4-溴甲基-3-氯-[1，1’]-联苯的制备通过在NBS/CCl4中回流，可以将2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氯-4-甲基-[1，1’]-联苯转化为溴代化合物。
部分C1-(3-氰基苯基)-5-((2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基)四唑的制备将1-(3-氰基苯基)-5-硫代-四唑(0.22g，1.08mmol)和2’-叔丁基氨基磺酰基-4-溴甲基-3-氯-[1，1’]-联苯(0.45g，1.08mmol)与20ml四氢呋喃加至一起。加入三乙胺(0.15ml，1.08mmol)，于氮气下将该混合物回流30分钟。去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，经硅胶层析，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到0.40g白色泡沫状物。1HNMR(CDCl3)δ1.03(s，9H)，3.58(s，1H)，4.82(s，2H)，7.26(d，1H)，7.37(d，1H)，7.53(m，3H)，7.75(d，2H)，7.82-7.92(m，3H)，8.16(d，1H)。MS(ESI)539.3(M+H)+。
部分D1-(3-脒基苯基)-5-((2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基)四唑，三氟乙酸盐的制备将1-(3-氰基苯基)-5-((2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基)四唑(0.24g，0.45mmol)溶于20ml氯仿和2ml无水甲醇中。在冰浴上冷却该混合物，通入HCl气体至溶液饱和。密封该反应混合物，于室温下搅拌12小时。去除溶剂，真空干燥固体。将该固体再溶于10ml无水甲醇中，加入乙酸铵(0.21g，6eq)。密封该混合物，于室温搅拌12小时。去除溶剂。将固体溶于乙腈/水/三氟乙酸中，经反相HPLC纯化，得到0.11g目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ4.79(s，2H)，7.30-7.69(m，8H)，7.90(t，1H)，8.02(m，3H)，8.11(s，1H)，9.20(s，2H)，9.48(s，2H)。MS(ESI)500.2(M+H)+。
实施例22和231-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲基亚砜]四唑三氟乙酸盐(实施例22)和1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲磺酰基]四唑三氟乙酸盐(实施例23)将1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基]四唑三氟乙酸盐(80.0mg，0.13mmol)溶于10ml甲醇中。加入过硫酸氢钾制剂(0.32g，0.52mmol)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌72小时。过滤该混合物，用甲醇洗涤固体。浓缩滤液，然后再溶于乙腈/水/三氟乙酸中，经反相HPLC纯化，得到48mg亚砜和23mg砜。1HNMR(亚砜，甲醇-d4)δ5.08(q，2H)，7.25-7.32(m，4H)，7.50-7.63(m，4H)，7.85(m，2H)，8.00-8.10(m，3H)。MS(ESI)500.2(M+H)+。1HNMR(磺酰基，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.30-7.69(m，7H)，7.82-8.10(m，5H)，8.20(s，1H)，9.18(s，2H)，9.52(s，2H)。MS(ESI)532.2(M+H)+。
实施例241-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-羰基乙氧基四唑的制备将3-氨基苄腈(5.0g，42.3mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(6.5ml，46.5mmol)，接着加入乙基草酰氯(4.73ml，42.3mmol)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌15分钟。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥二氯甲烷溶液并浓缩，得到褐色固体(6.33g)。然后将该酰胺(3.00g，13.72mmol)与三苯膦(5.4g，20.58mmol)的50ml四氯化碳溶液一起回流20小时。于0℃搅拌该溶液15分钟，然后加入该酰胺。冷却该反应混合物，加入己烷。滤除沉淀。将滤液浓缩为固体。然后将其溶于100ml乙腈中，加入叠氮化钠(0.89g，1eq)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌12小时。去除溶剂。将固体溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥并浓缩，经硅胶层析(用二氯甲烷洗脱)得到2.50g所需产物。1HNMR(丙酮-d6)δ1.24(t，3H)，4.38(q，2H)，7.90(t，1H)，8.11(m，2H)，8.24(s，1H)。MS(DCI-NH3)261(M+NH4)+。
部分B1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑的制备将2’-叔丁基氨基磺酰基-4-氨基-[1，1’]-联苯(0.25g，0.82mmol)溶于10ml无水二氯甲烷中，缓慢加入三甲基铝(1.64ml，2.0M的庚烷溶液)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌15分钟，加入1-(3-氰基苯基)-5-羰基乙氧基-四唑(0.20g，0.82mmol)。于室温、氮气下，将该反应混合物搅拌18小时。小心用0.1N盐酸水溶液骤冷该反应物。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。然后经硫酸镁干燥有机溶液，浓缩并经硅胶层析(5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，得到0.22g所需产物。MS(ESI)502.3(M+H)+。
部分C1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐的制备将得自部分B的物质溶于20ml无水氯仿和5ml无水甲醇中。于冰浴上冷却该混合物，通入HCl气体至溶液饱和。密封该反应混合物，于室温下搅拌12小时。去除溶剂，真空干燥固体。将该固体再溶于10ml无水甲醇中，加入乙酸铵(0.34g，10eq)。密封该混合物，于室温搅拌该混合物12小时。除去溶剂。将该固体溶于乙腈/水/三氟乙酸中，经反相HPLC纯化，得到80.0mg所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.28(m，3H)，7.37(d，2H)，7.60(m，2H)，7.78(d，2H)，7.89(t，1H)，8.02(t，2H)，8.15(d，1H)，8.20(s，1H)，9.14(s，2H)，9.50(s，2H)，11.52(s，1H)。MS(ESI)463.3(M+H)+。
用前述方法制备下列表1a中所示的实施例25-48的化合物。
实施例493-甲基-1-(3-脒基苯基)-5-(4’-(4”-氯苯基)噻唑-2’-基)氨基羰基)吡唑部分A3-甲基-1-(3-氰基苯基)-5-(4’-(4”-氯苯基)噻唑-2’-基氨基羰基)吡唑的制备于60℃，在DMAP(191mg，1.5mmol)和BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)氟磷酸鏻，442mg，1mmol)存在下，于二甲基甲酰胺(5ml)中，使1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑-5-甲酸(70mg，0.31mmol)与2-氨基-4-(4’-氯苯基)噻唑(168mg，0.8mmol)反应16小时，得到目标化合物(100mg，77％)。
部分B3-甲基-1-(3-脒基苯基)-5-(4’-(4”-氯苯基)噻唑-2’-基)氨基羰基)吡唑的制备用标准方法中的Pinner反应形成目标化合物(39mg，17％)；1HNMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.86(dd，J＝7.3Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(s，1H)，2.38(s，3H)。HRMS 437.0951(M+H)+。
实施例501-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基硫化物-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑部分A2’-三氟甲硫基-1-氨基联苯的制备通过钯催化的Suzuki交叉偶合方法，使4-氨基三氟甲基乙酰基-苯基硼酸与2-溴-1-三氟甲硫基-苯偶合，得到2’-三氟甲硫基-1-氨基三氟甲基乙酰基-联苯，产率为72％；1HNMR(CDCl3)δ8.53(bs，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，2H)，7.48-7.60(m，1H)，7.29-7.46(m，5H)ppm；19FNMR(CDCl3)δ-42.5(s，3F)和-76.2(s，3F)；氨CI质谱m/z(相对丰度)383(M+NH4+，100)366(M+H，100)。然后皂化(1N氢氧化钠的甲醇溶液)得到80％收率的目标化合物；1HNMR(CDCl3)δ7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.55(m，4H)，7.09(d，J＝4Hz，2H)，6.70(d，J＝8Hz，2H)，3.69-3.80(bs，2H)ppm；氨CI质谱m/z(相对丰度)256(M+H100)；19FNMR(CDCl3)δ-42.5ppm。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基硫化物-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备根据实施例10所述，使部分A获得的产物与吡唑酰氯偶合，得到所需的偶合的苯基腈类似物，产率为75％；1HNMR(CDCl3)δ8.13(bs，1H)，7.70(dd，J＝1.8 & 7.4Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.48(t，j＝7.7Hz，2H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(m，2H)，6.67(s，1H)，2.36(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)501(M+Na，92)，479(M+H，100)；19F NMR(CDCl3)δ-42.4ppm。
部分C如实施例10所述，根据Pinner酰胺化反应方法，经制备性HPLC(反相，乙腈/水)，得到为无色结晶的所需苄脒化合物(产率50％)。1HNMR(DMSO d6)δ10.7(s，1H)，9.43(bs，1.5H)，9.07(bs，1.5H)，7.98(s，1H)，7.89-7.65(m，8H)，7.58-7.49(m，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.04(s，1H)，2.37(s，1H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)496(M+H，100)。C25H21N5F3SO的HRMS分析计算值496.141892。实测值496.142995。
实施例51和521-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基亚砜-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(实施例51)和1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(实施例52)在9∶1的甲醇/水中，用OXONE(10eq)氧化实施例50部分C获得的产物，得到亚砜和磺酰基产物的混合物。经制备性HPLC(反相，乙腈/水)纯化，得到45％产率的纯品亚砜(冷冻干燥后为无色结晶)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.40(bs，1.5H)，9.04(bs，2H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.84-7.68(m，8H)，7.50(m，3H)，7.04(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；ESI质谱m/z 512。也获得15％产率的磺酰基产物，为无色结晶(冷冻干燥后为无色结晶)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.43(bs，1.5H)，9.07(bs，2H)，8.23(d，1H)，7.99(m，1H)，7.98(s，1H)，7.89-7.69(m，7H)，7.55(d，j＝8Hz，1H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.04(s，1H)，2.37(s，2H)ppm；ESI质谱m/z 528.1。
实施例531-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(羧甲基)苯基氨基羰基]吡唑根据实施例10所述方法，使4-氨基-苯甲酸甲酯与吡唑酰氯偶合，得到定量产率的苄腈偶合产物。1HNMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝8Hz，2H)，7.97(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78-7.53(m，4H)，6.70(s，1H)，3.90(s，2H)，2.39(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)361(M+H，100)。如实施例10所述，使该腈经历Pinner脒反应，经制备性HPLC分离后，得到所需产物，产率为50％(无色结晶)；1HNMR(DMSO d6)δ9.40(bs，1.5H)，9.18(bs，1.5H)，7.91(m，3H)，7.86-7.64(m，6H)，7.08(s，1H)，3.81(s，3H)，2.37(s，2H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)378(M+H，100)；C20H20N5O3的HRMS分析计算值378.156615。实测值378.58283。
实施例541-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(N，N-二甲氨基羰基)苯基氨基羰基]吡唑使上述获得的偶合的苄腈吡唑甲酯经历皂化(氢氧化锂，四氢呋喃/水)，接着酸化(1N盐酸)，得到相应的羧酸产物，然后经酰氯将其转化为二甲基酰胺衍生物。然后经实施例10采用的Pinner脒反应，得到所需产物，产率为50％(无色结晶)；1HNMR(DMSO d6)δ10.7(s，1H)，9.40(bs，2H)，9.04(bs，2H)，7.96(s，1H)，7.84-7.68(m，6H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，2.95(bs，6H)，2.36(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)391(M+H，100)。
实施例551-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(N，N-二甲氨基磺酰基)苯基氨基羰基]吡唑使4-氨基-N，N-二甲基苯-磺酰胺与实施例10获得的吡唑酰氯偶合，得到所需的苄腈-吡唑偶合产物，产率为90％。1HNMR(CDCl3)δ8.09(s，1H)，7.80-7.65(m，7H)，7.54(m，1H)，6.77(s，1H)，2.71(s，6H)，2.40(s，3H)ppm；氨CI质谱(相对丰度)410(M+H，100)。如实施例10所述，使上述获得的腈经Pinner脒反应，得到所需产物，产率为70％，经制备性HPLC(反相，乙腈∶水)纯化后为无色结晶；1HNMR(DMSO d6)δ10.8(s，1H)，9.39(bs，1.5H)，9.17(bs，1.5H)，7.89(m，3H)，7.79(m，1H)，7.77-7.63(m，4H)，7.06(s，1H)，2.30(s，3H)，2.45(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)426(M+H，100)。
实施例56和571-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-叔丁基氨基磺酰基苯基)氨基羰基]吡唑(实施例56)和1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-氨基磺酰基苯基)氨基羰基]吡唑(实施例57)使4-氨基-N-叔丁基苯-磺酰胺与实施例10获得的吡唑酰氯偶合，得到所需的偶合苄腈前体，产率为80％。1HNMR(CDCl3)δ8.35(bs，1H)，7.77(m，4H)，7.71(m，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.53(t，1H)，6.89(s，1H)，2.39(s，3H)，1.20(s，9H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)460(M+Na，100)，438(M+H，20)。如实施例10所述，使上述获得的腈经Pinner脒反应，得到所需产物，产率为5％，经制备性HPLC(反相，乙腈∶水)纯化后为无色结晶；1HNMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，9.41(bs，1.5H)，9.20(bs，1.5H)，7.97(s，1H)，7.84-7.77(m，9H)，7.47(s，1H)，7.08(s，1H)，3.73(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)455(M+H，100)。获得30％产率的去叔丁基化的磺酰胺(无色结晶)；1HNMR(DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.40(bs，4)，7.95(s，1H)，7.89-7.66(m，7H)，7.07(s，1H)，2.34(s，3H)ppm；ESI质谱381.3。
实施例581-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-三氟甲基苯基)氨基羰基]吡唑使4-氨基-1-三氟甲基苯与实施例10获得的酰氯偶合，得到所需苄腈前体，产率80％。1HNMR(CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75-7.50(m，7H)，6.73(s，1H)，2.39(s，3H)ppm；氨CI质谱388(M+NH4，34)，371(M+H，100)。根据实施例10所述，使上述获得的腈经历Pinner脒反应，经制备性HPLC纯化(反相，乙腈∶水)后得到产率为60％、无色结晶的所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.40(bs，1.5H)，9.20(bs，1.5H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.83-7.75(dd，J＝7.6&8.4Hz)，7.68-7.53(m，4H)，6.97(s，1H)，2.29(s，2H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)388.1(M+H，100)；C19H17N5F3O的HRMS计算值388.138520，实测值388.139013。
实施例591-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-苄基磺酰基哌啶基)氨基羰基]吡唑使4-氨基-1-苄基磺酰基哌啶与实施例10获得的酰氯偶合，得到所需偶合产物，根据实施例10所述，使其经历Pinner脒反应，经制备性HPLC纯化(反相，乙腈∶水)后得到产率为15％、无色结晶的所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.40(bs，1.5H)，9.00(bs，1.5H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.77(m，1H)，7.75(m，3H)，7.38(m，5H)，6.79(s，1H)，4.40(s，2H)，3.50(bd，2H)，2.73(m，2H)，1.74(m，2H)，1.50(m，2H)，2.28(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)481(M+H，100)；C24H29N6的HRMS计算值481.202186，实测值481.201227。
实施例601-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-N-甲氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-N-甲氨基羰基]-3-甲基-吡唑的合成使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基羧酸与2-叔丁基磺酰胺-1-联苯基-N-甲基苯胺进行标准偶合，得到黄色泡沫状物(67％)，1HNMR(CDCl3)δ8.16(d，j＝7.69Hz，1H)，7.63(m，6H)，7.33(m，3H)，6.83(brdm，2H)，6.23(s，1H)，3.43(s和m，4H)，2.27(s，3H)，1.02(s，9H)；MS(ESI)m/z 528.4(M+H)+，550.4(M+Na)+。
部分B根据实施例10所述，进行Pinner脒反应，得到所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.45(s，1.5H)，9.12(s，1.5H)，8.16(d，j＝7.69Hz，1H)，7.81(m，7H)，7.30(m，5H)，7.15(m，2H)，3.10(s，3H)，2.12(s，3H)ppm；HRMS计算值489.170886；实测值489.170289；C25H24N6O3S(TFA)1.1(H2O)0.3分析计算值C，52.74；H，4.18；N，13.57；实测值C，52.67；H，4.28；N，13.57。
实施例611-(3-脒基苯基)-5-[(4’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A2-叔丁基磺酰胺-4-氟-1-联苯基三氟乙酰胺的制备使1-溴-2-叔丁基磺酰胺-4-氟苯(J.Indian Chem.Soc.第38卷，第2期，1961，117)和4-三氟乙酰胺-1-苯基硼酸进行标准的Suzuki偶合，得到固体(57％)。1HNMR(CDCl3)δ8.11(dd，j＝2.19，6.59Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.76(m，1H)，7.70(d，j＝8.79Hz，2H)，7.61(d，j＝8.79Hz，2H)，7.30(m，1H)，4.78(s，1H)，1.27(s，9H)ppm；MS(DCI)m/z 436(M+NH4)+。C18H18F4N2O3S1分析计算值C，51.67；H，4.34；N，6.70；实测值C，51.66；H，4.26；N，6.65。
部分B2-叔丁基磺酰胺-4-氟-1-联苯基苯胺的制备向得自部分A的化合物(0.93g，2.2mmol)的甲醇溶液中加入0.5M氢氧化锂(8ml，4mmol)并加热回流2小时。冷却该反应物并浓缩。用二氯甲烷萃取残留物水溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)得到0.7g(98％)固体；mp＝158-160℃，1HNMR(CDCl3)δ8.07(dd，j＝2.2，6.96Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.40(d，j＝8.43Hz，2H)，4.75(s，1H)，3.80(s，2H)，1.25(s，9H)ppm；MS(DCI)m/z 340(M+NH4)+。
部分C使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基羧酸与2-叔丁基磺酰胺-4-氟-1-联苯基苯胺进行标准偶合，得到85％产率的不纯的腈，将其用于下一步骤。MS(DCI)m/z 531(M+H)+，549(M+NH4)+。
部分D使部分C的腈经历标准的Pinner条件得到目标脒。1HNMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，9.43(s，1.5H)，9.01(s，1.5H)，7.99(m，3H)，7.81(d，j＝7.69Hz，2H)，7.81(m，5H)，7.68(d，j＝8.79Hz，2H)，7.55(t，j＝8.79Hz，1H)，7.06(s，1H)，2.27(s，3H)；HRMS计算值493.145814；实测值493.145228。
实施例621-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑的合成使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基羧酸与2-叔丁基磺酰胺-1-吡啶基苯基苯胺进行标准偶合，得到目标化合物(44％)，1HNMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.37(m，1H)，8.23(t，j＝8.42，2H)，7.94(m，7H)，6.77(s，1H)，3.94(s，1H)，2.41(s，3H)，1.10(s，9H)ppm，MS(ESI)515.4(M+H)+。
部分B使上述化合物经历标准的Pinner反应和HPLC纯化(35％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.44(s，1.5H)，9.23(s，1.5H)，8.37(t，j＝1.47Hz，1H)，8.07(dd，j＝7.30，1.47Hz，1H)，7.99(d，j＝7.69Hz，2H)，7.85(m，1H)，7.79(dd，j＝9.52，2.20Hz，2H)，7.73(d，j＝7.69Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.44(s，2H)，7.40(dd，j＝2.20，7.69Hz，1H)，7.18(s，1H)，2.33(s，3H)ppm；HRMS计算值476.150485；实测值476.149493；C23H21N7O3S(TFA)1.9分析计算值C，46.51；H，3.33；N，14.17；实测值C，46.60；H，3.51；N，14.17。
实施例631-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐在三氟乙酸(6ml)中，将1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑(0.18g，0.28mmol)加热至回流15分钟。浓缩该反应物，残留物经HPLC纯化，得到69mg(43％)目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.37(d，j＝2.20Hz，1H)，8.07(m，3H)，7.89(d，j＝7.69Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.70(d，j＝8.05Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.42(s，1H)，7.40(dd，j＝1.83，6.96Hz，2H)，7.18(s，1H)，2.32(s，3H)ppm；HRMS计算值459.123936；实测值459.122035；C23H18N6O3S1(TFA)0.6分析计算值C，55.16；H，3.56；N，15.95；实测值C，54.89；H，3.69；N，15.67。
实施例641-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A将2-三氟甲基溴代苯与4-三氟乙酰胺苯基硼酸混合进行标准的Suzuki反应，经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱液，得到28％产率的2-三氟甲基-1-联苯基三氟乙酰胺。1HNMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.77(d，j＝7.69Hz，1H)，7.64(d，j＝8.43Hz，2H)，7.58(d，j＝6.59Hz，1H)。
7.51(m，1H)，7.39(d，j＝8.42Hz，2H)，7.33(m，1H)ppm，MS(ESI)m/z 334(M+H)+。如前所述，用碱使2-三氟甲基-1-联苯基三氟乙酰胺水解得到游离的苯胺(90％)，将其不经纯化用于下一步反应。MS(DCI)m/z 238.1(M+H)+，255.1(M+NH4)+。
部分B1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑的制备使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基羧酸与2-三氟甲基-1-联苯基-苯胺进行标准偶合，得到黄色泡沫状物(50％)，将其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z447.3(M+H)+。
部分C使得自部分B的腈经历标准Pinner条件，经HPLC纯化和冷冻干燥后，得到目标化合物(32％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，9.44(s，1.5H)，9.10(s，1.5H)，7.97(s，1H)，7.84(d，j＝7.7Hz，2H)，7.76(m，5H)，7.67(m，1H)，7.40(d，j＝7.33Hz，1H)，7.31(d，j＝8.40Hz，d)，7.04(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；HRMS计算值464.169820；实测值464.171171；C25H20F3N5O(TFA)分析计算值C，56.16；H，3.67；N，12.13；实测值C，55.77；H，3.79；N，11.85。
实施例651-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑向1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑(0.18g，0.36mmol)中加入浓硫酸(5ml)，并将反应物搅拌48小时。加入冰和水，固体沉淀出来。用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和的碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)。经硅胶快速层析纯化，用1-10％甲醇的二氯甲烷液作为洗脱剂，得到88mg(52％)目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(m，2H)，7.90(m，1H)，7.69(d，j＝8.42Hz，2H)，7.62(m，5H)，7.39(d，j＝8.42Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.24(s，2H)，6.93(s，1H)，2.50(s，3H)ppm；HRMS计算值476.139251；实测值476.129200。
实施例661-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基)-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑部分A通过标准条件，使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-基羧酸与4-溴-2-氯苯胺偶合(67％)。1HNMR(CDCl3)δ8.27(d，j＝8.79Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.82(t，j＝1.80Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.59(m，2H)，7.42(dd，j＝8.78，2.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，2.41(s，3H)ppm。
部分B将得自部分A的溴代化合物(0.4g，0.96mmol)、2-叔丁基磺酰胺苯基硼酸(0.32g，1.2mmol)、2M碳酸钠(1ml)以及1∶1的甲苯/乙醇混合，并用氮气脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(1mg)，将该反应物回流18小时。过滤该反应物，浓缩并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)。经硅胶快速层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.43g(81％)。1HNMR(CDCl3)δ8.45(d，j＝8.42Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.18(dd，j＝1.47，7.69Hz，1H)，7.85(d，j＝1.83Hz，1H)，7.79(d，j＝8.05Hz，1H)，7.72(d，j＝7.69Hz，1H)，7.61(m，4H)，7.39(dd，j＝2.20，8.79Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.76(s，1H)，3.67(s，1H)，2.43(s，3H)，1.07(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z 548.3(M+H)+，570.3(M+Na)+。
部分C使得自部分B的腈经历标准Pinner条件，得到脒(43％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.43(s，1.5H)，9.09(s，1.5H)，8.05(dd，j＝6.96，2.20Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.82(d，j＝7.32Hz，2H)，7.71(m，1H)，7.65(m，2H)，7.57(d，j＝6.59Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(s，2H)，7.39(m，2H)，7.06(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；HRMS计算值509.116263；实测值509.117360；C24H21ClN6O3S1(TFA)(H2O)分析计算值C，48.72；H，3.77；N，13.11；实测值C，48.56；H，3.53；N，12.75。
实施例671-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基)-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基吡唑三氟乙酸盐部分A用氮气使N-(2-氯-4-溴苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑甲酰胺(0.4g，0.96mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(0.24g，1.2mmol)、1M碳酸钠(1ml)的1∶1甲苯/乙醇液(10ml)脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(1mg)，将该反应物回流18小时。过滤该反应物，浓缩并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)。经硅胶快速层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.41g(90％)。1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，j＝8.42Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.85(d，j＝1.83Hz，1H)，7.77(d，j＝8.05Hz，2H)，7.71(d，j＝7.60Hz，1H)，7.60(t，j＝8.05Hz，2H)，7.52(t，j＝7.69Hz，1H)，7.42(d，j＝1.84Hz，1H)，7.29(m，1H)，6.75(s，1H)，4.11(s，1H)，2.42(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z 481.2(M+H)+，503(N+Na)+。
部分B使得自部分A的腈经历标准Pinner条件，得到脒(36％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，9.43(s，1.5H)，9.13(s，1.5H)，7.96(d，j＝1.83，1H)，7.87(m，3H)，7.76(m，3H)，7.62(d，j＝8.06Hz，1H)，7.52(d，j＝1.83Hz，1H)，7.47(d，j＝7.69Hz，1H)，7.34(dd，j＝8.42，1.83Hz，1H)，7.07(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；HRMS计算值498.130848；实测值498.128257；C25H19ClF3N5O(TFA)分析计算值C，53.00；H，3.29；N，11.44；实测值C，53.33；H，3.36；N，11.55。
实施例681-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-正丁基吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-3-正丁基-吡唑-5-基甲酸乙酯的合成将2-甲氧基亚氨基-4-氧代辛酸乙酯(W.T.Aston等，J.Het.Chem.，30(1993)2，307)(0.69g，3.0mmol)和3-氰基苯肼盐酸盐(0.66g，3.9mmol)在乙酸(15ml)中混合，并加热至回流18小时。浓缩该反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸中。用水洗涤有机层并干燥(硫酸镁)。得到区域异构体的混合物(约9∶1)，经硅胶快速层析分离，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.56g(63％)为黄色油状物的所需异构体。1HNMR(CDCl3)δ7.77(d，j＝1.83Hz，1H)，7.70(d，j＝7.69，1.83Hz，2H)，7.58(t，j＝7.69Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.30(q，j＝6.96Hz，2H)，2.72(t，j＝7.69Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.45(m，2H)，1.32(t，j＝6.96Hz，3H)，0.98(t，j＝7.33Hz，3H)ppm；MS(DCI)m/z 298(M+H)+。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-正丁基-吡唑-5-基羧酸的制备在四氢呋喃/水(5ml)中，用1N氢氧化钠(5ml)将得自部分A的酯(0.96g，3.2mmol)水解18小时。经酸-碱处理后，得到0.8g(92％)酸。1HNMR(CDCl3)δ7.79(d，j＝1.83Hz，1H)，7.75(dd，j＝1.1，8.05Hz，1H)，7.66(d，j＝7.69Hz，1H)，7.56(t，j＝7.69Hz，1H)，6.88(s，1H)，2.71(t，j＝7.32Hz，2H)，1.70(m，2H)，1.45(m，2H)，0.97(t，j＝7.32Hz，3H)ppm；MS(DCI)m/z 270(M+H)+部分C1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-N-丁基吡唑的制备使1-(3-氰基苯基)-3-正丁基-吡唑-5-基羧酸乙酯与2-叔丁基磺酰胺-1-联苯基苯胺进行标准的偶合，得到黄色固体(73％)，1HNMR(CDCl3)δ8.17(dd，j＝1.1，7.69Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，j＝8.06，1H)，7.68(s+d，j＝7.69Hz，3H)，7.55(m，5H)，7.31(dd，j＝1.4，7.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，3.64(s.1H)，2.77(t，j＝7.69Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.44(m，2H)，1.03(s，9H)，1.00(t，j＝7.69Hz，3H)ppm。
部分D使得自部分A的腈经历标准Pinner条件，得到目标脒(57％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.44(s，1.5H)，9.08(s，1.5H)，7.83(m，3H)，7.70(d，j＝9.15Hz，2H)，7.64(m，2H)，7.37(d，j＝8.42Hz，2H)，7.32(d，j＝7.32Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.06(s，1H)，2.72(t，j＝7.69Hz，2H)，1.71(m，2H)，1.43(m，2H)，0.97(t，j＝7.33Hz，3H)ppm；HRMS计算值517.202186；实测值517.201333；C27H28N6O3S(TFA)(H2O)0.8分析计算值C，54.00；H，4.78；N，3.03；实测值C，54.23；H，4.46；N，12.80。
实施例691-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-N-丁基吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-N-丁基吡唑的制备通过标准条件，使1-(3-氰基苯基)-3-正丁基-吡唑-5-基羧酸乙酯与2-三氟甲基-1-联苯基苯胺偶合得到所述腈。1HNMR(CDC13)δ7.86(s，1H)，7.74(m，3H)，7.66(m，2H)，7.56(m，4H)，7.33(m，3H)，6.69(s，1H)，2.76(t，j＝7.96Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.44(m，2H)，0.98(t，j＝7.32Hz，3H)ppm。MS(ESI)m/z 489(M+H)+。
部分B根据标准的Pinner条件，由部分A的腈制备1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-N-丁基吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.43(s，1.5H)，9.02(s，1.5H)，7.96(s，1H)，7.84-7.70(m，7H)，7.63(t，j＝7.69Hz，1H)，7.40(d，j＝7.33Hz，1H)，7.31(d，j＝8.42Hz，2H)，7.08(s，1H)，2.72(t，j＝7.33Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.45(m，2H)，0.97(t，j＝7.33Hz，3H)ppm；HRMS计算值506.216771；实测值506.214378；C28H26F3N5O(TFA)(H2O)0.8分析计算值C，56.84；H，4.55；N，11.05；实测值C，56.99；H，4.41；N，10.99。
实施例701-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]-3-正丁基吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基磺酰氨基羰基苯基)吡啶-2-基]-氨基羰基]-3-正丁基吡唑的制备通过标准条件，使1-(3-氰基苯基)-3-正丁基-吡唑-5-基羧酸与5-(2’-叔丁基磺酰氨基羰基苯基)吡啶-2-基胺偶合得到所述腈(25％)。1HNMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.37(d，j＝2.20Hz，1H)，8.24(m，2H)，7.85(m，2H)，7.78(m，1H)，7.76(m，1H)，7.70(m，3H)，7.30(dd，j＝1.47，9.15Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.95(s，1H)，2.76(t，j＝7.33Hz，2H)，1.73(m，2H)，1.47(m，2H)，1.10(s，9H)，0.98(t，j＝7.33Hz，3H)ppm。MS(ESI)m/z 557.29(M+H)+，579.27(M+NH4)+。
部分B根据标准的Pinner条件，由部分A的腈制备1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]-氨基羰基]-3-正丁基吡唑三氟乙酸盐(51％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.43(s，1.5H)，9.04(s，1.5H)，8.37(d，j＝2.20Hz，1H)，8.07(dd，j＝1.83，7.32Hz，1H)，8.02(d，j＝8.79Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.84(m，3H)，7.73(d，j＝7.69Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.44(s，2H)，7.40(dd，j＝1.83，6.96Hz，1H)，7.24(s，1H)，2.70(t，j＝7.32Hz，2H)，1.69(m，2H)，1.45(m，2H)，0.97(t，j＝7.32Hz，3H)ppm；HRMS计算值518.197435；实测值518.195873；C26H27N7O3S(TFA)1.5分析计算值C，50.58；H，4.17；N，14.24；实测值C，50.76；H，4.12；N，14.26。
实施例711-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-4-甲氧基吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-4-甲氧基-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡唑，1HNMR(CDCl3)δ8.97(s，1H)，7.80(t，j＝1.83Hz，1H)，7.76(s+m，3H)，7.61(d+m，j＝8.70Hz，4H)，7.50(t，j＝7.32Hz，1H)，7.34(d+m，j＝8.0Hz，3H)，4.17(s，3H)ppm。MS(DCI)m/z 531.2(M+H)+。
部分B根据标准的Pinner条件，由部分A的腈制备1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-4-甲氧基吡唑三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.47(s，1.5H)，9.15(s，1.5H)，8.03(s，1H)，7.92(m，4H)，7.75(m，1H)，7.70(m，3H)，7.40(d，j＝7.33Hz，1H)，7.33(d，j＝8.42Hz，2H)，3.96(s，3H)ppm；HRMS计算值548.152120；实测值548.150458；C26H19F6N5O2(TFA)1.3(H2O)0.5分析计算值C，48.75；H，3.05；N，9.94；实测值C，49.04；H，2.70；N，9.85。
实施例721-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(4-溴苯)氨基羰基]吡唑的制备1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-基羧酸与4-溴苯胺进行标准偶合，得到目标化合物，产率为77％，ms(DCI)m/z 452-454(M+H)+。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡唑的制备使部分A的溴代化合物与2-三氟甲基苯基硼酸进行标准的Suzuki偶合，得到目标化合物(80.7％)。1HNMR(CDCl3)δ7.88(m，5H)，7.65(d，j＝8.06Hz，1H)，7.59(m，4H)，7.35(d，j＝8.79Hz，2H)，7.29(s，1H)，7.15(s，1H)ppm。MS(ESI)m/z 501.2(M+H)+。
部分C根据标准的Pinner条件，由部分B的腈制备1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，9.46(s，1.5H)，9.11(s，1.5H)，8.05(s，1H)，7.95(d，j＝8.06Hz，2H)，7.84(d，j＝9.16Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.73(d，j＝8.43Hz，2H)，7.63(m，1H)，7.40(d，j＝7.69Hz，1H)，7.32(d，j＝8.43Hz，2H)ppm；HRMS计算值518.141555；实测值518.141456；C25H17F6N5O(TFA)1.1分析计算值C，50.82；H，2.84；N，10.89；实测值C，50.57；H，2.96；N，10.75。
实施例731-(3-脒基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基苯(phenyl)与2-磺酰基甲基-1-联苯基苯胺进行标准的偶合，得到65％产率的腈。1HNMR(CDCl3)δ9.81(s，1H)，8.24(d，j＝8.06Hz，1H)，7.86(d，j＝1.83Hz，1H)，7.82(m，4H)，7.66(m，3H)，7.46(s，1H)，7.44(d，j＝6.23Hz，2H)，7.37(dd，j＝7.30，1.46Hz，1H)，2.68(s，3H)ppm。MS(ESI)533.11(M+Na)+。
部分B根据标准的Pinner条件，由部分A的腈制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，9.47(s，1.5H)，9.27(s，1.5H)，8.11(dd，j＝7.69，1.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.97(m，2H)，7.79(m，6H)，7.41(s+m，2H)，2.85(s，3H)ppm；HRMS计算值528.131721；实测值528.1331；C25H20F3N5O3S(TFA)(H2O)0.6分析计算值C，49.71；H，3.43；N，10.74；实测值C，49.48；H，3.35；N，10.97。
实施例741-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基)苯基-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的合成使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑酸与4-氨基-2’-叔丁基氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基进行标准的酰氯偶合，获得目标化合物(71％)。1HNMR(CDCl3)δ8.44(d，j＝8.79Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.18(dd，j＝1.47，7.69Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.75(d，j＝1.83Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，3H)，7.43(dd，j＝1.83，8.43Hz，1H)，7.28(m，1H)，6.77(s，1H)，3.66(s，1H)，2.43(s，3H)，1.08(s，9H)ppm。MS(ESI)614-616(M+Na)部分B根据标准的Pinner条件，由部分A的腈制备目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.43(s，1.5H)，9.08(s，1.5H)，8.05(m，1H)，7.97(s，1H)，7.81(m，2H)，7.74(d，j＝7.69，1H)，7.70(d，j＝1.83Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.53(d，j＝8.05Hz，1H)，7.46(m，3H)，7.37(m，1H)，7.05(s，1H)，2.35(s，3H)；HRMS计算值553.065747；实测值553.066135；C24H21BrN6O3S(TFA)(H2O)0.5分析计算值C，46.16；H，3.43；N，12.42；实测值C，46.06；H，3.15；N，12.14。
实施例751-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐向冷却至0℃的1-(3-氰基)苯基-3-三氟甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(得自实施例74部分A)(82mg，0.14mmol)中加入浓硫酸(5ml)。将该反应物温热至室温，并搅拌18小时。加入水，用二氯甲烷萃取该反应物。经HPLC纯化，得到35mg(46％)目标酰胺，1HNR(DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(m，2H)，7.90(d，j＝7.32Hz，1H)，7.68(d，j＝1.84Hz，1H)，7.64(m，3H)，7.56(dd，j＝8.4，2.2Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.44(m，3H)，7.36(m，1H)，6.96(s，1H)，2.34(s，3H)ppm；HRMS计算值554.049762；实测值554.051045。
实施例761-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-[(3-氰基苯基)-5-(4-溴苯基)乙酰基]-3-甲基吡唑的制备向在四氢呋喃(10ml)中的锌屑(0.56g，8.6mmol)中加入5滴1，2-二溴乙烷。将该混合物加热至回流5分钟，然后冷却至0℃，滴加在四氢呋喃(15ml)中的4-溴苄基溴(1.85g，7.4mmol)。于0℃，将该反应物搅拌2小时，然后通过导管将其加至氯化锂(0.6g，1.4mmol)、氰化亚铜(0.62g，7.0mmol)的四氢呋喃(20ml)悬浮液中。温热至-20℃5分钟后，将该反应物再冷却至-78℃，并加入在四氢呋喃(15ml)中的新制备的1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑-5-基酰氯(1.4g，5.7mmol)。使该反应物温热至室温，搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。经硅胶层析纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到0.62g(28％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.67(dd，j＝1.83，6.96Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.54(m，2H)，7.49(d，j＝8.42Hz，2H)，7.13(d，j＝8.42Hz，2H)，6.90(s，1H)，4.10(s，2H)，2.39(s，3H)ppm。MS(NH3-CI)380-382(M+H)+，397-399(M+NH4)+。
部分B向得自部分A的产物(0.6g，1.6mmol)中加入在1∶1的乙醇/甲苯中的2-叔丁基氨基磺酰基苯基硼酸(0.57g，2.2mmol)、2M碳酸钠(3ml)。用氮气流使该反应混合物脱气15分钟。加入四(三苯膦)钯(0.3g)，将该反应物加热至回流24小时。冷却该反应物，过滤并浓缩。用乙酸乙酯萃取残留物水溶液，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。经硅胶层析纯化，用3∶1乙烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到0.62g(77％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.18(d，j＝1.46，7.69Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.58(m，2H)，7.52(d+m，j＝8.40Hz，4H)，7.34(d+m，j＝8.05Hz，3H)，6.95(s，1H)，4.21(s，2H)，3.48(s，1H)，2.40(s，3H)，0.97(s，9H)ppm。MS(ESI)513.2(M+H)+，535.2(M+Na)+。
部分C然后进行标准的Pinner脒反应顺序，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.39(s，1.5H)，9.03(s，1.5H)，8.03(dd，j＝7.32，1.83Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.68(m，2H)，7.59(m，2H)，7.44(s，1H)，7.36(m，7H)，4.34(s，2H)，2.34(s，3H)ppm；HRMS计算值474.159987；实测值474.161536；C25H23N5O3S(TFA)(H2O)0.5分析计算值C，54.36；H，4.22；N，11.74；实测值C，54.39；H，3.87；N，11.65。
实施例771-(3-氨基羰基苯基)-5-[5-[(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐根据前述方法(实施例75)，将1-(3-氰基苯基)-5-[[5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑转化为目标酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.35(d，j＝2.19Hz，1H)，8.12(m，4H)，7.90(m，1H)，7.81(dd，j＝2.20，8.79Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.55(m，2H)，7.48(s，1H)，7.41(m，3H)，7.08(s，1H)，2.32(s，3H)ppm；HRMS计算值477.134500；实测值477.135223。
实施例781-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A通过标准偶合方法，获得1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑。1HNMR(CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.64(s，2H)，8.22(dd，j＝1.47，7.69 Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.85(m，1H)，7.75(dd，j＝1.46，6.59Hz，1H)，7.65(m，3H)，7.30(m，2H)，4.60(s，1H)，1.13(s，9H)ppm。MS(ESI)570.1(M+H)+，592.1(M+Na)+。
部分B然后进行标准的Pinner脒反应，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.64(s，1H)，9.46(s，1.5H)，9.11(s，1.5H)，8.63(s，2H)，8.09(dd，j＝7.69，1.83Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.96(m，2H)，7.81(m，2H)，7.76(m，2H)，7.42(dd，j＝1.46，8.79Hz，1H)，7.32(s，1H)，1.03(s，9H)ppm；HRMS计算值587.180069；实测值587.177999；C26H25F3N8O3S(TFA)1.1分析计算值C，47.57；H，3.69；N，15.74；实测值C，47.51；H，3.54；N，15.41。
实施例791-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐将1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑(0.275g，0.39mmol)在三氟乙酸中加热至回流1小时。去除三氟乙酸，经HPLC纯化，得到0.2g(80％)目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，9.46(s，1.5H)，9.42(s，1.5H)，8.66(s，2H)，8.08(m，2H)，7.96(m，2H)，7.83(s，1H)，7.81(m，1H)，7.72(m，2H)，7.54(s，2H)，7.45(m，1H)ppm；HRMS计算值531.117468；实测值531.117523；C22H17F3N8O3S(TFA)1.1(H2O)0.5分析计算值C，43.71；H，2.90；N，16.85；实测值C，43.99；H，2.62；N，16.54。
实施例801-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑将1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑(0.5g，0.8mmol)冷却至0℃，加入浓硫酸(5ml)。将该反应物保持冷却24小时。加入冰水，收集沉淀固体，将其溶于乙酸乙酯中并干燥(硫酸镁)。首先经硅胶层析纯化，用1-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，然后经HPLC纯化，得到72mg(14％)目标酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，8.64(s，2H)，8.16(s，1H)，8.03(s，3H)，7.72(m，4H)，7.64(d，j＝7.33Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.51(s，2H)，7.43(d，j＝7.33Hz，1H)ppm；HRMS计算值532.096112；实测值532.098037；C22H16F3N7O4S(TFA)0.5分析计算值C，46.99；H，2.83；N，16.66；实测值C，46.86；H，2.74；N，16.35。
实施例811-(3-氰基苯基)-5-[((4’-(咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A根据标准条件，使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-基羧酸(0.5g，1.8mmol)与4-咪唑基苯胺(0.3g，1.8mmol)偶合，并经HPLC纯化，得到0.67g(71％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.55(s，1H)，8.22(d，j＝5.49Hz，2H)，8.04(d，j＝7.69Hz，1H)，7.96(d，j＝8.06Hz，1H)，7.89(s+d，j＝8.79Hz，3H)，7.80(m，4H)ppm；HRMS计算值423.118119；实测值423.116015；C21H13F3N6O(TFA)分析计算值C，51.50；H，2.63；N，15.67；实测值C，51.52；H，2.71；N，15.49。
部分B使1-(3-氰基苯基)-5-((4’-(咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑经历标准的Pinner反应，并经纯化条件，得到为无色结晶的目标脒(79％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.46(s，1.5H)，9.42(s，1H)，9.22(s，1.5H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(t，j＝7.69Hz，2H)，7.88(d，j＝8.79Hz，2H)，7.80(m，3H)，7.79(d，j＝9.0Hz，2H)ppm；HRMS计算值440.144668；实测值440.144557。
实施例82和831-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(吗啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐(实施例82)和1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(4’-(吗啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐(实施例83)部分A根据标准条件，使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-基羧酸(0.34g，1.2mmol)与4-(4-吗啉代)苯胺(0.22g，1.2mmol)偶合，得到0.53g(69％)产物。1HNMR(CDCl3)δ9.63(s，1H)，7.85(d，j＝1.46Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.74(d，j＝7.69Hz，1H)，7.60(t，j＝8.06Hz，1H)，7.53(d，j＝8.79Hz，2H)，7.37(s，1H)，6.89(d，j＝9.15Hz，2H)，3.87(m，4H)，3.87(m，4H)ppm；MS(ESI)442.1(M+H)+。
部分B1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(吗啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑三氟乙酸盐的合成使部分A的腈经历标准的Pinner条件，得到为无色结晶的所述脒，产率65％。1HNMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，9.45(s，1.5H)，9.13(s，1.5H)，8.02(s，1H)，7.94(m，2H)，7.79(t，j＝7.69Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，j＝9.16Hz，2H)，6.94(d，j＝8.80Hz，2H)，3.74(m，4H)，3.08(m，4H)ppm；HRMS计算值459.175634；实测值459.173592；C22H21F3N6O2(TFA)2.7(H2O)0.1分析计算值C，42.85；H，3.14；N，10.94；实测值C，42.87；H，2.78；N，10.80。
部分C从部分B的Pinner反应物中也分离得到酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.15(m，2H)，7.68(m，1H)，7.60(s，1H)，7.55(m，1H)，7.50(d，j＝8.78Hz，2H)，6.94(d，j＝8.78Hz，2H)，3.73(m，4H)，3.07(m，4H)ppm；MS(ESI)460.1(M+H)+，482(M+Na)+。
实施例84和851-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐(实施例84)和1-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐(实施例85)部分A1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基)-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑。1HNMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.35(d，j＝1.83Hz，1H)，8.21(m，2H)，7.87(m，4H)，7.66(t，j＝7.69Hz，1H)，7.59(m，2H)，7.29(m，2H)，4.30(s，1H)，1.11(s，9H)ppm；MS(ESI)569.1(M+H)+，591.1(M+Na)+。
部分B然后进行标准的Pinner脒反应，得到为无色结晶的目标化合物；1HNMR(DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，9.47(s，1.5H)，9.21(s，1.5H)，8.39(d，j＝1.84Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.97(m，4H)，7.82(m，2H)，7.68(m，2H)，7.45(s，2H)，7.40(dd，j＝2.20Hz，7.69Hz，1H)ppm；MS(ESI)530.1(M+H)+。C23H18F3N7O3S(TFA)2分析计算值C，42.81；H，2.66；N，12.44；实测值C，42.99；H，2.44；N，12.77。
部分C从部分B的Pinner反应物中也分离得到酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.37(d，1H)，8.06(s，1H)，8.03(m，4H)，7.82(m，2H)，7.70(m，4H)，7.56(s，1H)，7.42(s，2H)，7.39(dd，j＝7.69，2.2Hz，1H)ppm；HRMS计算值531.106235；实测值531.108937。
实施例861-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(3-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A4-四唑基硝基苯的合成将4-硝基苄腈(2g，13.5mmol)、叠氮化钠(0.92g，14mmol)和三丁基氯化锡(3.8ml，14mmol)在甲苯(30ml)中混合，并加热至回流18小时。用过量的1N氢氧化钠萃取该反应混合物。冷却水层，用浓盐酸酸化，滤出沉淀并真空干燥。用乙酸乙酯萃取水层，与上述固体混合并干燥(硫酸镁)，得到1.4g(56％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.48(d，j＝8.79Hz，2H)，8.34(d，j＝8.79Hz，2H)ppm；MS(ES-)190.0(M-H)。
部分B于0℃，向在二甲基甲酰胺(10ml)中的4-四唑基硝基苯(1.16g，6.1mmol)和碘甲烷(0.53ml，8.5mmol)中加入60％氢化钠(0.29g，7.3mmol)。将该反应物温热至室温，并搅拌24小时。用水骤冷该反应物，用乙酸乙酯萃取并干燥(硫酸镁)。经硅胶层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到0.9g(72％)主要异构体4-(3-甲基四唑)硝基苯。1HNR(CDCl3)δ8.38(d，j＝9.16Hz，2H)，8.35(d，j＝9.52Hz，2H)，4.45(s，3H)ppm；MS(NH3-CI)206(M+H)+，176(M+H-NO)。
部分C将4-(3-甲基四唑)硝基苯(0.67g，3.3mmol)置于乙醇(15ml)和三氟乙酸(1ml)中。加入催化量的10％钯炭，将该混合物置于氢气氛下。搅拌该反应物4小时，然后过滤并浓缩。将获得的4-(3-甲基四唑)苯胺三氟乙酸盐(MS 176(M+H)+)直接用于下一步骤。通过标准条件，使4-(3-甲基四唑)苯胺三氟乙酸盐与1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-基羧酸偶合，得到1-(3-氰基苯基)-5-[(4’-(3-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑。1HNMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，8.11(d，j＝8.79Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.82(d，j＝8.79Hz，2H)，7.77(dd，j＝7.69，1.46Hz，2H)，7.63(t，j＝7.69Hz，1H)，7.50(s，1H)，4.40(s，3H)ppm；MS(ESI)439(M+H)+，460.9(M+Na)+。
部分D使部分C的腈经历标准的Pinner反应条件，得到1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(3-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，9.47(s，1.5H)，9.24(s，1.5H)，8.07(d，j＝8.79Hz，2H)，8.06(m，1H)，7.97(m，2H)，7.86(d，j＝8.78Hz，2H)，7.80(m，2H)，4.41(s，3H)ppm；HRMS计算值456.150816；实测值456.152474；C20H16F3N9O(TFA)1.2分析计算值C，45.43；H，2.93；N，21.29；实测值C，45.37；H，3.18；N，21.39。
实施例871-(3-脒基苯基)-5-(2’-萘基氨基磺酰基)-3-甲基吡唑三氟乙酸盐部分A向在二氯甲烷(15ml)中的5-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑(0.5g，2.5mmol)中加入2-萘基磺酰氯(0.63g，2.8mmol)和三乙胺(0.46ml，3.3mmol)。于室温下，将该反应物搅拌18小时，但是经TLC检测反应似乎不完全。加入少量N，N-二甲基氨基吡啶的结晶，将该反应物加热至回流5小时。冷却该反应物，稀释并用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。粗品的NMR和质谱表明主要产物为双-磺酰胺，MS(ESI)579(M+H)+，601(M+Na)+。
部分B使得自部分A的粗品双-磺酰胺经历标准的Pinner反应条件并经HPLC纯化，得到0.3g(50％)所需单-磺酰胺目标化合物，1HNMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1.5H)，9.07(s，1.5H)，8.29(s，1H)，8.14(d，j＝7.69Hz，1H)，8.09(d，j＝8.79Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.79(m，6H)，7.60(d，j＝7.69Hz，1H)，5.79(s，1H)，2.12(s，3H)ppm；HRMS计算值406.133772；实测值406.133617。
实施例881-(3-脒基苯基)-5-[(4-溴苯基)氨基磺酰基]-3-甲基吡唑三氟乙酸盐部分A向在二氯甲烷(15ml)中的5-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑(0.5g，2.5mmol)中加入4-溴苯磺酰氯(0.7g，2.8mmol)和三乙胺(0.46ml，3.3mmol)。于室温下，将该反应物搅拌18小时，但是经TLC检测反应似乎不完全。加入少量N，N-二甲基氨基吡啶的结晶，将该反应物加热至回流5小时。冷却该反应物，稀释并用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。粗品的NMR和质谱表明主要产物为双-磺酰胺，MS(ESI)634-636.6(M+H)+，655-657.2(M+Na)+。
部分B使得自部分A的粗品双-磺酰胺经历标准的Pinner反应条件并经HPLC纯化，得到0.22g(44％)所需单-磺酰胺目标化合物，1HNMR(DMSO-d6)δ9.40(s，1.5H)，9.18(s，1.5H)，7.88(s，1H)，7.79(m，1H)，7.74(d，j＝8.40Hz，2H)，7.69(m，2H)，7.53(d，j＝8.42Hz，2H)，5.89(s，1H)，2.17(s，3H)ppm；HRMS计算值434.028633；实测值434.029892。
实施例891-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐向1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基吡唑(0.19g，0.41mmol)中加入乙醇(20ml)、三氟乙酸(0.5ml)和10％钯炭(10mg)。于氢气(1atm)下，将该混合物搅拌18小时。过滤该反应物，浓缩并经HPLC纯化，得到17mg(9％)目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.22(brd，2H)，8.03(dd，j＝1.47，6.22Hz，1H)，7.70(d，j＝8.79Hz，2H)，7.67(m，2H)，7.64(m，5H)，7.37(d，j＝8.43Hz，2H)，7.32(m，2H)，6.93(s，1H)，4.13(d，j＝4.03Hz，2H)，2.33(s，3H)ppm；HRMS计算值462.159987；实测值462.158938。
实施例901-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑三氟乙酸盐将1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑氢化还原，得到目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.25(brd s，1H)，8.04(d，j＝7.33Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(d+s，j＝6.94Hz，，3H)，7.60(m，4H)，7.39(d，j＝8.43Hz，2H)，7.32(s，+d，j＝6.94Hz，3H)，4.17(d，j＝5.49Hz，2H)ppm；HRMS计算值516.131721；实测值516.130109；C24H20F3N5O3S(TFA)1.2分析计算值C，48.61；H，3.28；N，10.74；实测值C，48.35；H，3.18；N，10.69。
实施例911-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2’-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ11.21(s，1H)，9.39(s，2H)，9.11(s，2H)，8.31(s，1H)，8.00(d，1H)，7.93(s，1H)，7.86-7.63(m，7H)，7.45(d，1H)，7.16(s，1H)，2.29(s，3H)ppm；LRMS(ESI)465.3(M+H)+，C24H20N6F3O1HRMS计算值465.165069；实测值465.165566。
实施例921-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2’-氨基磺酰基-1-基)吡啶-5-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ11.39(s，1H)，9.43(s，2H)，9.08(s，2H)，8.65(s，2H)，8.08-8.05(m，1H)，7.96(s，1H)，7.83(m，1H)，7.78-7.68(m，4H)，7.54(s，2H)，7.46-7.43(m，1H)，7.09(s，1H)，2.33(s，3H)ppm；LRMS(ESI)477.2(M+H)+，C22H21N8O3S1HRMS计算值477.148419；实测值477.146755。
实施例931-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.68(s，1H)，9.43(s，2H)，9.13(s，2H)，7.96(s，1H)，7.83-7.67(m，6H)，7.55(d，2H)，7.41(m，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.05(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；LRMS(ESI)414.3(M+H)+，C24H21N5O1F1HRMS计算值414.173014；实测值414.172475。
实施例941-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[3-氯-(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.43(s，1H)，9.43(s，2H)，9.10(s，2H)，7.95(s，1H)，7.82(m，2H)，7.73(m，2H)，7.68-7.54(m，3H)，7.46(m，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.07(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；LRMS(ESI)448.2(M+H)+，C24H20N5OFCl HRMS计算值448.134041；实测值448.133737。
实施例951-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[3-氟-(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.47(s，1H)，9.43(s，2H)，9.09(s，2H)，7.96(s，1H)，7.87-7.60(m，6H)，7.52(m，1H)，7.46(d，1H)，7.30(d，1H)，7.18(d，1H)，7.07(s，1H)，2.34(s，3H)ppm；LRMS(ESI)482.2(M+H)+，C25H2N5OF4HRMS计算值482.160398；实测值482.157655。
实施例961-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[3-氟-(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.45(s，1H)，9.43(s，2H)，9.09(s，2H)，8.04(m，1H)，7.96(s，1H)，7.80(m，2H)，7.73(d，1H)，7.65(m，3H)，7.43(s，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.22(m，1H)，7.06(s，1H)，2.34(s，3H)ppm；LRMS(ESI)493.2(M+H)+，C24H22N6O3SF HRMS计算值493.145814；实测值493.146092。
实施例971-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[5-(2’-氟苯-1-基)吡啶-2-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ11.25(s，1H)，9.43(s，2H)，9.09(s，2H)，8.59(s，1H)，8.10-8.07(d，j＝8.79，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.85-7.79(m，2H)，7.73-7.70(d，j＝8.06，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.21(s，1H)，2.33(s，3H)ppm；LRMS(ESI)415.2(M+H)+，C23H2ON6F HRMS计算值415.168263；实测值425.168444。
实施例981-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ11.40(s，1H)，9.43(s，2H)，9.08(s，2H)，8.62(s，2H)，8.09-8.06(m，1H)，7.95(s，1H)，7.83-7.65(m，6H)，7.43-7.40(m，1H)，7.08(s，1H)，2.32(s，3H)，1.04(s，9H)ppm；LRMS(ESI)533.3(M+H)+，C26H29N8O3SHRMS计算值533.208334；实测值533.207170。
实施例991-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)-[1，6]-二氢嘧啶-2-基]-氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ9.95(s，1H)，9.38(s，2H)，9.29(s，1H)，9.25(s，2H)，7.95-7.92(m，2H)，7.84(d，j＝7.81，1H)，7.79(d，j＝8.79，1H)，7.70-7.66(t，j＝8.06，j＝7.81，1H)，7.58-7.56(t，j＝7.57，1H)，7.54-7.49(t，j＝7.57，1H)，7.48(s，2H)，7.40(d，j＝7.57，1H)，6.86(s，1H)，6.13(s，1H)，4.24(s，2H)，2.28(s，3H)ppm；LRMS(ESI)579.2(M+H)+，C22H23N8O3S HRMS计算值579.161384；实测值579.161293。
实施例1001-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.71(s，1H)，9.43(s，2H)，9.11(s，2H)，8.98(s，1H)，8.64(m，1H)，8.28-8.25(d，J＝8.43，1H)，7.97(s，1H)，7.84-7.06(m，8H)，7.06(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；LRMS(ESI)379.2(M+H)+，C23H21N6O HRMS计算值379.177685；实测值379.176514。
实施例1011-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[2-(2’-吡啶基)乙基]氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ9.40(s，2H)，9.16(s，2H)，8.81(m，1H)，8.68(m，1H)，8.09(m，1H)，7.85(s，1H)，7.80-7.77(d，j＝8.06，1H)，7.64-7.54(m，4H)，6.72(s，1H)，3.61-3.55(q，2H)，3.09-3.05(t，2H)，2.26(s，3H)ppm；LRMS(ESI)349.1(M+H)+，C19H21N6O HRMS计算值349.177685；实测值349.175374。
实施例1021-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-苯基丙基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ9.41(s，2H)，9.11(s，2H)，8.72(m，1H)，7.88(s，1H)，7.81-7.77(m，1H)，7.68(m，2H)，7.31-7.18(m，5H)，6.77(s，1H)，3.21-3.14(q，j＝6.60，2H)，2.62-2.57(t，j＝7.69，2H)，2.28(s，3H)，1.82-1.73(qu，j＝7.32，2H)ppm；LRMS(ESI)362.1(M+H)+，C21H24N5O HRMS计算值362.198086；实测值362.197157。
实施例1031-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[4-(吡啶-2’-基)苯-1-基氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.70(s，1H)，9.43(s，2H)，9.08(s，2H)，8.66(m，1H)，8.10(m，2H)，7.96-7.88(m，3H)，7.84-7.76(m，4H)，7.73(m，1H)，7.38(m，1H)，7.06(s，1H)，2.35(s，3H)ppm；LRMS(ESI)397.1(M+H)+，C23H21N6O HRMS计算值397.177685；实测值397.179670。
实施例1041-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(异丙氧基)苯基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.40(s，1H)，9.42(s，2H)，9.06(s，2H)，7.94(s，1H)，7.82(d，j＝7.32，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.54(d，j＝9.16，2H)，6.97(s，1H)，6.89(d，j＝8.79，2H)，4.57-4.53(m，1H)，2.32(s，3H)，1.25(s，3H)，1.23(s，3H)ppm；LRMS(ESI)378.1(M+H)+，C21H24N5O2HRMS计算值378.193000；实测值378.194610。
实施例1051-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(5-(2’-三氟甲基苯基)嘧啶-2-基)-氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ11.45(s，1H)，9.43(s，2H)，9.09(s，2H)，8.69(s，2H)，7.96(s，1H)，7.93(d，j＝8.06，1H)，7.84-7.67(m，5H)，7.57(d，j＝7.69，1H)，7.10(s，1H)，2.32(s，3H)ppm；LRMS(ESI)466.1(M+H)+，C23H19N7F3O HRMS计算值466.163004；实测值466.161823。
实施例1061-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基磺酰基)苯基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.90(s，1H)，9.42(s，2H)，9.19(s，2H)，7.95(m，3H)，7.80(m，2H)，7.70(m，3H)，7.08(s，1H)，2.85(m，4H)，2.35(s，3H)，1.54(m，4H)，1.35(brd，2H)ppm；LRMS(ESI)467.1(M+H)+，C23H27N6O3S HRMS计算值467.186536；实测值467.185030。
实施例1071-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基羰基)苯基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.69(s，1H)，9.43(s，2H)，9.12(s，2H)，7.95(s，1H)，7.83(m，1H)，7.77-7.96(m，4H)，7.37(d，j＝8.79，2H)，7.04(s，1H)，3.31(brd，2H)，3.54(brd，2H)，2.34(s，3H)，1.60(brd，2H)，1.50(brd，4H)ppm；LRMS(ESI)431.1(M+H)+。
实施例108和1091-(3-脒基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑三氟乙酸盐(实施例108)和1-(3-脒基羰基-4-氟苯基)-3-甲基-5--联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(实施例109)部分A2-氟-5-氨基苄腈的制备向在乙酸乙酯(50ml)中的2-氟-5-硝基苄腈(2.0g，12mmol)中加入氯化亚锡(27.0g，120mmol)。于回流下，将该反应混合物搅拌1.5小时，然后冷却至室温。使其分配于乙酸乙酯(150ml)和饱和的碳酸氢钠(150ml)之间。分离有机相，用水(5×75ml)和盐水(75ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到为纯品化合物的2-氟-5-氨基苄腈(1.4g)。
部分B3-氰基-4-氟苯肼氯化锡的制备于0℃，向2-氟-5-氨基苄腈(1.4g，10.3mmol)的浓盐酸(15ml)溶液中滴加亚硝酸钠(0.71g，10.3mmol)的冷水(3ml)溶液。加入完毕后，于0℃将该混合物搅拌0.5小时，滴加氯化锡(6.95g，30.9mmol)的冷水(5ml)溶液。将该淤浆在冰箱中冷却过夜，过滤固体，用盐水(20ml)、石油醚∶乙醚(2∶1，30ml)洗涤并空气干燥，得到3-氰基-4-氟苯肼氯化锡(2.5g)。
部分C1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯的制备向3-氰基-4-氟苯肼氯化锡(0.9g，2.65mmol)的乙酸(15ml)混合液中加入肟。将该反应混合物回流过夜。减压在旋转蒸发仪上去除乙酸。使残留物分配于乙酸乙酯(30ml)和碳酸氢钠(25ml)之间。分离有机相，用水(3×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶5)得到1-(3-氰基-4’-氟苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯(0.7g)。
部分D1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑的制备于0℃，通过注射器向联苯胺(167mg，0.55mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三甲基铝(2.0M的己烷溶液，0.55ml，1.1mmol)。使该混合物缓慢温热至室温，并搅拌20分钟，接着滴加1-(3-氰基-4’-氟苯基)-3-甲基-吡唑-5-基甲酸乙酯(100mg，0.37mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。于45℃、氮气下，将该反应混合物搅拌过夜。去除二氯甲烷，用盐酸(10％，5ml)骤冷该残留物，使其分配于乙酸乙酯(20ml)和盐酸(10％，15ml)之间。分离有机相，并用盐酸(10％，3×10ml)和水(2×10ml)洗涤，经硫酸钠干燥，吡咯并浓缩，得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(150mg)，为纯品化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，8.17-8.14(m，1H)，7.75(d，1H)，7.72(t，1H)，7.66(d，2H)，7.60-7.46(m，5H)，7.31-7.28(m，2H)，6.78(s，1H)，3.67(s，1H)，2.41(s，3H)，1.03(s，9H)ppm；ESI m/z(相对丰度)554(M+Na，100)。
部分E1-(3-脒基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑三氟乙酸盐和1-(3-甲酰胺基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑的制备将1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(150mg)溶于饱和的氯化氢的无水甲醇(10ml)溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌24小时。然后蒸发去除甲醇。使残留物再溶于甲醇(10ml)中，加入过量的碳酸铵。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。蒸发去除甲醇，残留物经HPLC纯化，得到为三氟乙酸盐的1-(3-脒基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(20mg)。1H NMR(CD3OD)δ8.07-8.04(m，3H)，7.63(d，2H)，7.58(d，2H)，7.42-7.55(m，2H)，7.38(d，2H)，7.35(d，2H)，6.80(s，1H)，2.34(s，3H)ppm；ESI m/z(相对丰度)493(M+H，100)和1-(3-氨基羰基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(10mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.99(dd，1H)，7.81(br，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.63(d，2H)，7.60-7.49(m，4H)，7.38-7.26(m，4H)，7.21(s，2H)，6.90(s，1H)，2.29(s，3H)。C24H20FN5O4S高分辨质谱(M+H)计算值494.129829；实测值494.131923。
实施例1101-甲基-3-(3-脒基)苯基-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑部分A将3-氰基苯甲酰基乙酸乙酯(2.01g)和N，N-二甲基缩二乙醇(50ml)加热至轻微回流过夜。真空去除溶剂，得到稠的粘红色油状物，将其再溶于无水甲醇(50ml)中。然后向该溶液中滴加N-甲肼(0.43g)。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜。然后浓缩为含有吡唑的区域异构体混合物的粘的油状物。不经进一步纯化，将上述获得的吡唑的混合物(0.45g，1.79mmol)加至2’-叔丁基磺酰胺-1-氨基联苯(0.54g，1.79mmol)和三甲基铝(5.37ml，10.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜，接着用稀盐酸(1N)骤冷。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机物，干燥(硫酸镁)并蒸发为无色残留物。经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)得到偶合的吡唑的区域异构体混合物。经制备性HPLC反相层析(乙腈∶水梯度洗脱)分离纯的1-甲基-3-(3-氰基)苯基-4-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑，为无色油状物(0.35g)；1HNMR(CDCl3)δ8.14(d，1H)，8.01(s，1H)，7.83-7.65(m，4H)，7.60-7.41(m，6H)，7.27(m，2H)，3.78(s，3H)，3.63(s，1H)，1.00(s，9H)ppm；ESI质谱536(M+Na，45)，514(M+H，100)。
部分B然后使得自部分A的产物经历实施例10所述的Pinner脒反应，经制备性HPLC分离和冷冻干燥后，得到为无色结晶的目标化合物(0.15g)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.37(bs，1.5H)，9.29(bs，1.5H)，8.24(s，1H)，8.00(d，1H)，7.90(bs，2H)，7.84(d，1H)，7.73(m，1H)，7.69-7.50(m，4H)，7.37-7.27(m，3H)，7.17(bs，1H)，3.98(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)475.3(M+H，100)。
实施例1111-(3-脒基苯基)-5-[[4-(吡唑-4’-基)苯-1-基]氨基羰基]-咪唑三氟乙酸盐部分A于室温下，用三乙胺(30mmol)和(Roc)2O(22mmol)在四氢呋喃(60ml)中将4-碘代吡唑(20mmol)处理2小时形成N-Boc-4-碘代吡唑(5.88g，100％)。然后于78℃、氮气下，在四(三苯膦)钯(1.1g，1mmol)存在下，使在四氢呋喃(100ml)中的N-Boc-4-碘代吡唑与六甲基二锡(20mmol)反应过夜。向其中加入10％氟化钾水溶液，将产生的混合物搅拌30分钟，然后通过硅藻土垫过滤。用乙酸乙酯萃取滤液。用水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥。过滤并浓缩，接着经柱层析纯化混合物，得到3-三甲基锡吡唑衍生物(5g，75％)，为白色固体。
部分B于78℃、氮气下，在四(三苯膦)钯(0.36g，0.3mmol)存在下，用4-硝基溴代苯(10mmol)处理得自部分A的产物(10mmol)过夜，接着根据上述进行处理，得到4-吡唑基硝基苯衍生物(0.95g，33％)。于室温、在钯(5％钯炭，0.09g)存在下，在甲醇(150ml)中氢化(0.85g，2.94mmol)，得到苯胺衍生物(0.76g，100％)。
部分C于回流下，用三乙胺(1ml)使得自部分B的产物与吡咯酰氯进行标准偶合，接着进行通常处理和纯化，得到偶合的酰胺吡唑-苄腈衍生物(255mg，55％)，使其经历Pinner脒反应，经纯化后得到无色的目标化合物(148mg，70％)。1HNMR(CD3OD)δ7.93(bs，2H)，7.90-7.87(m，1H)，7.80(td，J＝7.4Hz，J＝1.2Hz，2H)，7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，2H)，7.60-7.54(m，2H)，6.93(d，J＝1.9Hz，1H)，2.38(s，3H)；13C NMR(CD3OD)δ167.92，159.84，151.36，142.27，139.28，137.30，131.43，131.07，130.51，128.33，126.99，125.48，122.48，110.77，13.29；ESMSm/z 386.3(M+H，100)；C21H20N7O5的HRMS计算值386.1729；实测值386.1738。
实施例1121-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A2-(叔丁氧基羰基)氨基-5-溴代吡啶和2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴代吡啶的制备于0℃，将氢化钠(1.27g，60％，32mmol)加至在四氢呋喃(75ml)中的2-氨基-5-溴代吡啶(5.0g，29mmol)中。去除冰浴，于室温下将该反应物搅拌25分钟。加入二碳酸二叔丁酯(6.94g，32mmol)，将该反应物回流15小时。冷却后，用水小心骤冷该反应物，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化铵和饱和的碳酸氢钠洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品混合物经硅胶层析(5-7.5％乙酸乙酯/己烷洗脱，接着用100％氯仿洗脱)，得到单保护的产物(2.85g，36％)和双保护的产物(1.87g，17％)。1HNMR(单保护的，CDCl3)δ8.32(d，1H，J＝2.2)，8.13(bs，1H)，7.91(d，1H，J＝8.8)，7.75(dd，1H，J＝8.8，J’＝2.2)，1.54(s，9H)；1HNMR(双保护的，CDCl3)δ8.53(d，1H，J＝2.5)，7.84(dd，1H，J＝8.5，J’＝2.5)，7.18(d，1H，J＝8.4)，1.45(s，18H)。
部分B2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2’-甲硫基苯基)吡啶的制备将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴代吡啶(1.87g，5.0mmol)溶于苯(120ml)中。加入2-甲硫基苯基硼酸(1.95g，11.5mmol)、碳酸钠水溶液(12ml，2.0M，24mmol)、四丁基溴化铵(80mg，0.25mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(175mg，0.25mmol)，使产生的混合物真空下通入氩气，然后回流16小时。用乙酸乙酯和水稀释冷却的混合物。分离各层，用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(10-20％乙酸乙酯/己烷)得到粘的油状物(1.82g，87.1％)。1HNMR(氘代氯仿)δ8.51(d，1H，J＝2.2)，7.83(dd，1H，J＝8.1，J’＝2.2)，7.30(m，5H)，2.35(s，3H)，1.47(s，18H)。
部分C2-[双(叔丁氧基羰基)氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)吡啶的制备将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2’-甲硫基苯基)吡啶(1.69g，4.1mmol)溶于甲醇(20ml)中。在另外一个烧杯中，用水稀释至49ml得到过硫酸氢钾制剂(10g)的溶液。取出部分该溶液(14.5ml，4.8mmol)，用饱和的磷酸钠溶液(4.0ml)调节pH为4。将该混合物加至上述反应物中，并于室温下搅拌22小时。用水稀释产生的混合物，用氯仿萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(40-75％乙酸乙酯/己烷)得到砜(1.19g，65％)。1HNMR(氘代氯仿)δ8.48(d，1H，J＝1.8)，8.26(dd，1H，J＝8.1，J’＝1.5)，7.95(dd，1H，J＝8.1，J’＝2.2)，7.71(td，1H，J＝7.4，J’＝1.5)，7.64(td，1H，J＝7.7，J’＝1.4)，7.40(dd，1H，J＝7.3，J’＝1.4)，7.36(d，1H，J＝8.8)，2.68(s，3H)，1.48(s，18H)。
部分D2-氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)吡啶盐酸盐的制备将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)吡啶(1.18g，2.6mmol)和2-(叔丁氧基羰基)氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)吡啶(1.62g，4.6mmol)悬浮于HCl/二氧六环(30ml，4.0M)中，于室温下搅拌23小时。用乙醚稀释产生的混合物，过滤得到褐色固体(2.27g，100％)。1HNMR(DMSO)δ8.09(m，3H)，7.98(d，1H，J＝1.8)，7.90(dd，1H，J＝9.1，J’＝2.2)，7.75(m，2H)，7.45(dd，1H，J＝7.3，J’＝1.1)，6.98(d，1H，J＝9.1)，3.04(s，3H)。
部分E1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑的制备将草酰氯(175μl，2.0mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)加至在二氯甲烷(5ml)中的1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑-5-羧酸(300mg，1.3mmol)中，于氩气下搅拌160分钟。蒸发产生的溶液，并再溶于二氯甲烷(5ml)中。加入4-二甲氨基吡啶(484mg，4.0mmol)和2-氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)吡啶盐酸盐(376mg，1.3mmol)中，于氩气、室温下搅拌数天。蒸发反应物并经硅胶层析(50-100％乙酸乙酯/己烷、接着用1％甲醇/乙酸乙酯洗脱)，得到所需产物(303mg，50％)。1HNMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.39(d，1H，J＝2.2)，8.25(d，2H，J＝8.4)，7.82(m，2H)，7.66(m，5H)，7.37(dd，1H，J＝7.7，J’＝1.5)，6.76(s，1H)，2.75(s，3H)，2.41(s，3H)。
部分F1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑(300mg，0.66mmol)溶于无水氯仿(15ml)和无水甲醇(5ml)中，并冷却至0℃。用90分钟向氯化钠(200g)中加入硫酸(45m1)产生氯化氢气体，通入上述反应物中。去除氯化氢气体产生仪，密封反应物并置于冰箱(4℃)过夜。将反应物蒸发并再溶于无水甲醇(10ml)中。加入碳酸铵(316mg，3.3mmol)，于室温下将该反应物搅拌20小时，然后蒸发。粗品产物经C-18反相柱进行制备性HPLC纯化(10-70％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)，得到白色粉末(161mg，42％)。1HNMR(DMSO)δ11.21(s，1H)，9.38(s，2H)，8.96(s，2H)，8.36(s，1H)，8.07(d，1H，J＝7.3)，7.99(d，1H，J＝8.5)，7.92(s，1H)，7.73(m，6H)，7.42(d，1H，J＝7.7)，7.16(s，1H)，2.92(s，3H)，2.29(s，3H)。C24H23N6O3S的HRMS计算值475.1552；实测值475.1554。
实施例113、114和1151-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐(实施例113)1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑(实施例114)和1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑(实施例115)部分A2-甲硫基苯基硼酸的制备将2-溴代苯硫基甲烷(29.0g，143mmol)溶于无水四氢呋喃(400ml)中并冷却至-75℃。用50分钟，加入正丁基锂(62.0ml，2.5M的己烷溶液，155mmol)。搅拌25分钟后，用35分钟加入硼酸三异丙酯(46ml，199mmol)。去除冷却浴，于室温下将该反应物搅拌16小时。在冰浴上冷却产生的溶液，加入6M盐酸(100ml)。于室温下将该混合物搅拌5小时，浓缩至原体积的一半。使浓缩的溶液分配于乙醚和水中。用2M氢氧化钠萃取有机层，随后再用6M盐酸酸化，用乙醚回萃取数次。经硫酸钠干燥这些乙醚洗涤液，过滤并蒸发，得到米色固体(20.4g，85％)。1HNMR(CDCl3)δ8.01(dd，1H，J＝7.3，J’＝1.4)，7.53(dd，1H，J＝7.7，J’＝1.1)，7.43(td，1H，J＝7.3，J’＝1.8)，7.34(td，1H，J＝7.3，J’＝1.5)，6.22(s，2H)，2.50(s，3H)。
部分B2-[(双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴代嘧啶的制备于0℃，将氢化钠(5.06g，60％，127mmol)分两份加至在无水四氢呋喃(500ml)中的2-氨基-5-溴代嘧啶(10.0g，57mmol)中。将该反应物搅拌30分钟，加入二碳酸二叔丁酯(27.6g，126mmol)。将产生的混合物回流17小时，用水小心骤冷并浓缩。用乙酸乙酯稀释浓缩的混合物并用水萃取。用乙酸乙酯萃取合并的含水层。合并所有的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(10-15％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(15.48g，72％)。1HNMR(CDCl3)δ8.78(s，2H)，1.47(s，18H)。
部分C2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2’-甲硫基苯基)嘧啶的制备将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-溴代嘧啶(2.00g，5.3mmol)溶于苯(130ml)中。加入2-甲硫基苯基硼酸(2.24g，13.3mmol)、碳酸钠水溶液(13ml，2.0M，26mmol)、四丁基溴化铵(86mg，0.26mmol)和双(三苯膦)氯化钯(II)(190mg，0.27mmol)，使产生的混合物在真空下通入氩气，然后回流17小时。用乙酸乙酯和水稀释冷却的混合物。分离各层，经硫酸钠干燥有机物，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)，蒸发并经硅胶第二次层析(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(2.13g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ8.81(s，2H)，7.41(m，2H)，7.25(m，2H)，2.39(s，3H)，1.49(s，18H)。
部分D2-[双(叔丁氧基羰基)氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)嘧啶的制备将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2’-甲硫基苯基)嘧啶(2.13g，5.1mmol)溶于甲醇(20ml)中，并冷却至0℃。在另外一个烧杯中，用水稀释至27ml得到过硫酸氢钾制剂(5.49g)的溶液。取出部分该溶液(17ml，5.6mmol)，用饱和的磷酸钠溶液(4.7ml)调节pH为4.2。将该混合物加至上述反应物中，并于室温下搅拌23小时。用水稀释产生的混合物，用氯仿萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(50-100％乙酸乙酯/己烷)得到砜(1.28g，56％)。1HNMR(CDCl3)δ8.81(s，2H)，8.28(dd，1H，J＝7.6，J’＝1.4)，7.72(m，2H)，7.39(dd，1H，J＝7.3，J’＝1.4)，2.76(s，3H)，1.50(s，18H)。
部分E2-氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)嘧啶盐酸盐的制备将2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-5-(2’-甲基磺酰基苯基)嘧啶(1.28g，2.8mmol)悬浮于HCl/二氧六环(10ml，4.0M)中，于室温下搅拌20小时。用乙醚研磨产生的混合物，过滤得到白色固体(772mg，95％)。1HNMR(CDCl3+几滴MeOD)δ8.53(s，2H)，8.22(dd，1H，J＝7.7，J’＝1.8)，7.77(m，2H)，7.40(dd，1H，J＝7.4，J’＝1.5)，2.94(s，3H)。
部分F1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑的制备将草酰氯(175μl，2.0mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)加至在二氯甲烷(5ml)中的1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑-5-羧酸(300mg，1.3mmol)中，于氩气下搅拌120分钟。蒸发产生的溶液，并再溶于二氯甲烷(5ml)中。加入4-二甲氨基吡啶(480mg，3.9mmol)和2-氨基-5-(2’-甲基磺酰基苯基)嘧啶盐酸盐(377mg，1.3mmol)，于氩气、室温下搅拌5天。粗品反应物经硅胶层析(2-5％甲醇/氯仿洗脱)，得到粗品，将其再溶于氯仿中，用1M盐酸萃取。经硫酸钠干燥有机物，过滤并蒸发得到纯的产物(486mg，80％)。1HNMR(CDCl3)δ8.69(s，2H)，8.64(s，1H)，8.25(dd，1H，J＝7.7，J’＝1.5)，7.84(m，1H)，7.73(m，4H)，7.55(t，1H，J＝7.6)，7.35(dd，1H，J＝7.3，J’＝1.4)，6.79(s，1H)，2.80(s，3H)，2.42(s，3H)。
部分G1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐和1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑的制备将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑(471mg，1.0mmol)溶于无水氯仿(15ml)和无水甲醇(5ml)中，并冷却至0℃。用30分钟向氯化钠(480g)中加入硫酸(45ml)产生氯化氢气体，通入上述反应物中。去除氯化氢气体产生仪，密封反应物并置于冰箱(4℃)18小时。蒸发反应物并再溶于无水甲醇(15ml)中。加入碳酸铵(487mg，5.1mmol)，于室温下将该反应物搅拌20小时，然后蒸发。将粗品产物溶于/悬浮于乙腈、水、三氟乙酸、二甲基亚砜和甲醇的混合液中。将可溶部分经C-18反相柱进行制备性HPLC纯化(10-70％乙腈/水/0.05％三氟乙酸)，得到为三氟乙酸盐的所需脒(0.31g，51％)。1HNMR(DMSO)δ11.38(s，1H)，9.39(s，2H)，9.00(s，2H)，8.67(s，1H)，8.10(dd，1H，J＝8.1，J’＝1.5)，7.92(m，1H)，7.74(m，5H)，7.49(dd，1H，J＝7.3，J’＝1.1)，7.06(s，1H)，3.03(s，3H)，2.29(s，3H)。C23H22N7O3S的HRMS计算值476.1505；实测值476.1529。由制备性HPLC分离第二种产物，与上述的不溶性固体合并进行硅胶纯化(10％甲醇/氯仿)。将粗品酰胺悬浮于甲苯中并过滤。如此获得的白色固体为所需酰胺(52mg，11％)。1HNMR(DMSO)δ11.33(s，1H)，8.64(s，2H)，8.08(m，2H)，7.92(s，1H)，7.77(m，3H)，7.48(m，4H)，6.95(s，1H)，3.01(s，3H)，2.27(s，3H)。C23H21N6O4S的HRMS计算值477.1345；实测值477.1350。
实施例1161-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(150mg)溶于无水甲醇中，并冷却至0℃。通入无水HCl 15分钟。用18小时使产生的溶液温热至室温。真空浓缩该混合物。C25H23N5O4S1的LRMS(M+H)+＝489。将其50mg溶于10ml无水甲醇中。加入肼(0.10ml)，于室温下将产生的混合物搅拌4小时。真空浓缩该混合物。经HPLC纯化，得到2.5mg(经HPLC测定纯度98％)产物。C28H31N7O3S1HRMS的(M+H)+计算值490.162947，实测值490.164868。1HNMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，2.38(s，3H)，6.94(s，1H)，7.305(d，1H，J＝7.69Hz)，7.53(t，1H，7.69Hz)，6.64-7.85(m，7H)，8.085(d，1H，J＝8.06Hz)。
实施例1171-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐将3-[4-(2-(正-丁氨基磺酰基)苯基)氨基苯基-3-甲基-5-羧基吡唑]氰基苯(phenyl)(1.0g)溶于无水甲醇中，并冷却至0℃。通入无水HCl 15分钟。用18小时使产生的溶液温热至室温。真空浓缩该混合物。C25H23N5O4S1的LRMS(M+H)+＝489。将其300mg溶于10ml无水甲醇中。加入肼(0.023ml)，于室温下将产生的混合物搅拌4小时。真空浓缩该混合物。经HPLC纯化，得到23mg(经HPLC测定纯度98％)产物。C24H23N7O3S1(M+H)+的HRMS计算值546.228735，实测值546.228088。1HNMR(CD3OD)δ2.38(s，3H)，6.94(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.33Hz)，7.495(d，2H，J＝7.33Hz)，7.59-7.86(m，7H)，8.08(d，1H，J＝7.69Hz)。
实施例1181-(3-(N-甲基-N-羟基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐将3-[4-(2-(叔-丁氨基磺酰基)苯基)氨基苯基-3-甲基-5-羧基吡唑]氰基苯(300mg)溶于/悬浮于25ml甲醇中。加入三乙胺(0.098ml)和N，N-甲基羟胺盐酸盐(0.048g)。于50℃将该反应物搅拌15小时。真空浓缩该混合物。经硅胶层析纯化，用10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到360mg产物。C29H32N6O4S1(M+H)+的HRMS计算值561.228401，实测值561.22987。1HNMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，2.38(s，3H)，3.40(s，3H)，3.62(s，1H)，6.96(s，1H)，7.305(d，1H，J＝7.69Hz)，7.42(d，2H，J＝8.79Hz)，3.53(t，1H，J＝8.06Hz)，7.60(t，1H，J＝7.32Hz)，7.65(d，2H，J＝8.06Hz)，7.70-7.78(m，4H)，8.085(d，1H，J＝7.69Hz)。
实施例1191-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐将1-(3-(N-甲基-N-羟基-脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-正丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(300mg)溶于乙酸(25ml)中。加入三氟乙酸酐(0.106ml)，于室温下将该反应物搅拌35分钟。加入10％钯炭(300mg)，将该反应容器置于Parr振动器(50psi氢气压力)上17小时。通过硅藻土过滤该反应物，真空浓缩该混合物。经HPLC纯化，得到33mg产物(经HPLC测定纯度97％)。C29H32N6O3S1(M+H)+的HRMS计算值545.233486，实测值545.233079。1HNMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，2.38(s，3H)，3.09(s，3H)，6.94(s，1H)，7.30(d，1H，J＝7.33Hz)，7.425(d，2H，J＝8.42Hz)，7.50(t，1H，J＝7.69Hz)，7.57-7.64(m，3H)，7.685(d，1H，7.32Hz)，7.73-7.77(m，2H)，7.87(s，1H)，8.085(d，1H，J＝7.70Hz)。
实施例1201-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐将1-(3’-(N-甲基-N-羟基-脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-正丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(347mg)溶于三氟乙酸(10ml)中，并于50℃搅拌1小时。真空浓缩该混合物(346mg)。C25H24N6O4S1(M+H)+的LRMS为505。将该物质(346mg)溶于乙酸(100ml)中。加入三氟乙酸酐(0.116ml)，于室温下将该反应物搅拌35分钟。加入10％钯炭(300mg)，置于Parr振动器(50psi氢气压力)上18小时。通过硅藻土过滤该反应物，真空浓缩该混合物。经HPLC纯化，得到80mg产物(经HPLC测定纯度98％)。C25H24N6O3S1(M+H)+的HRMS计算值489.172971，实测值489.172971。1HNMR(CD3OD)δ2.38(s，3H)，3.08(s，3H)，6.94(s，1H)，7.31(d，1H，J＝7.33Hz)，7.395(d，2H，J＝8.79Hz)，7.51(t，1H，J＝7.32Hz)，7.57-7.68(m，6H)，8.085(d，1H，J＝7.47Hz)。
实施例1211-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]四唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法(实施例24)，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ8.40-6.95(m，11H)，9.25(s，1H)，9.50(s，1H)，11.55(s，1H)。MS(ESI)464.17(M+H)+。
实施例1221-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑根据前述标准的Pinner脒反应、水解和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ8.40-7.39(m，11H)，11.55(s，1H)。MS(ESI)465.11(M+H)+。
实施例1231-(3-脒基苯基)-5-{[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ8.40-7.49(m，11H)，9.25(s，1H)，9.5(s，1H)，11.60(s，1H)。MS(ESI)453.20(M+H)+。
实施例1241-(3-脒基苯基)-5-[(4’-溴苯-1-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐根据前述标准的Pinner脒反应和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ8.20-7.55(m，8H)，9.20(s，1H)，9.5(s，1H)，11.55(s，1H)。MS(ESI)386.03(M+H)+。
实施例1251-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑根据前述标准的Pinner脒反应、水解和纯化方法，制备为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ8.40-7.50(m，11H)，11.60(s，1H)。MS(ESI)454.12(M+H)+。
实施例1265-(3-脒基苯基)-1-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑三氟乙酸盐部分AN-(4-溴苯甲基)-3-氰基苯甲酰胺的制备将4-溴苄胺盐酸盐(3.36g，15.1mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(8.4ml，60mmol)，接着加入3-氰基苄基氯(2.50g，15.1mmol)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌15分钟。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，浓缩得到3.5g所需产物。1HNMR(CDCl3)δ4.60(d，2H)，7.0(s，1H)，7.20-8.20(m，8H)。MS(DCI-NH3)315(M+H)+。
部分B1-(4-溴苯甲基)-5-(3-氰基苯基)四唑的制备将得自部分A的物质(3.2g，10mmol)溶于乙腈(100ml)中，加入叠氮化钠(0.7g，10mmol)。在冰浴上冷却该混合物，加入三氟甲磺酸酐(1.7ml，10mmol)。然后去除冰浴，于室温、氮气下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶层析(二氯甲烷)得到2.0g所需产物。1HNMR(CDCl3)δ5.60(s，2H)，7.05-7.90(m，8H)。MS(NH3-CI)340，342(M+H)+。
部分C5-(3-氰基苯基)-1-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑的制备将得自部分B的物质(0.36g，1.06mmol)和2-三氟甲基苯基硼酸(0.24g，1.26mmol)溶于苯(30ml)中。于室温、通入氮气下搅拌30分钟。然后加入碳酸钾(2ml，2M，4mmol)、四丁基溴化铵(50mg，0.15mmol)和四(三苯膦)钯(0)(200mg，0.17mmol)。于氮气下，将该混合物回流4小时。去除溶剂。将残留物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到0.41g所需产物。1HNMR(CDCl3)δ5.70(s，2H)，7.10-7.85(m，12H)。MS(NH3-CI)406.1(M+H)+。
部分D5-(3-脒基苯基)-1-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑三氟乙酸盐的制备将得自部分C的物质溶于10ml无水氯仿和10ml无水甲醇中。在冰浴上冷却该混合物，通入HCl气体至溶液饱和。密封该反应混合物，并于0℃保持12小时。去除溶剂，真空干燥固体。将产生的固体再溶于20ml无水甲醇中，加入乙酸铵(0.77g，10eq)。密封该混合物，于室温下搅拌12小时。去除溶剂。将固体溶于乙腈/水/三氟乙酸中，经反相HPLC纯化，得到150.0mg所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ5.95(s，1H)，7.19-8.20(m，12H)，9.35(s，1H)，9.50(s，1H)。MS(ESI)423.17(M+H)+。
实施例1271-[(3-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-[(3-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的制备向3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(2.0g，13.0mmol)的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入3-氰基苄基溴(2.54g，13.0mmol)和碘化钾(6.46g，38.9mmol)。于65℃将产生的混合物搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和的硫代硫酸钠水液洗涤两次，用盐水洗涤两次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)得到2.5g(71％)目标化合物。MS(ESI)270(M+H)+。
部分B1-[(3-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑-5-羧酸酯的制备向1-[(3-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(2.37g，8.80mmol)的20ml甲醇和20ml水的溶液中加入氢氧化钠(0.70g，17.6mmol)，于室温下将产生的溶液搅拌16小时。用10％盐酸水溶液酸化该混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到目标化合物(1.9g，90％)，不经进一步纯化而使用。MS(ESI)242(M+H)+。
部分C1-[(3-氰基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备向1-[(3-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑-5-羧酸酯(1.80g，7.46mmol)的20ml二甲基甲酰胺溶液中加入(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)胺(2.50g，8.21mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)氟磷酸鏻(BOP试剂，4.95g，11.19mmol)和三乙胺(1.13g，11.19mmol)。于60℃将产生的混合物搅拌16小时。将该反应物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤四次，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.9g(49％)目标化合物。MS(ESI)528(M+H)+。
部分D1-[(3-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备向1-[(3-氰基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(1.77g，3.35mmol)的40ml乙酸甲酯溶液中加入无水甲醇(1.36ml，33.5mmol)。将该溶液冷却至0℃。然后向该溶液中通入无水HCl 15分钟。密封该溶液，于室温下搅拌过夜。真空去除挥发物。在高真空下干燥残留物1小时。然后将该残留物溶于100ml无水甲醇中。加入碳酸铵(1.93g，20.21mmol)，于室温下将该反应物搅拌过夜。真空去除挥发物，残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)，得到为白色粉末的目标化合物。MS(ESI)489(M+H)+。
实施例1281-[(4-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-[(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的制备使3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(2.50g，16.21mmol)与4-氰基苄基溴(3.18g，16.21mmol)和碘化钾(8.07g，48.65mmol)反应，得到3.1g(70％)目标化合物。MS(ESI)270(M+H)+。
部分B5-羧基-1-[(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑的制备根据前述方法，将1-[(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(2.96g，10.99mmol)转化为2.4g(91％)目标化合物。MS(ESI)242(M+H)+。
部分C1-[(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备根据前述方法，将5-羧基-1-[(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基吡唑-5-甲酸酯(2.29g，9.49mmol)转化为2.0g(40％)目标化合物。MS(ESI)528(M+H)+。
部分D1-[(4-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备根据前述方法，将1-[(4-氰基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.78g，1.47mmol)转化为目标化合物。MS(ESI)489(M+H)+。
实施例1291-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑三氟乙酸盐部分A于100℃，在碳酸钾存在下，将3-氟苄腈(4.84g，40mmol)与咪唑(2.72g，40mmol)一起在二甲基甲酰胺中加热8小时，得到定量产率的为白色固体的偶合产物。1HNMR(CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)，7.68-7.58(m，3H)，7.30(d，J＝1.0Hz，1H)，7.26(s，1H)；LRMS170(M+H)+。
部分B于-78℃，缓慢用四氢呋喃(60ml)中的正丁基锂(1.6M，6.3ml)处理得自部分A的产物(1.52g，9mmol)40分钟，然后于该温度下缓慢用氯代甲基甲酸酯(942mg，10mmol)骤冷。于-78℃，搅拌产生的混合物，并2小时温热至室温。然后倾至水和乙酸乙酯中。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。去除乙酸乙酯后，残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)洗脱，得到2-咪唑基苯基乙基酯衍生物(1.33g，65％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.80-7.77(m，1H)，7.65-7.61(m，3H)，7.33(s，1H)，7.20(s，1H)；LRMS228(M+H)+。
部分C于0℃，缓慢向4-[(邻-磺酰基叔丁基)-苯基]苯胺(304mg，1mmol)的二氯甲烷(20ml)搅拌溶液中加入三甲基铝(2M己烷溶液，1ml)，用15分钟将产生的混合物温热至室温。滴加部分B产物的二氯甲烷(5ml)溶液，将产生的混合物回流2小时。用水骤冷该混合物，用乙酸乙酯稀释，并通过硅藻土过滤。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。去除乙酸乙酯后，残留物经柱层析纯化，用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1)作为洗脱剂，得到为白色固体的偶合产物(260mg，52％)。1HNMR(CDCl3)δ9.41(s，1H)，8.15(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.74-7.57(m，6H)，7.55(td，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8Hz，J＝1.8Hz，2H)，7.29(dd，J＝8.1Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝0.8Hz，1H)，7.22(d，J＝0.8Hz，1H)，3.64(s，1H)，0.99(s，9H)；LRMS500.1(M+H)+。
部分D然后根据标准Pinner脒和纯化方法，得到目标产物(120mg，50％)。1HNMR(CD3OD)δ8.08(dd，J＝7.7Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.83(dd，J＝8.4Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(dd，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.30(dd，J＝7.3Hz，J＝1.1Hz，1H)；ESMS461(M+H)+。
实施例1301-(3-脒基苯基)-4-甲基-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑根据前述标准的偶合方法，制备1-(3-氰基苯基)-4-甲基-咪唑基-2-甲酸乙酯。根据前述标准的Weinreb条件(三甲基铝)使该物质偶合，并经历Pinner脒反应和通常的纯化方法，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.09(dd，J＝8.1Hz，J＝1.1Hz，1H)，7.89(t，J＝1.5Hz，1H)，7.87(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.50(td，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.7Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，2.33(s，3H)；13CNMR(CD3OD)δ167.73，158.04，143.04，141.49，140.47，139.62，138.64，137.53，133.65，133.45，132.93，132.76，132.35，131.25，130.55，129.09，128.74，128.63，126.69，120.87，13.27；ESMSm/z 475.19(M+H，100)+；C24H23N6O3S1的HRMS计算值475.1552，实测值475.1548。
实施例1311-(3-脒基苯基)-5-氯-4-甲基-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑在回流的四氯化碳中，用NCS使1-(3-氰基苯基)-4-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯氯化，得到5-氯代咪唑衍生物，使其进行Pinner脒反应，随后经通常的纯化方法，得到为无色结晶的目标化合物(145mg，34.8％)。1HNMR(CD3OD)δ8.07(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝7.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，2.32(s，3H)；13CNMR(CD3OD)δ167.33，157.41，143.05，141.47，139.26，138.46，138.32，137.59，135.51，134.27，133.63，132.91，131.48，131.22，130.84，129.98，128.74，128.61，128.43，120.98，12.22；ESMSm/z 509.1(M+H，100)；C24H22Cl1N6O3S1的HRMS计算值509.1163，实测值509.1172。
实施例1325-(3-脒基苯基)-2-甲基-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑部分A通过在乙酸中，使2-溴代-(3-氰基)苯甲酰基乙酸乙酯和乙酸铵反应，制备2-甲基-4-(3’-氰基)苯基-5-甲酸乙酯，产率为20％。1HNMR(CDCl3)δ10.03(BS，1H)，8.25(bs，1H)，8.17(bd，1H)，7.40(d，1H)，7.44(t，1H)，4.30(q，2H)，2.50(s，3H)，1.30(t，3H)ppm；氨CI质谱272(M+H，100)。
部分B使得自部分A的产物与2’-叔丁氨基磺酰基-1-氨基联苯以及三甲基铝进行Weinreb偶合，得到所需偶合产物，然后进行标准的Pinner脒反应和通常纯化，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.29(s，1H)，8.10(dd，J＝7.9Hz，J＝1.2Hz，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(bs，2H)，7.61(td，J＝7.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.52(td，J＝7.6Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝6.8Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.6Hz，J＝1.2Hz，1H)，2.53(bs，3H)；C24H22N6O3S1的ESMS计算值m/z 475.1(M+H，100)。
实施例133和1341-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑和1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑部分AN-(4-硝基苯基)苯并咪唑的制备制备1.26g 4-溴代硝基苯和0.74g苯并咪唑的50ml无水二甲基甲酰胺悬浮液。向该反应混合物中加入0.94g碳酸钾。将反应混合物温热至80℃72小时。用100ml水稀释该反应混合物，用每份50ml乙酸乙酯萃取三次。合并萃取物并干燥。过滤并真空浓缩产生的有机物，得到粗品产物。LRMS(NH3-CI)240(M+H，100)，1HNMR(CDCl3)δ8.50(d，2H)，8.20(s，1H)，7.93(复杂的，1H)，7.75(d，2H)，7.63(复杂的，1H)，7.42(复杂的，2H)。
部分BN-(4-氨基苯基)苯并咪唑的制备制备0.6g粗品N-(4-硝基苯基)苯并咪唑和催化量的10％钯炭的20ml甲醇悬浮液。将反应混合物置于1个大气压氢气下，搅拌15小时。使反应混合物通过1”硅藻土垫，真空浓缩滤液，得到粗品产物。LRMS(NH3-CI)210(M+H，100)，1HNMR(DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.83(复杂的，1H)，7.60(复杂的，1H)，7.47(复杂的，2H)，7.35(d，2H)，6.80(d，2H)。
部分CN-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑的制备向0.16gN-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑5-羧酸和25ml二氯甲烷中加入0.07ml草酰氯和2滴二甲基甲酰胺。使反应进行过夜。浓缩该反应混合物，并置于高真空下，得到粗品酰氯，然后在标准条件下与部分B的产物偶合，得到粗品N-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-N-苯并咪唑-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑。LRMS(ESI)419(M+H，20)，210(M+2H)++。
部分DN-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准转化，将部分C获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将0.24g粗品苄腈转化为0.02g苄脒双三氟乙酸盐(标准HPLC纯化)，LRMS(ES+)436.21(M+H)，HRMS(FAB)计算值436.188584，质谱436.191317，以及0.003g苯甲酰胺LRMS(ES+)437(M+H)，459(M+Na)，HRMS(NH3-CI)计算值437.172599，实测值437.173670。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.76(s，1H)，9.40(s，2H)，9.02(s，2H)，8.59(s，1H)，7.94(s，1H)，7.88(d，2H)，7.76(复杂的，3H)，7.64(复杂的，4H)，7.32(复杂的，2H)，7.05(s，1H)，2.30(s，3H)。
实施例135和1361-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑和1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑部分AN-(4-硝基苯基)-2-甲基咪唑的制备在冷却下，在60ml二甲基甲酰胺中用0.56g 60％氢化钠的油分散液处理2-甲基咪唑(1.04g)。0.33小时后用0.5小时分三份加入4-溴代硝基苯。使反应混合物温热至室温过夜。用100ml 1.0M盐酸溶液稀释混合物，用每份30ml乙酸乙酯萃取三次。合并萃取物，经硫酸镁干燥。真空浓缩产生的有机物。粗品经标准的层析技术纯化，得到为结晶固体的纯化产物。LRMS(NH3-CI)204(M+H，100)，1HNMR(CDCl3)δ8.40(d，2H)，7.50(d，2H)，7.05(d，2H)，2.43(s，3H)。
部分B1-(4-氨基苯基)-2-甲基咪唑的制备在15ml甲醇中，用催化量的10％钯炭处理N-(4-硝基苯基)-2-甲基咪唑(0.47g)。将该混合物置于氢气环境下。搅拌该反应混合物3小时，然后通过1”硅藻土垫。减压浓缩产生的滤液，得到目标化合物。LRMS(NH3-CI)174(M+H，100)，1HNMR(CDCl3)δ7.05(d，1H)，6.97(d，2H)，6.77(d，1H)，6.60(d，2H)，5.34(s，2H)，2.13(s，3H)。
部分CN-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-2-甲基咪唑基苯基)氨基羰基)吡唑的制备向0.24gN-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑5-羧酸和20ml二氯甲烷中加入0.14ml草酰氯和2滴二甲基甲酰胺。使反应进行过夜。浓缩该反应混合物，并置于高真空下，得到粗品酰氯，然后在标准条件下与部分B的产物偶合，得到为盐酸盐的目标化合物。LRMS(ESI)383(M+H，100)，1HNMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90(d，2H)，7.83(m，2H)，7.75(m，2H)，7.63(m，1H)，7.57(d，2H)，7.10(s，1H)，2.49(s，3H)，2.30(s，3H)。
部分D1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑和1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备通过Pinner合成和随后用碳酸铵处理亚胺酸酯脒化，将N-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-2-甲基咪唑基苯基)氨基羰基)吡唑转化为相应的苄脒。然后通过标准的HPLC技术纯化粗品混合物，经冷冻干燥后得到为白色固体的苄脒，LRMS(ES+)400(M+H，100)；HRMS计算值400.188584，质谱400.188113。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.87(s，1H)，9.40(s，2H)，9.30(s，2H)，7.95(s，1H)，7.89(d，2H)，7.80(m，2H)，7.75(m，2H)，7.65(m，1H)，7.55(d，2H)，7.05(s，1H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)。在纯化中，分离得到相应的苯甲酰胺副产物。LRMS(ES+)401(M+H)HRMS(NH3-CI)计算值401.172599，质谱410.170225。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.77(s，1H)，8.78(s，1H)，8.09(s，1H)，7.94(s，1H)，7.87(m，3H)，7.77(m，1H)，7.65(d，2H)，7.63(m，1H)，7.50(复杂的，3H)，7.36(m，2H)，6.95(s，1H)，2.30(s，3H)。
实施例1371-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1，2，4-三唑-2-基)苯基)氨基羰基]吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1，2，4-三唑基)苯基)氨基羰基]吡唑根据标准方法得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.18g得自商业的4-(1-N-1，2，4-三唑基(triazolo))苯胺偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1，2，4-三唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑。使粗品产物从2∶1二氯甲烷和甲醇中重结晶，得到为白色固体的产物。LRMS(NH3-CI)370(M+H)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.57(s，1H)，9.20(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.80(复杂的，6H)，7.65(t，1H)，7.00(s，1H)，2.29(s，3H)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1，2，4-三唑基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准转化，将部分A获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将0.13g苄腈转化为苄脒双三氟乙酸盐(标准HPLC纯化)，LRMS(ES+)387(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值387.168182，质谱387.166790。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.70(s，1H)，9.39(s，2H)，9.20(2，1H)，9.02(s，2H)，8.19(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79(m，5H)，7.70(m，2H)，7.02(s，1H)，2.31(s，3H)。
实施例1381-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑的制备根据标准方法得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.19g得自商业的4-环己基苯胺偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑。LRMS(NH3-CI)385(M+H)，402(M+NH4)，1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.40(s，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(t，1H)，7.50(d，2H)，7.13(d，2H)，6.92(s，1H)，3.31(s，1H)，2.25(s，3H)，1.71(复杂的，5H)，1.13(复杂的，5H)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑的制备根据标准转化，将部分A获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将粗品苄腈转化为苄脒三氟乙酸盐。粗品产物经标准HPLC纯化。LRMS(ES+)402(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值402.229386，质谱402.227504。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.30(s，1H)，9.38(s，2H)，9.07(s，2H)，7.90(s，1H)，7.77(m，1H)，7.69(m，2H)，7.50(d，2H)，7.12(d，2H)，6.93(s，1H)，3.31(m，1H)，2.28(s，3H)，1.71(复杂的，5H)，1.32(复杂的，5H)。
实施例1391-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[1，1’]-联苯-4-基氨基羰基]吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[[1，1’]-联苯-4-基氨基羰基]吡唑的制备根据标准方法得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.19g得自商业的4-氨基联苯偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[[1，1’]-联苯-4-基氨基羰基]吡唑。LRMS(NH3-CI)379(M+H)，386(M+NH4)，HRMS(NH3-CI)计算值396.182436，质谱396181736。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.57(s，1H)，9.20(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97(s，1H)，7.80(复杂的，6H)，7.65(t，1H)，7.00(s，1H)，2.29(s，3H)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[1，1’]-联苯-4-基氨基羰基]吡唑的制备根据标准转化，将部分B获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将粗品苄腈转化为苄脒三氟乙酸盐。粗品产物经标准HPLC技术纯化。LRMS(ES+)396(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值396.181736，质谱396.182436。1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.60(s，1H)，9.40(s，2H)，8.99(s，2H)，7.91(m，1H)，7.80(复杂的，5H)，7.61(m，4H)，7.41(m，2H)，7.30(m，1H)，7.00(s，1H)，2.29(s，3H)。
实施例1401-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-吗啉代苯基)氨基羰基)吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-吗啉代苯基)氨基羰基)吡唑根据标准方法由吡唑酸得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.26g得自商业的4-吗啉代苯胺偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-吗啉代苯基)氨基羰基)吡唑。LRMS(NH3-CI)388(M+H)，1HNMR(DMSO，300MHz)δ10.30(s，1H)，7.90(m，1H)，7.82(d，1H)，7.71(m，1H)，7.62(t，6H)，7.49(d，2H)，6.89(s，1H)，6.87(d，2H)，3.69(t，4H)，3.02(t，4H)，2.25(s，3H)。
部分B根据标准转化，将部分A获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将粗品苄腈转化为苄脒双三氟乙酸盐。粗品产物经标准HPLC纯化。LRMS(ES+)405(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值405.203899，质谱405.201545。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.38(s，1H)，9.40(s，2H)，9.12(s，2H)，7.90(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(m，2H)，7.49(d，2H)，6.92(s，1H)，6.90(d，2H)，3.80(t，4H)，3.01(t，4H)，2.29(s，3H)。
实施例1411-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑部分A4-(2-三氟甲基四唑基)硝基苯的制备在三氟乙酸酐存在下，使3.0g得自商业的4-硝基苯胺经三氟甲基乙酰化，得到粗品N-三氟乙酰基-4-硝基苯胺。LRMS(NH3-CI)252(M+NH4)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.75(s，1H)，8.28(d，2H)，7.92(d，2H)。然后在四氯化碳中用三苯膦处理粗品物质，得到氯代亚胺。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.35(d，2H)，7.15(d，2H)。在乙腈中，用叠氮化钠使粗品氯代亚胺环化，得到4-(2-三氟甲基四唑)硝基苯。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.54(d，2H)，7.80(d，2H)。研磨粗品2-三氟甲基四唑基苯胺，得到半粗品产物，用10％钯炭将其催化还原为苯胺。LRMS(NH4-CI)230(M+H)，247(M+NH4)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.256(d，2H)，6.65(d，2H)。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准方法得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.49g4-(2-三氟甲基四唑基)苯胺偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-三氟甲基四唑)-1-基-苯基)氨基羰基]吡唑。LRMS(NH3-CI)439(M+H)，461(M+Na+)，877(2M+H)，899(2M+Na)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.87(s，1H)，8.00(s，1H)，7.91(d，2H)，7.84(m，1H)，7.77(m，1H)，7.69(d，2H)，7.63(t，1H)，7.02(s，1H)，2.29(s，3H)。
部分C1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准转化，将部分B获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将粗品苄腈转化为苄脒三氟乙酸盐(经标准HPLC纯化)。LRMS(ES+)456(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值456.150816，质谱456.150428。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.92(s，1H)，9.40(s，2H)，9.18(s，2H)，7.90(复杂的，3H)，7.78(m，2H)，7.67(复杂的，3H)，7.08(s，1H)，2.32(s，3H)。
实施例1421-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑于氢气环境下，在三氟乙酸/甲醇中，使0.06g 1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-(2-三氟甲基四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑与10％钯炭反应。数小时后，通过1英寸的硅藻土垫过滤反应混合物。减压浓缩滤液，残留物经标准的HPLC方法纯化，得到所需化合物。LRMS(NH4-CI)443(M+H)，HRMS(NH4-CI)计算值443.155567，质谱443.155567。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.90(s，1H)，8.20(brd.s，2H)，7.90(d，2H)，7.69(d，2H)，7.62(s，1H)，7.42(复杂的，3H)，6.97(s，1H)，4.09(m，2H)，2.29(s，3H)。
实施例1431-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((4’-(N，N-二甲氨基)羰基氨基)苯-1’-基)氨基羰基]吡唑部分A4-((N，N-二甲氨基)羰基氨基)-1-硝基苯的制备于0℃、在二甲基甲酰胺中，用0.50g氢化钠的60％油分散液处理1.56g 4-硝基苯胺。20分钟后，滴加1.04ml N，N-二甲基氨基甲酰氯。使该混合物温热至室温过夜。将该反应混合物倾至150ml冰水中。静置1小时。通过真空过滤分离沉淀。LRMS(NH3-CI)210(M+H)，227(M+NH4)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.97(s，1H)，8.12(d，2H)，7.70(d，2H)，2.91(s，6H)。
部分B1-氨基-4-((N，N-二甲氨基)羰基氨基)苯的制备在甲醇中，用催化量的10％钯炭处理1.66g 4-N，N-二甲基脲硝基苯，并置于35psi氢气下1小时。通过1英寸硅藻土垫，高真空浓缩滤液得到固体。LRMS(NH3-CI)180(M+H)。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((N，N-二甲氨基)羰基氨基)苯-1’-基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准的DMAP偶合，在二氯甲烷中使0.37g 4-N，N-二甲基脲苯胺与0.46g N-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-甲酰氯偶合。加入数滴二甲基甲酰胺以催化该反应。根据前述方法，制备N-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-甲酰氯。所需产物经标准的纯化技术纯化。LRMS(ES+)389(M+H)，411(M+Na+)，777(2M+H)，799(2M+Na)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.35(s，1H)，8.22(s，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，1H)，7.63(t，1H)，7.46(d，2H)，7.37(d，2H)，6.91(s，1H)，2.88(s，6H)，2.29(s，3H)。
部分D1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((N，N-二甲氨基)羰基氨基)苯-1’-基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准转化，将部分C获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将粗品苄腈转化为苄脒三氟乙酸盐(经HPLC纯化)。LRMS(ES+)406(M+H)，811(H+-二聚物)HRMS(NH3-CI)计算值406.199148，质谱406.198887。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.37(s，1H)，9.40(s，2H)，9.02(s，2H)，8.23(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(d，1H)，7.68(m，2H)，7.43(d，2H)，7.38(d，2H)，6.95(s，1H)，2.87(s，6H)，2.29(s，3H)。
实施例144和1451-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑(实施例144)和1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-((4’-N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑(实施例145)部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准方法得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.24g得自商业的N，N-二乙基-1，4-苯二胺偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-N，N-二乙氨基苯胺)氨基羰基]吡唑。LRMS(NH3-CI)374(M+H)，747(2M+H)；1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.16(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(m，1H)，7.71(m，1H)，7.60(t，1H)，7.37(d，2H)，6.88(s，1H)，6.59(d，2H)，3.26(m，4H)，2.25(s，3H)，1.02(t，6H)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准转化，将部分B获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将0.24g粗品苄腈转化为0.256g苄脒双三氟乙酸盐(经HPLC纯化)。LRMS(ES+)391(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值391.224635，质谱391.224109。在HPLC纯化中也获得0.017g苯甲酰胺。LRMS(ESI+)392(M+H)HRMS(NH3-CI)计算值392.208650，质谱392.207700。
实施例146和1471-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑(实施例146)和1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑(实施例147)部分A4-N-甲酰氨基硝基苯的制备于0℃，在四氢呋喃中用乙酸甲酸酐处理0.69g 4-氨基硝基苯。然后将该反应混合物温热至55℃2小时。减压浓缩混合物，并将残留物置于高真空下，得到粗品产物。LRMS(NH3-CI)184(M+NH4)。
部分B4-(1-四唑基)硝基苯的制备制备上述化合物、2.63g三苯膦、1.15g TMS叠氮化物和1.75gDEAD试剂在四氢呋喃中的溶液。搅拌24小时用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。干燥并浓缩有机萃取物，得到粗品产物，经标准的层析技术纯化。LRMS(NH3-CI)209(M+NH4)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.35(s，1H)，8.48(d，2H)，8.20(d，2H)。
部分C4-(1-四唑基)苯胺的制备在甲醇中，用10％钯炭处理4-(1-四唑基)硝基苯，并置于40psi氢气下2小时。使反应混合物通过1英寸硅藻土垫，并浓缩滤液得到粗品产物。LRMS(NH3-CI)162(M+H)，179(M+NH4)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.79(s，1H)，7.42(d，2H)，6.67(d，2H)。
部分D1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基]氨基羰基]吡唑的制备根据标准方法得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.26g4-(1-四唑基)苯胺偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基]氨基羰基]吡唑。将该粗品物质直接使用。
部分E1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基]氨基羰基]吡唑的制备根据标准转化，将部分D获得的苄腈转化为苄脒，经亚胺酸乙酯将粗品苄腈转化为0.014g苄脒三氟乙酸盐(经HPLC纯化)。LRMS(ES+)388(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值388.163431，质谱388.165343。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.79(s，1H)，10.01(s，1H)，9.40(bs，2H)，8.99(bs，2H)，7.93(s，1H)，7.85(m，4H)，7.77(m，2H)，7.67(m，1H)，7.04(s，1H)，2.31(s，3H)。在HPLC纯化中也得到0.007g苯甲酰胺。LRMS(ESI+)799(2M+Na)，777(2M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值389.147447，质谱389.149952。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.77(s，1H)，10.00(s，1H)，7.94(m，1H)，7.87(m，6H)，7.51(m，1H)，6.96(s，1H)，2.30(s，3H)。
实施例148、149和1501-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑、1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑和1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-哌嗪-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备根据标准方法得到吡唑酰氯，并根据标准的DMAP偶合与0.23g4-(N-boc-哌嗪)苯胺(可由得自商业的1-(4-硝基苯基)哌嗪容易地获得)偶合，得到1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-苯基)氨基羰基]吡唑粗品。粗品产物经标准层析技术纯化。LRMS(NH3-CI)487(M+H)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.60(s，1H)，7.90(s，1H)，7.81(m，1H)，7.73(m，1H)，7.61(t，1H)，7.47(d，2H)，6.90(s，1H)，6.88(d，2H)，3.41(复杂的，4H)，3.01(复杂的，4H)，2.28(s，3H)，1.37(s，9H)。
部分B1-(3-偕胺肟苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备在乙醇/水中，用0.15g羟胺盐酸盐和0.11g碳酸钠处理0.29g 1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((4’-N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基苯基)氨基羰基)吡唑。将反应混合物温热至回流温度5小时。用含水洗涤液处理反应混合物，干燥产生的有机物并真空浓缩，得到粗品偕胺肟。
部分C1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑和1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备用乙酸和乙酸酐将粗品偕胺肟处理0.5小时。向反应混合物中加入催化量的10％钯炭，并置于50psi下的Parr氢化仪上4小时。通过1英寸的硅藻土垫过滤，并浓缩滤液，得到粗品苄脒。经标准的HpLC技术纯化。N-乙酰基化合物LRMS(ES+)446(M+H，100)HRMS(FAB+)计算值446.230448，质谱446.231327。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.33(s，1H)，9.39(bs，2H)，9.04(bs，2H)，7.90(s，1H)，6.77(d，1H)，7.68(m，2H)，7.48(d，2H)，6.94(s，1H)，6.90(d，2H)，3.52(m，4H)，3.02(m，4H)，2.28(s，3H)，2.00(s，3H)。除N-boc化合物外，也分离得到1-(3-脒基苯基-3-甲基-5-[(4’-(N-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑副产物LRMS(ES+)504(M+H)HRMS(NH3-CI)计算值504.272313，质谱504.272536。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.34(s，1H)，9.38(bs，2H)，9.05(bs，2H)，7.90(m，1H)，7.77(m，1H)，7.67(m，2H)，7.47(d，2H)，6.94(s，1H)，6.90(d，2H)，3.42(m，4H)，3.00(m，4H)，2.29(s，3H)，1.39(s，9H)。
部分D1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备于室温下，用三氟乙酸将0.043g 1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-苯基)氨基羰基]吡唑处理3小时。减压浓缩反应混合物，得到粗品产物。粗品产物经标准HPLC技术纯化。LRMS(ES+)404(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值404.219884，质谱404.221193。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.36(s，1H)，9.39(bs，2H)，9.18(bs，2H)，7.90(s，1H)，7.77(d，1H)，7.67(m，2H)，7.01(d，2H)，6.92(m，3H)，3.22(m，8H)，2.29(s，3H)。
实施例1511-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑的制备根据标准方法，将0.25g N-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸转化为其相应的酰氯，并在DMAP存在下，在二氯甲烷中与0.15g 4-环己基苯胺反应，经处理和标准层析技术纯化后得到目标化合物。LRMS(ES+)461(M+Na+)，899(Na+-二聚物)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.57(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H)，7.86(d，1H)，7.69(t，1H)，7.65(s，1H)，7.50(d，2H)，7.15(d，2H)，2.41(复杂的，1H)，1.70(复杂的，5H)，1.25(复杂的，5H)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑的制备根据前述方法，经偕胺肟将氰基衍生物转化为脒基衍生物。也如前所述，通过用乙酸/乙酸酐处理转化为相应的乙酸酯并在氢气环境下用10％钯炭催化还原，将偕胺肟还原为苄脒。粗品产物经标准HPLC技术纯化，得到三氟乙酸盐。LRMS(ES+)456(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值456.199783，质谱456.201120。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.62(s，1H)，9.40(s，2H)，9.16(s，2H)，7.99(s，1H)，7.88(m，2H)，7.72(t，1H)，7.69(s，1H)，7.50(d，2H)，7.14(d，2H)，2.41(复杂的，1H)，1.69(复杂的，5H)，1.25(复杂的，5H)。
实施例1521-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3’-氯苯基)氨基羰基)吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3’-氯苯基)氨基羰基)]吡唑的制备根据标准方法，将N-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸转化为其相应的酰氯。在DMAP存在下，于二氯甲烷中，使0.30g该酰氯与0.26g得自商业的2-氯-4-吗啉代苯胺反应，经处理和标准层析技术纯化后得到目标化合物。LRMS(ES+)422(M+H)，1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.57(s，1H)，8.13(s，1H)，7.95(d，1H)，7.86(d，1H)，7.69(t，1H)，7.65(s，1H)，7.50(d，2H)，7.15(d，2H)，2.41(复杂的，1H)，1.70(复杂的，5H)，1.25(复杂的，5H)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3’-氯苯基))氨基羰基]吡唑的制备根据前述方法，经偕胺肟将氰基衍生物转化为脒基衍生物。也如前所述，通过用乙酸/乙酸酐处理转化为相应的乙酸酯并在氢气环境下用10％钯炭催化还原该乙酸酯，将偕胺肟还原为苄脒。粗品产物经标准HPLC技术纯化，得到双三氟乙酸盐。LRMS(ES+)439(M+H)，HRMS(NH3-CI)计算值439.164927，质谱439.163814。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.54(s，1H)，9.38(s，2H)，9.06(s，2H)，7.89(s，1H)，7.78(m，2H)，7.67(m，2H)，7.51(dd，1H)，7.12(d，1H)，6.96(s，1H)，3.69(t，4H)，2.88(t，4H)，2.46(m，3H)。
实施例1531-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑三氟乙酸盐部分AN-(3-氰基苯基)甘氨酸乙酯的制备于氮气下，向15.11g(128mmol)的3-氨基苄腈的200ml二甲基甲酰胺溶液中加入23.50g(141mmol)溴代乙酸乙酯和14.95g(141mmol)无水碳酸钠。将该混合物加热至70℃5小时，然后冷却至室温。加入水(500ml)，然后剧烈搅拌该混合物至形成沉淀。收集固体，用100ml水洗涤，然后真空干燥，得到19.97g(76％)为黄橙色固体的所需化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.26(t，1H)，7.03(d，1H)，6.81(d，1H)，6.79(s，1H)，4.53(brs，1H)，4.03(q，2H)，3.92(d，2H)，1.21(t，3H)。
部分BN-(3-氰基苯基)甘氨酸的制备于氮气下，向17.00g(83.2mmol)N-(3-氰基苯基)甘氨酸乙酯的100ml四氢呋喃溶液中加入3.67g(87.4mmol)氢氧化锂一水合物的20ml水溶液。15小时后，用浓盐酸酸化该混合物至pH为3，形成沉淀。收集该固体，用100ml水洗涤，然后真空干燥，得到为淡黄色固体的所需化合物(14.15g，97％)。1HNMR(CDCl3)δ7.28(dt，1H)，7.05(dd，1H)，6.83(dd，1H)，6.82(d，1H)，4.00(s，2H)。
部分CN-(3-氰基苯基)-N-亚硝基甘氨酸的制备于氮气下，将亚硝酸钠(5.54g，80.3mmol)的15ml水溶液加至N-(3-氰基苯基)甘氨酸(14.15g，80.3mmol)的65ml水悬浮液中。将其于室温下搅拌14小时。用浓盐酸酸化该溶液至pH为3，形成沉淀。收集该固体，用50ml水洗涤，然后真空干燥，得到16.06g(98％)为灰色固体的所需化合物。1HNMR(CDCl3)δ13.22(br s，1H)，8.10(dd，1H)，7.99(ddd，1H)，7.87(dd，1H)，7.72(t，1H)，4.78(s，2H)。
部分D1-(3-氰基苯基)-4-氧基-1，2，3-噁二唑的制备将N-(3-氰基苯基)-N-亚硝基甘氨酸(6.97g，34mmol)溶于32ml乙酸酐中，并加热至70℃5小时。冷却该反应混合物，然后倾至200ml冰水中。搅拌30分钟以分解过量的乙酸酐，过滤该反应混合物得到5.99g(94％)白色固体。1HNMR(CDCl3)δ8.08(s，1H)，8.02(d，J＝8.4，1H)，7.99(d，J＝7.7，1H)，7.82(dd，J＝8.4，7.7，1H)，6.81(s，1H)。
部分E1-(3-氰基苯基)-4-氧基-5-甲硫基-1，2，3-噁二唑的制备将1-(3-氰基苯基)-4-氧基-1，2，3-噁二唑(1.48g，7.9mmol)溶于30ml无水二甲基亚砜中，并冷却至0℃。于氮气下，通过注射器在液面下非常缓慢加入乙酰氯(1.25g，15.9mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌14小时。用100ml乙醚稀释该反应混合物，用25ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤两次。然后用25ml水洗涤三次以去除DMSO。经硫酸镁干燥有机萃取物，真空浓缩，得到1.5g红色固体，将其不经进一步纯化使用。MS(NH3-CI)m/z 234.0(M+H)。
部分F1-(3-氰基苯基)-3-甲硫基-吡唑-5-甲酸甲酯的制备将粗品1-(3-氰基苯基)-4-氧基-5-甲硫基-1，2，3-噁二唑(0.95g，3.90mmol)和丙炔酸甲酯(methyl propriolate)(3.28g，39.1mmol)溶于40ml二氯甲烷中，向该石英反应容器内通入氮气。在RayonetRPR-100光化反应器内将该反应混合物照射14小时。真空浓缩该粗品产物，然后经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.34g(32％)黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.77(t，J＝1.8，1H)，7.70(m，2H)，7.57(t，J＝8.1，1H)，6.94(s，1H)，3.83(s，3H)，2.57(s，3H)。
部分G1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(硫代甲基)吡唑的制备将4-氨基-2’-甲基磺酰基-[1，1’]-联苯(65.7mg，0.216mmol)悬浮于2ml二氯甲烷中，通过注射器缓慢加入0.51ml 2M三甲基铝的庚烷溶液。于室温下，将该反应物搅拌30分钟，加入1-(3-氰基苯基)-3-甲硫基-吡唑-5-甲酸甲酯(56.2mg，0.206mmol)。于室温下，将该反应混合物再搅拌14小时。小心加入1N盐酸骤冷该铝试剂至pH为2。然后用10ml二氯甲烷将该反应混合物萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂。经硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(83mg，74％)。1HNMR(CDCl3)δ8.16(dd，J＝7.7，1.5，1H)，7.84(br s，1H)，7.84(t，J＝1.8，1H)，7.76(m，1H)，7.70-7.46(m，8H)，7.50(d，J＝8.8，2H)，7.25(d，J＝7.5，1H)，6.81(s，1H)，2.62(s，3H)。
部分H1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑三氟乙酸盐的制备将1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(硫代甲基)吡唑(83mg，0.15mmol)溶于5ml甲醇和10ml氯仿中。在冰浴上冷却该反应混合物，通入氯化氢气体30分钟使溶液饱和。密封该混合物，于室温下搅拌14小时。真空去除溶剂，将产生的固体用于下一步骤。
将上述形成的亚胺酸酯加至0.15g(1.6mmol)碳酸铵和10ml甲醇中。于氮气下，搅拌该混合物14小时。减压去除溶剂。粗品苄脒经HPLC(C18反相柱)纯化，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈洗脱，得到64mg(84％)所需盐。1HNMR(DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.41(br s，2H)，8.97(br s，2H)，7.96(m，2H)，7.79-7.66(m，7H)，7.63(d，J＝9.0，2H)，7.56(t，J＝6.6，1H)，7.33(d，J＝9.0，2H)，7.27(m，1H)，7.19(s，1H)，2.55(s，3H)。HRMS 507.1268(M+H)。
实施例154和1551-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲基亚磺酰基)吡唑三氟乙酸盐(实施例154)和1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基)吡唑三氟乙酸盐(实施例155)向1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑三氟乙酸盐(54mg，0.11mmol)的10ml甲醇溶液中加入Oxone(66mg，0.11mol)，将该反应物搅拌14小时。减压去除溶剂。粗品亚砜经HPLC(C18反相柱)纯化，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈洗脱，得到22mg(38％)所需盐。1HNMR(DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.43(br s，2H)，9.00(br s，2H)，8.00(s，1H)，7.99(m，1H)，7.87(m，2H)，7.75(m，2H)，7.65(d，J＝9.6，2H)，7.56(m，2H)，7.34(d，J＝8.4，2H)，7.27(m，3H)，2.99(s，3H)。HRMS 523.1220(M+H)。由柱上也分离到另一种产物砜(28mg，47％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.52(br s，2H)，9.09(br s，2H)，8.09(s，1H)，8.06(d，J＝7.3，1H)，7.98(m，2H)，7.86(s，1H)，7.84(t，J＝9.0，1H)，7.72(d，J＝8.8，2H)，7.64(m，2H)，7.41(d，J＝8.4，2H)，7.33(m，3H)，3.45.(s，3H)。HRMS 539.1175(M+H)。
实施例1561-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑根据前述方法，制备该目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ5.85(s，2H)，7.10-8.25(m，12H)。MS(ESI)424.14(M+H)+。
实施例1571-(3-氨基羰基苯基)-5-{[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基}四唑根据前述方法，制备该目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ5.85(s，2H)，7.15-8.25(m，12H)。MS(ESI)435.12(M+H)+。
实施例1581-(3-脒基苯基)-5-[(4’-环戊基氧基苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A使4-环戊氧基-苯胺(用环戊醇的阴离子代替4-氟硝基苯、接着在甲醇中进行催化还原(10％Pd/C)获得)与N1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸衍生的酰氯进行标准偶合，得到为淡黄色油状物的酰胺前体；1HNMR(CDCl3)δ7.79(bs，1H)，7.75-7.50(m，7H)，6.95(d，1H)，6.85(m，1H)，4.75(m，1H)，1.95-1.70(m，6H)，1.60(bm，2H)，2.30(m，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)387(M+H，100)。
部分B标准Pinner/脒反应后，经纯化(通过标准技术)获得为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，9.42(bs，2H)，9.05(bs，2H)，7.94(s，1H)，7.82-7.68(cp，3H)，7.71(d，2H)，6.97(s，1H)，6.88(d，2H)，4.77(m，1H)，2.33(s，3H)，1.84-1.59(cp，8H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)404.2(M+H，100)。
实施例1591-(3-脒基苯基)-5-[(3-(吡啶-2-基)甲氨基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A使3-((吡啶-2-基)甲氨基)苯胺[由3-硝基苯胺和2-吡啶基甲醛分两个步骤(缩合和还原)获得所需双苯胺衍生物；1HNMR(CDCl3)δ8.58(d，J＝5.13，1H)，7.67(t，J＝7.69，1H)，7.35(d，J＝7.69，1H)；7.19(m，1H)，6.99(t，J＝7.69，8.06，1H)，6.14(m，2H)，6.01(m，1H)，4.66(brd，1H)，4.44(s，2H)，3.56(brd，2H)ppm；质谱分析(NH3-CI)200(M+H，100)]与由1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸衍生的酰氯进行标准偶合，得到偶合的苄腈前体，然后使其经历标准的Pinner脒反应，得到为无色结晶的目标苄脒化合物。1HNMR(DMSO)δ10.28(s，1H)，9.42(s，2H)，9.08(s，2H)，8.58(d，J＝4.39，1H)，7.83(m，3H)，7.72(m，2H)，7.46(d，J＝8.06，1H)，7.40(t，J＝5.49，6.59，1H)，7.01(m，3H)，6.88(d，J＝8.05，1H)，6.34(d，J＝8.06，1H)，4.39(s，2H)，2.31(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)426.1(M+H，100)；C24H24N7O的HRMS计算值426.204234，实测值426.201998。
实施例1601-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑部分AN-(4-硝基苯基)咪唑的制备在200ml甲醇中，将4-咪唑基硝基苯(5g)氢化(10％Pd/C)20小时，通过硅藻土垫过滤该反应混合物，蒸发溶剂，得到3.99g粗品产物，将其直接用于下一步。质谱分析(水-GC/MS)160(M+H，100)。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑然后通过前述的方法，经酰氯使得自部分A的产物与1-(3-氰基苯基)-3-甲基吡唑-5-羧酸偶合，得到所需酰胺，然后经标准反相HPLC技术纯化，得到所需物质。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.73(s，1H)，9.35(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.95(s，1H)，7.90-7.60(复杂的，8H)，7.0(s，1H)，2.30(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)369(m+H，100)；HRMS质谱计算值369.146384；实测值369.145884。
部分C1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备然后使得自部分B的产物经历标准的Pinner脒反应，经HPLC纯化，得到所需苄脒。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.65(s，1H)，9.40(bs，2H)，9.00(bs，2H)，8.19(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80-7.55(复杂的，8H)，7.06(s，1H)，7.00(s，1H)，2.30(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)386(M+H，100)；HRMS(FAB)质谱计算值386.172933；实测值386.173388。
实施例1611-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3-氯苯基氨基羰基]吡唑的制备在通常条件下，使得自商业的2-氯-4-吗啉代苯胺与N-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-羧酸的酰氯进行标准偶合，得到所需偶合产物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.66(s，1H)，8.12(s，1H)，7.97(d，1H)，7.87(d，1H)，7.70(复杂的，3H)，7.50(dd，1H)，7.14(d，2H)，3.70(m，4H)，2.90(m，4H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)476(M+H，100)。
部分B1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑的制备根据前述，通过偕胺肟将得自部分A的氰基化合物转化为脒基衍生物。如前所述使该偕胺肟还原为目标化合物(乙酸/乙酸酐，于氢气环境下，用10％钯炭进行该乙酸酯的催化还原)。粗品产物经标准的HPLC技术纯化，得到为其双三氟乙酸盐的所需化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.73(s，1H)，9.41(bs，2H)，9.09(bs，2H)，7.98(s，1H)，7.89(m，2H)，7.73(复杂的，3H)，7.50(d，1H)，7.14(d，1H)，3.69(复杂的，4H)，2.89(复杂的，4H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)493(M+H，100)；HRMS(FAB+)计算值493.136662；实测值493.136951。
实施例1621-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吡咯烷基羰基)-3’-氯苯基)氨基羰基]吡唑部分A4’-吡咯烷基羰基-3-氯硝基苯的制备向4-硝基-3-氯苯甲酸(1.61g)的二氯甲烷溶液中加入N-甲基吗啉(1.93ml)和氯代甲酸异丁酯(1.04ml)，接着加入吡咯烷(0.67ml)，使该反应混合物温热至室温。浓缩该反应混合物，接着经水溶液处理，用乙酸乙酯萃取，得到粗品产物，将其直接用于下一步反应。LRMS(NH3-CI)255(m+H)。
部分B4’-(吡咯烷基羰基)-3-氯苯胺的制备在20ml甲醇中，用催化量的10％钯炭处理粗品4’-(吡咯烷基羰基)-3-氯硝基苯，并置于10psi氢气下15小时。通过1”硅藻土垫过滤，浓缩滤液。用乙酸乙酯和1.0M盐酸(每份20ml)洗涤三次洗涤残留物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩滤液。从二氯甲烷/甲醇中重结晶，得到1.80g结晶的4’-甲酰胺基吡咯烷基-3-氯苯胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.94(d，1H，J＝8.42)，6.55(d，1H，J＝1.83)，6.47(dd，1H，J＝8.43，J＝7.69)，3.36(t，2H，J＝6.23，J＝6.95)，3.09(t，2H，J＝6.22，J＝6.23)，1.78(m，4H)ppm；质谱分析(NH3-CI)225(M+H，100)。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(吡咯烷基羰基)-3’-氯苯基)氨基羰基]吡唑的制备使得自部分B的产物与1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸的酰氯进行标准的偶合，得到所需偶合产物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.71(s，1H)，7.97(d，1H)，7.84(m，2H)，7.76(m，1H)，7.63(m，2H)，7.32(d，1H)，7.00(s，1H)，3.42(t，2H)，3.06(t，2H)，2.29(s，3H)，1.80(m，4H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)434(M+Na，100)。
部分D1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(吡咯烷基羰基)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑的制备然后根据前述标准条件，将得自部分C的苄腈产物转化为所需苄脒。经反相HLC纯化，得到为三氟乙酸盐的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.73(s，1H)，9.38(s，2H)，9.04(s，2H)，7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(d，1H)，7.74(d，1H)，7.67(d，1H)，7.62(m，1H)，7.02(s，1H)，3.41(t，2H)，3.06(t，2H)，2.30(s，3H)，1.82(m，4H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)451(M+H，100)。HRMS(CI)实测值451.164788；计算值451.164927。
实施例1631-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代羰基)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑部分A4-(N-吗啉代羰基)-3-氯硝基苯的制备于0℃，向4-硝基苯甲酰氯(2.41g)的二氯甲烷溶液中加入吗啉(3.40ml)的75ml二氯甲烷溶液。用20小时，使该反应混合物温热至室温，然后用水(100ml)稀释。分离有机层，用水(50ml)、1.0M盐酸(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。将粗品物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。质谱分析(NH3-CI)237(M+H，100)。然后使上述获得的产物经历催化还原(10％钯炭，60ml甲醇，并置于60psi氢气下3小时)，通过硅藻土垫过滤，蒸发得到所需苯胺衍生物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.09(d，2H)，6.50(d，2H)，3.54(t，4H)，3.44(t，4H)，3.29(s，2H)ppm；质谱分析(NH3-CI)207(M+H，100)。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代羰基)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑的制备使得自部分A的产物与N-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸的酰氯进行标准的偶合，接着进行常规处理，经硅胶柱层析纯化后得到所需产物(油状物)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.63(s，1H)，7.94(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.69)，7.75(dd，1H，J＝8.06，J＝8.06)，7.70(d，2H，J＝8.42)，7.63(t，1H，J＝7.69，J＝8.05)，7.37(d，2H，J＝8.06)，6.98(s，1H)，3.28(d，8H，J＝6.96)，2.28(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)438(M+Na)，416(M+H，100)。
部分C1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代羰基)苯基)氨基羰基]吡唑的制备然后根据前述标准条件，将得自部分B的产物转化为所需苄脒，经反相HPLC纯化，得到所需产物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.66(s，1H)，9.38(bs，2H)，9.04(bs，2H)，7.90(d，1H，J＝9.52)，7.78(d，1H，J＝7.33)，7.73-7.62(复杂的，4H)，7.37(d，2H，J＝8.42)，7.00(s，1H)，3.55-3.46(复杂的，8H)，2.30(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)433(M+H，100)。HRMS实测值433.199045；计算值433.198814。
实施例1641-(3-氰基苯基)-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑，三氟乙酸根据标准条件，使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-基羧酸(0.5g，1.8mmol)与4-咪唑基苯胺(0.3g，1.8mmol)偶合，并经HPLC纯化，得到0.67g(71％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.55(s，1H)，8.22(d，j＝5.49Hz，2H)，8.04(d，j＝7.69Hz，1H)，7.96(d，j＝8.06Hz，1H)，7.89(s+d，j＝8.79Hz，3H)，7.80(m，4H)ppm；HRMS计算值423.118119，实测值423.116015；C21H13F3N6O(TFA)分析计算值C，51.50；H，2.63；N，15.67，实测值C，51.52；H，2.71；N，15.49。
实施例1651-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑，三氟乙酸使1-(3-氰基苯基)-5-[(4’-咪唑-1-基苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑经历标准的Pinner脒反应，并在标准条件下纯化，得到目标脒(79％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.46(s，1.5H)，9.42(s，1H)，9.22(s，1.5H)，8.17(s，1H)，8.06(s，1H)，7.97(t，j＝7.69Hz，2H)，7.88(d，J＝8.79Hz，2H)，7.80(m，3H)，7.79(d，j＝9.0Hz，2H)ppm；HRMS计算值440.144668，实测值440.144557；C21H16F3N7O(TFA)2(H2O)1分析计算值C，43.81；H，2.94；N，14.30，实测值C，43.76；H，2.70；N，13.95。
实施例1661-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(N-甲基四唑酮-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基
-吡唑，三氟乙酸部分A根据Toselli，M.和Zaneratio，P.，J.C.S.Perk.Trans(1992，1，1101)的方法，将4-硝基苯甲酸转化为4-硝基苯基四唑酮。1HNMR(DMSO-d6)δ8.46(d，j＝9.15Hz，2H)，8.22(d，J＝9.16Hz，2H)。
部分B于0℃，向4-硝基苯基四唑酮(0.8g，3.9mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碘甲烷(0.38ml)和60％氢化钠(0.23g)。使该反应物温热至室温，并搅拌24小时。用水骤冷该反应物，用乙酸乙酯萃取并经硫酸镁干燥。粗品产物经硅胶层析纯化，从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到0.35g(41％)产物，MS(DCI)m/z 192(M+H-NO)+，209(M+NH4-NO)+。
部分C在催化量的10％钯炭存在下，于1个氢气大气压下氢化得自部分B的硝基化合物(0.215g，0.97mmol)得到苯胺。质谱分析(DCI)m/z 192(M+H)+，209(M+NH4)+。
部分D根据标准方法，使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-基羧酸(0.38g，1.4mmol)与得自部分C的苯胺偶合，得到43％产率的腈。1HNMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.95(d，j＝9.16Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.79(m，2H)，7.67(m，3H)，7.21(s，1H)，3.71(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z＝454.9(M+H)+，477(M+Na)+。
部分E使得自部分D的腈经历标准的Pinner条件，得到53％产率的目标脒。1HNMR(DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.46(s，1.5H)，9.12(s，1.5H)，8.04(s，1H)，7.95(t，j＝7.69Hz，2H)，7.84(s，4H)，7.81(m，2H)，3.61(s，3H)ppm；HRMS计算值472.145731，实测值472.145205；C20H16F3N9O2(TFA)1.2分析计算值C，44.23；H，2.85；N，20.73，实测值C，44.40；H，2.85；N，20.15。
实施例1671-(3’-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]-3-甲基-吡唑通过HPLC分离方法，从Pinner反应物中分离目标酰胺。1HNMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.06(s，1H)，8.03(dd，j＝2.19，7-32Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.61(m，2H)，7.53(m+d，j＝7.33Hz，3H)，7.44-7.26(m，6H)，7.21(s，2H)，4.33(s，3H)，2.33(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)497(M+Na，100)433(M+H)。
实施例1681-(3-脒基苯基)-5-[4’-(吡咯烷基甲基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐使4-(吡咯烷基甲基)苯胺与衍生自1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸的酰氯进行标准的偶合，得到偶合的苄腈前体，然后使其经历标准的Pinner脒反应，经纯化后得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.69(s，1H)，9.42(s，2H)，9.20(s，2H)，7.96(s，1H)，7.84(m，1H)，7.75-7.68(m，4H)，7.48(d，2H，J＝8.79)，7.04(s，1H)，4.31(m，2H)，3.35(brd，2H)，3.05(brd，2H)，2.34(s，3H)，2.05(brd，2H)，1.85(brd，2H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)403(M+H，100)。C23H27N6O的HRMS分析计算值403.224635，实测值403.222719。
实施例1691-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑部分A向得自商业的3-硝基苯肼盐酸盐(1.00g，5.27mmol)的15ml无水乙醇溶液中加入1，1，1-三氯-4-甲氧基-3-戊烯-2-酮(1.15g，5.27mmol)，使该反应物回流12小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。先洗脱的组分为所需的(3-硝基苯基)-3-甲基-5-吡唑甲酸乙酯。MS(ES+)276.1(M+H)+(100％)。根据Weinreb氏的三甲基铝方法，使该酯(110mg，0.400mmol)与(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)胺(122mg，0.400mmol)偶合。经制备性TLC(用50％乙酸乙酯/己烷展开)，分离得到为无色固体的1-(3-硝基苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑178.2mg(产率83％)。MS(ES+)551.24(M+NH4)+(30％)；556.18(M+Na)+(100％)。
部分B将得自部分的产物(170.5mg，0.320mmol)在5ml三氟乙酸中回流12小时。经制备性TLC(用10％甲醇/氯仿展开)，分离得到为无色固体的1-(3-硝基苯基)-3-甲基-5-[(2’-丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑。MS(ES+)478.23(M+H)+(30％)；500.21(M+Na)+(100％)。HRMS(FAB+)(M+H)+计算值478.118516；实测值478.117673。
部分C使得自部分B的产物(64.3mg，0.135mmol)经历催化氢化(5％钯炭，乙醇，1个氢气大气压)，得到为无色固体的目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.08(d，J＝7.7 Hz，1H)，7.61-7.30(m，8H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，6.72(m，3H)，2.33(s，3H)。MS(ESI+)448.11(M+H)+(35％)；470.16(M+Na)+(100％)。HRMS(FAB+)(M+H)+计算值448.144337；实测值448.144965。
实施例1701-(2’-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑以与实施例169类似的方法，制备该目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.14-8.03(m，2H)，7.58-6.74(m，11H)，2.47(s，3H)。MS(ES+)448.12(M+H)+(60％)；470.16(M+Na)+(100％)。
实施例1711-(3-氨基-4’-氯苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑以与实施例169类似的方法，制备该目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.08(d，J＝6.9Hz，1H)，8.07-7.23(m，8H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.66(dd，J＝8.43，2.56Hz，1H)，2.33(s，3H)。MS(ES+)482.0(M+H)+(80％)；484.0(30％)，504.0(M+Na)+(100％)，506.0(40％)。
实施例1721-(3-氨基-4’-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑以与实施例169类似的方法，制备该目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.14-8.03(m，2H)，7.58-6.74(m，11H)，2.47(s，3H)。MS(ES+)466.0(M+H)+(5％)；488.0(M+Na)+(100％)。
实施例1731-(3-氨基-4’-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑以与实施例169类似的方法，制备该目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.10(d，J＝6.6Hz，1H)，7.63-7.31(m，7H)，6.89-6.72(m，4H)，3.88(s，3H)，2.34(s，3H)。MS(ES+)478.1(M+H)+(25％)；500.0(M+Na)+(100％)。
实施例1741-(3-氨基-4’-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐部分A1-(3-硝基-4-氯苯基)-5-羰基乙氧基四唑的制备将4-氯-3-硝基苯胺(10.36g，60mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中。加入三乙胺(10ml，70mmol)，接着加入乙基草酰氯(6.8ml，60mmol)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌15分钟。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥二氯甲烷溶液，浓缩得到淡黄色固体(15.53g)。
将上述酰胺(5.5g，20.2mmol)与三苯膦(7.87g，30mmol)一起在100ml四氯化碳中回流4小时(于0℃将该溶液先搅拌15分钟，然后加入酰胺)。冷却该反应混合物，滤除沉淀。浓缩滤液得到固体。然后将其溶于100ml乙腈中，加入叠氮化钠(1.31g，1eq)。于室温、氮气下，搅拌该混合物12小时。去除溶剂。将该固体溶于乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，浓缩并经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到3.19g所需产物。1HNMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，4.42(q，2H)，7.50-7.70(m，2H)，8.10(s，1H)。MS(DCI-NH3)315(M+NH4)+。
部分B1-(3-硝基-4-氯苯基)-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑的制备将2’-叔丁氨基磺酰基-4-氨基-[1，1’]-联苯(1.33g，4.37mmol)溶于40ml无水二氯甲烷中，缓慢加入三甲基铝(11ml，2.0M庚烷溶液)。于室温、氮气下，将该混合物搅拌15分钟。然后加入得自部分A物质(1.30g，4.37mmol)的无水二氯甲烷(40ml)溶液。于室温、氮气下，将该混合物搅拌18小时。小心用1N盐酸骤冷该反应混合物。用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。然后经硫酸镁干燥有机溶液，浓缩并经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到1.5g所需产物。MS(ESI)554.1(M-H)+。
部分C1-(3-硝基-4-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑的制备于室温、氮气下，将得自部分B的物质(1.5g，2.7mmol)和三氟乙酸(20ml)搅拌过夜。去除三氟乙酸，经硅胶层析，用10％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到0.72g所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.25-8.20(m，11H)，8.69(s，1H)，11.55(s，1H)。MS(ESI)497.9499.9(31)(M-H)+。
部分D1-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑，三氟乙酸盐的制备将得自部分C的物质(0.72g，1.44mmol)溶于乙酸乙酯(30ml)中。加入SnCl22H2O(2.59g，11.52mmol)。使该反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。向该混合物中加入饱和的碳酸氢钠至pH8.0。使该混合物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠中。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层。将其用硫酸镁干燥并浓缩。将固体溶于乙腈/三氟乙酸中，用反相HPLC纯化，得到300mg所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ6.80-8.00(m，11H)，11.40(s，1H)。MS(DCI-NH3)470.0(M+H)+。
实施例1751-(3-氨基-4’-氯苯基)-5-{[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑三氟乙酸盐以与实施例171类似的方法，制备该目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ6.80-8.40(m，10H)，11.70(s，1H)。MS(ESI)471.20(M+H)+。
实施例1761-(3-氨基-4’-甲氧基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐以与实施例174的方法，制备该目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ6.80-8.05(m，11H)，11.15(s，1H)。MS(ESI)466.0(M+H)+。
实施例1771-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑，三氟乙酸部分A将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-吡唑-甲酸乙酯(2.7g，10.58mmol)溶于甲醇(50ml)中。向该溶液中加入冰乙酸(2ml)和10％钯炭(催化量)。将该反应混合物氢化(50psi)12小时，经硅藻土过滤并蒸发，得到粗品苄胺盐。不经进一步纯化，通过在饱和的碳酸氢钠溶液中用CBzCl处理将粗品胺转化为羰基苄氧基衍生物。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机物，经硫酸镁干燥，并蒸发得到粗品产物(得到2.15g产物)。然后在四氢呋喃水溶液中用氢氧化锂(0.22g，5.5mmol)水解该油状物16小时。用水(500ml)骤冷该反应混合物，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取未反应的产物。小心酸化(1N盐酸)水层，接着用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，经硫酸镁干燥，蒸发得到纯品酸(1.23g)；ESI(-ve)362(M-H，100)。
部分B使得自部分A的产物与2-氨基-5-(2’-叔丁氨基磺酰基苯基)吡啶进行标准的偶合(TBTU，三乙胺的无水四氢呋喃溶液)，得到所需酰胺衍生物，使该衍生物脱氢(10％Pd/C，甲醇，球形瓶)过夜。通过硅藻土过滤该反应混合物，蒸发得到淡黄色油状物。经标准的反相技术纯化后得到为无色结晶的所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.35(d，1H)，8.19(bs，1H)，8.00(t，1H)，7.78(dd，1H)，7.63(t，2H)，7.77-7.37(m，6H)，7.06(s，1H)，4.13(m，2H)，2.30(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)463.3(M+H，100)。
实施例1781-(3-氨基甲基-4’-甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A根据前述讨论的反应方法，进行标准缩合(3-氰基-4-甲基苯基-肼与2-(N-(甲氧基)亚氨基)-4-氧代戊酸乙酯在乙酸中)后，制备为无色结晶的1-(3-氰基-4-甲基苯基)-3-甲基-5-吡唑-甲酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.58(d，1H)，6.82(s，1H)，4.24(q，2H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，1.27(t，3H)ppm；ESI质谱分析270(M+H，100)。
部分B使部分A的产物与1-氨基-2’-叔丁氨基磺酰基-联苯进行标准的Weinreb偶合，得到所需偶合产物。1HNMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，8.13(bd，1H)，7.78-7.23(m，10H)，6.78(s，1H)，3.68(s，1H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，1.01(s，9H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)550(M+Na，100)。
部分C然后根据前述，于50psi下、在酸性甲醇中氢化得自部分B的产物，接着用三氟乙酸(纯品)处理并经标准反相层析纯化，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO，d6)δ10.6(s，1H)，8.14(bs，2H)，8.01(d，1H)，7.68(d，2H)，7.54(m，2H)，7.26(m，5H)，6.91(s，1H)，4.07(bd，2H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)ppm。ESI质谱m/z(相对丰度)476(M+H，100)。
实施例1791-(3-氨基甲基-4’-氟苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐根据前述方法，由3-氰基-4-氟苯肼获得目标苄胺。1HNMR(DMSO，d6)δ8.25(bs，3H)，8.00(d，1H)，7.78-7.23(cp，12H)，6.95(s，1H)，4.14(m，2H)，2.30(s，3H)ppm；ESI质谱m/z(相对丰度)480(M+H，100)。
实施例1801-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4’-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑，三氟乙酸部分A1-(3-氰基苯基)-5-[(4’-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑的制备根据标准偶合条件，使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-基羧酸(0.5g，1.8mmol)与4-(N-吡咯烷基羰基)苯胺(0.3g，1.8mmol)偶合，得到0.4g(56％)白色固体。1HNMR(CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.78-7.72(m，4H)，7.61(t，j＝7.69Hz，1H)，7.23(s，4H)，3.67(t，j＝6.59Hz，2H)，3.43(t，j＝6.59Hz，2H)，1.98(q，j＝6.23Hz，2H)，1.89(q，j＝6.23Hz，2H))ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)476(M+Na，100)，454.1(M+H)。
部分B将得自部分A的腈(0.4g，0.88mmol)、10％钯炭(50mg)和乙醇(20ml)置于Parr装置上，于40psi氢化18小时。过滤该反应物并浓缩。粗品产物经反相HPLC纯化，冷冻干燥得到0.38g(76％)目标胺。1HNMR(DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.23(brd s，2H)，7.73(m，3H)，7.71(d，j＝8.79Hz，2H)，7.59(m，2H)，7.54(d，j＝8.42Hz，2H)，4.16(d，j＝5.50Hz，2H)，3.45(q，j＝7.32Hz，4H)，1.83(brd m，4H)ppm；C23H22F3N5O2(TFA)1(H2O)0.5分析计算值C，51.73；H，4.17；N，12.06。实测值C，51.45；H，3.95；N，11.73。
实施例1811-(3-乙基羧基脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑向在二甲基甲酰胺(5ml)中的1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑(88mg，0.15mmol)中加入氯代甲酸乙酯(0.017ml，0.17mmol)和三乙胺(0.052ml，0.037mmol)，将该反应物搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，依次用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。经硅胶层析纯化，用3-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到27mg(33％)目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，9.18(s，1H)，8.16(s，1H)，8.05(m，2H)，7.70(d，2H)，7.60(5H，m)，7.37(d，2H)，7.30(d，1H)，7.24(s，2H)，6.95(s，1H)，4.10(q，2H)，2.35(s，3H)，1.20(t，3H)ppm；HRMS计算值547.176365，实测值547.178880。
实施例182和1831-(3-(1’-亚氨基-1’-(N-吗啉代)甲基)苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐和1-(3-(1’-亚氨基-1’-(N-吗啉代)甲基)苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A根据标准的Pinner反应，由前体腈、用无水吗啉作为亲核试剂制备吗啉代脒化合物。然后经标准HPLC纯化得到为无色结晶的所需吗啉代咪化合物。1HNMR(DMSO)δ11.39(s，1H)，9.67(s，1H)，9.27(s，1H)，8.62(s，2H)，8.09(d，J＝7.69，1H)，7.79(s，1H)，7.73-7.61(m，5H)，7.42(d，J＝7.32，1H)，7.30(s，1H)，7.08(s，1H)，3.81(brd，2H)，3.74(brd，2H)，2.63(brd，2H)，3.37(brd，2H)，2.31(s，3H)，1.04(s，9H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)603.2(M+H，100)。
部分B通过在三氟乙酸中加热得自部分A的产物去除叔丁基，接着经标准HPLC纯化，得到为无色结晶的所需吗啉代脒化合物。1HNMR(DMSO)δ11.38(s，1H)，9.67(s，1H)，9.27(s，1H)，8.65(s，2H)，8.08(m，1H)，7.78(s，1H)，7.73-7.67(m，5H)，7.62(m，1H)，7.55(s，1H)，7.45(m，1H)，7.09(s，1H)，3.81(brd，2H)，3.74(brd，2H)，3.62(brd，2H)，3.37(brd，2H)，2.31(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)547.0(M+H，100)。C26H27N8O4S的HRMS计算值547.187599。实测值547.186294。
实施例1841-[3-[N-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基]脒基]苯基]-5-((2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)-3-甲基-吡唑部分A于0℃，向4-羟甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊二烯-2-酮(0.227g，1.75mmol)(Alpegiani，M.等，Syn.Com.1992，22(9)，1277)的氯仿(5ml)溶液中加入吡啶(0.15ml)和4-硝基苯基氯代甲酸酯(0.387g，1.9mmol)。使该反应物温热至室温，搅拌18小时。用水和盐水洗涤该反应混合物，干燥(硫酸钠)。将粗品二氧杂环戊二烯酮用于下一步骤。
部分B向在二甲基甲酰胺(1ml)中的1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)-3-甲基-吡唑(80mg，0.14mmol)中加入得自部分A的二氧杂环戊二烯酮和三乙胺(0.038ml)。将该反应物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。经硅胶层析纯化，用3-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到47mg(55％)目标二氧杂环戊二烯酮。1HNMR(DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.25(s，1H)，8.05(t，2H)，7.62(d，2H)，7.50(m，5H)，7.37(m，4H)，7.25(s，2H)，6.93(s，1H)，4.92(s，2H)，2.37(s，3H)，2.15(s，3H)ppm；HRMS计算值631.161109。实测值631.160927。
实施例1851-(吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑根据前述方法，用2-吡啶肼盐酸盐制备该目标化合物。LRMS(M+H)+m/z452。
实施例1861-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑根据前述方法，得到3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑甲酸乙酯。然后根据下述方法，用N-溴代琥珀酰亚胺处理该化合物。
于室温下，将3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑羧酸(7.0483mmol，1.63g)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.51g，2.0eq)的四氯化碳(40ml)混合液搅拌18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物去除固体杂质，用四氯化碳(30ml)洗涤。蒸发滤液，经硅胶柱(200g)快速层析纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到0.258g纯品3-甲基-1-(6-溴代吡啶-2-基)-1H-吡唑羧酸(12％)。
此后，根据前述方法，使3-甲基-1-(6-溴代吡啶-2-基)-1H-吡唑羧酸的酰氯与3-氟-4-((2-N-叔丁基磺酰氨基)苯基)苯胺偶合，与三氟乙酸回流去除叔丁基保护基，得到目标化合物。LRMS(M+H)+m/z530。
实施例1871-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐根据与实施例174所述相同的方法，制备该目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.02(d，1H)，7.78(d，1H)，7.62(m，2H)，7.55(s，1H)，7.26-7.34(m，5H)，7.03(s，1H)，6.81(d，1H)，5.89(bs，2H)。HRMS计算值504.0412。实测值504.0411。
实施例1881-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(4’-(1-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐根据与实施例174所述相同的方法，制备该目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.26(bs，1H)，7.80(t，1H)，7.49(d，J＝11.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.4和2.6Hz，1H)，3.45(t，J＝6.2Hz，2H)，3.40(t，J＝5.8Hz，2H)，1.85(m，4H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)430.0(M+H)+，452.0(M+Na)+。
实施例1891-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐将根据实施例24部分B所述制备的1-(3-氰基苯基)-5-[2’-(叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑(0.20g，0.40mmol)溶于10ml乙酸乙酯和10ml乙醇中。加入三氟乙酸(1ml)和10％钯炭。在30Psi下将所述混合物氢化18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液得到棕色油状物。将其溶于5ml三氟乙酸中，于氮气下回流30分钟。真空去除溶剂，产生的物质经反相HPLC纯化，得到59.8mg目标化合物，纯度为98％。1HNMR(DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，8.25(bs，3H)，8.02(d，J＝6.3Hz，1H)，7.84(bs，1H)，7.77(t，J＝5.8Hz，2H)，7.72(t，J＝6.9Hz，2H)，7.60(m，2H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.31(s，2H)，4.18(bs，2H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)450.2(M+H，100)+。
实施例1901-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑三氟乙酸盐根据与实施例189所述相同的方法，制备该目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，8.23(bs，3H)，7.99(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80(bs，1H)，7.70(m，2H)，7.60(m，2H)，7.41(s，2H)，7.31(d，J＝9.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14(m，2H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)467.9(M+H，100)+。
实施例1911-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑三氟乙酸盐部分A用乙醛酸正丁酯(7.0g，53.8mmol)处理3-氨基-苄腈(6.3g，53.4mmol)的乙醇(50ml)溶液。于室温搅拌18小时后，减压浓缩该反应混合物。经快速层析纯化残留物，用己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱，得到为无色油状物的亚胺(4.0g，33％)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)232(M+H，100)。
部分B向得自部分A的亚胺(1.6g，6.9mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入碳酸钾(1.9g，13.9mmol)和甲苯磺酰基甲基异氰酸酯(2.3g，11.8mmol)。于室温下，将该溶液搅拌1小时，然后减压去除溶剂。残留物用饱和的氯化钠溶液处理，用二氯甲烷萃取该混合物。浓缩有机萃取物，用甲醇研磨。收集沉淀，干燥得到所需的1-(3-氰基苯基)-咪唑-5-甲酸甲酯(1.5g，94％)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)227(M+H，100)。
部分C滴加三甲基铝(2M的己烷溶液，1.8ml，3.5mmol)处理(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)胺(3.5mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。于室温下将产生的反应混合物搅拌0.5小时，然后用得自部分B的产物(0.16g，0.7mmol)处理，并搅拌18小时。小心用10％盐酸骤冷该混合物，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。经快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷1∶9洗脱得到偶合的酰胺化合物(0.22g，28％)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)500(M+，100)。根据前述方法将苄腈还原为苄胺、接着进行标准的HPLC纯化，得到为无色结晶的纯目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.61(bs，1H)，8.14(bs，1H)，8.09(dd，J＝7.7Hz，1H)，7.65-7.50(m，12H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，2H)，7.32(dd，j＝7.3Hz，1H)，4.91(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)448.2(M+H，100)。
实施例1921-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑三氟乙酸盐以与实施例197类似的方法，制备该目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.15(m，2H)，7.72-7.58(m，12H)，7.40(m，3H)，4.22(s，2H)，2.72(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)447(M+H，100)。
实施例1931-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑三氟乙酸盐使实施例197部分C获得的苄腈经历Pinner-脒反应，接着根据前述方法纯化，得到为无色结晶的目标化合物。ESI质谱分析m/z(相对丰度)。1HNMR(CD3OD)δ8.76(s，1H)，8.21(s，1H)，8.07(d，J＝7.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.7Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)461.2(M+H，100)。
实施例1941-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-甲基吡唑甲酸乙酯的制备于氮气下，向1.52g(5.14mmol)的1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-甲基吡唑甲酸乙酯盐酸盐的10ml四氢呋喃溶液中加入1.49g(14.7mmol)三乙胺和1.35g(6.17mmol)二碳酸二叔丁酯。于室温下，将该混合物搅拌16小时。加入水(25ml)，用25ml乙醚将该混合物萃取三次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂，得到所需产物(1.85g，74％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.34(m，4H)，6.81(s，1H)，4.87(bs，1H)，4.37(d，J＝7，2H)，4.22(q，J＝7，2H)，2.35(s，3H)，1.45(t，9H)，1.24(t，J＝7，3H)。
部分B1-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基甲基)苯基]-3-甲基吡唑甲酸乙酯的制备于氮气下，向1.85g(5.15mmol)的1-[3-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基)-3-甲基吡唑甲酸乙酯的10ml四氢呋喃溶液中加入0.15g(5.88mmol)95％氢化钠。1小时后，停止产生气体，加入0.83g(5.88mmol)甲基碘。于室温下，将该混合物搅拌16小时。加入水(25ml)，用25ml乙醚萃取该混合物三次。经硫酸镁干燥合并的有机萃取物，蒸发溶剂，然后经硅胶层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所需产物(0.52g，27％)，为白色固体。也分离得到0.83g未甲基化的原料。1HNMR(CDCl3)δ7.40(m，1H)，7.30(m，3H)，6.81(s，1H)，4.47(bs，2H)，4.22(q，J＝7，2H)，2.83(bm，3H)，2.34(s，3H)，1.47(bs，9H)，1.23(t，J＝7，3H)。
部分C1-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基甲基)苯基]-3-甲基吡唑羧酸的制备向0.52g(1.39mmol)的1-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基甲基)苯基]-3-甲基吡唑甲酸乙酯的5ml四氢呋喃溶液中加入1.4ml(1.4mmol)1M氢氧化锂水溶液。于室温下，将该混合物搅拌6小时。加入水(10ml)，用25ml乙醚将该混合物萃取两次。用1N盐酸将水层酸化至pH4，用25ml乙醚萃取三次。经硫酸镁干燥第二组萃取合并的有机层，蒸发溶剂得到所需产物(0.35g，74％)，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.38(m，4H)，6.87(s，1H)，4.46(bs，2H)，2.83(bm，3H)，2.37(s，3H)，1.46(bs，9H)。
部分D1-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑甲酰胺三氟乙酸盐的制备向1-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基甲基)苯基]-3-甲基吡唑羧酸(0.176g，0.509mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入10μl二甲基甲酰胺和草酰氯(97mg，0.763mmol)。于氩气下将该溶液搅拌1.5小时，然后高真空去除溶剂。将产生的固体再溶于10ml中，加入三乙胺(0.15g，1.53mmol)和2’-(叔丁基氨基磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯(0.172g，0.534mmol)。于氩气下搅拌16小时后，将该反应混合物加至水中，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，将该混合物溶于5ml三氟乙酸中。将该溶液加热至50℃4小时，冷却至室温，蒸发溶剂。粗品苄胺经HPLC纯化(C18反相柱)，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈洗脱，得到60mg(19％)所需盐。1HNMR(DMSO-d6)δ8.75(br s，2H)，8.00(m，1H)，7.63-7.15(m，10H)，6.94(s，1H)，4.15(bt，J＝6，2H)，2.54(t，J＝5，2H)，2.45(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)494.1(M+H，100)。
实施例1951-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐向1-[3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基甲基)苯基]-3-甲基吡唑羧酸(0.176g，0.509mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入10μl二甲基甲酰胺和草酰氯(97mg，0.763mmol)。于氩气下将该溶液搅拌1.5小时，然后高真空去除溶剂。将产生的固体再溶于10ml中，加入三乙胺(0.15g，1.53mmol)和2’-(甲磺酰基)-3-氟-[1，1’]-联苯(0.172g，0.534mmol)。于氩气下搅拌16小时后，将该反应混合物加至水中，用乙酸乙酯萃取。蒸发溶剂，将该混合物溶于5ml三氟乙酸中。将该溶液加热至50℃4小时，冷却至室温，蒸发溶剂。粗品苄胺经HPLC纯化(C18反相柱)，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈洗脱，得到140mg(45％)所需盐。1HNMR(DMSO-d6)δ8.76(br s，2H)，8.06(dd，J＝8，1，1H)，7.77-7.61(m，4H)，7.52-7.31(m，5H)，7.19(dd，J＝8，1.5，1H)，6.95(s，1H)，4.17(bt，J＝6，2H)，2.90(s，3H)，2.54(t，J＝5，2H)，2.29(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)492.2(M+H)。
实施例1961-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-甲氧基-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A向1-(3-氰基苯基)-4-甲氧基-3-三氟甲基吡唑羧酸(0.69g，2.2mmol)中加入二氯甲烷(15ml)、草酰氯(0.27ml，3.1mmol)和3滴二甲基甲酰胺。将该反应物搅拌2小时。去除溶剂，加入新的二氯甲烷(15ml)、4-溴苯胺(0.38g，2.2mmol)和DMAP(0.68g，5.5mmol)，将该反应物搅拌18小时。用二氯甲烷稀释，接着依次用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，并从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到0.5g(48％)纯品产物，从滤液中得到0.43g。1HNMR(CDCl3)δ8.90(s，1H)，7.79(m，2H)，7.72(dd，J＝1.83，6.96Hz，1H)，7.63(t，J＝8.06Hz，1H)，7.46(s，4H)，4.15(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)482-484(M+H，100)。
部分B向得自部分A的溴代化合物(0.4g，0.86mmol)中加入2-硫代甲基苯基硼酸(0.18g，1.1mmol)、2M碳酸钠(1ml)、甲苯(15m1)和乙醇(15ml)。使该混合物脱气，加入四(三苯膦)钯(O)(40mg)，将该反应物加热至回流18小时。冷却该反应物，过滤，浓缩并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)。化合物经硅胶层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.195g(46％)黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.80(m，3H)，7.63(d，J＝8.42，2H)，7.61(m，1H)，7.44(d，J＝8.43，2H)，7.34(m，2H)，7.20(m，2H)，4.15(s，3H)，2.37(s，3H)ppm。
部分C向冷却至0℃的部分B的产物(0.19g，0.37mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入间-氯过苯甲酸(0.33g，1.1mmol)。将该反应物温热至室温过夜。用水、亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠洗涤该反应物，干燥(硫酸镁)。化合物经硅胶层析纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.192g(95％)黄色固体。1HNMR(CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.24(dd，J＝1.46，7.69Hz，1H)，7.80(m，3H)，7.66(d，J＝8.06Hz，2H)，7.65(m，3H)，7.49(d，J＝8.79Hz，2H)，7.37(dd，J＝1.46，7.69Hz，1H)，4.18(s，3H)，2.68(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)563(M+Na，100)。
部分D于50psi下，在乙醇/三氟乙酸中，用10％钯炭催化剂催化氢化部分C的产物24小时。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到目标化合物(0.16g，69.6％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.25(brd s，2H)，8.10(d，J＝8.06Hz，1H)，7.77(s+d，J＝8.79Hz，2H)，7.69(s+d，J＝7.32Hz，3H)，7.60(s+m，3H)，7.41(m，3H)，4.15(brd s，2H)，3.95(s，3H)，2.88(s，3H)ppm；HRMS计算值545.147037，实测值545.146284；C26H23F3N4O4S(TFA)(H2O)1.3元素分析计算值C，49.31；H，3.93；N，8.22。实测值C，49.46；H，3.62；N，8.09。
实施例1971-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A向在二氯甲烷(40ml)中的1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑羧酸(0.29g，1.0mmol)中加入草酰氯(0.135ml，1.6mmol)和数滴DMF。将该反应物搅拌2小时，然后浓缩。向该酰氯中加入新的二氯甲烷(40ml)、2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯胺(0.22g，1mmol)和DMAP(0.32g，2.6mmol)，将该反应物搅拌18小时。依次用1N盐酸、碳酸氢钠洗涤该反应物，干燥(硫酸镁)。经硅胶层析纯化该化合物，用1∶1.5己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.345g(71％)产物。1HNMR(CDCl3)δ9.03(s，1H)，7.86(m，4H)，7.63(t，J＝8.05Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.21(m，2H)，3.67(t，J＝8.05Hz，2H)，3.43(t，J＝6.59Hz，2H)，2.02(q，J＝6.22Hz，2H)，1.92(q，J＝6.22Hz，2H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)472.1(M+H)+，494(M+Na)+。
部分B于50psi下，在乙醇/三氟乙酸中，用10％钯炭催化剂催化氢化得自部分A的产物24小时。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.34g(80％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.8(s，1H)，8.23(s，2H)，7.72(m+d，J＝8.06Hz，3H)，7.59(m，3H)，7.49(dd，J＝1.84，11.36Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.06，1.83Hz，1H)，4.15(q，J＝5.86Hz，2H)，3.47(t，J＝6.6Hz，2H)，3.42(t，J＝6.2Hz，2H)，1.89(m，4H)ppm；ESI质谱分析m/z476.2(M+H)+；C23H21F4N5O2(TFA)(H2O)0.5元素分析计算值C，50.17；H，3.87；N，11.70。实测值C，50.05；H，3.87；N，11.43。
实施例1981-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A根据前述实施例的方法，使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑羧酸的酰氯与3-氟-4-(N-羰基吡咯烷基)苯胺偶合，产率为81％。1HNMR(CDCl3)δ10.01(s，1H)，7.79(m，4H)，7.61(t，J＝7.69Hz，1H)，7.16(dd，J＝1.84，10.99Hz，1H)，7.06(t，J＝8.06Hz，1H)，6.93(dd，J＝1.83，8.05Hz，1H)，3.68(t，J＝6.59Hz，2H)，3.34(t，J＝6.59Hz，2H)，2.00(q，J＝6.59Hz，2H)，1.94(q，J＝6.59Hz，2H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)472.1(M+H)+，494(M+Na)+。
部分B于50psi下，在乙醇/三氟乙酸中，用10％钯炭催化剂催化氢化得自部分A的产物24小时。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.38g(84％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.24(s，2H)，7.73(m，3H)，7.63(m，3H)，7.50(m，2H)，4.16(d，j＝5.49Hz，2H)，3.47(t，J＝6.23Hz，2H)，3.23(t，J＝6.23Hz，2H)，1.89(m，4H)ppm；HRMS计算值476.170963，实测值476.171044；C23H21F4N5O2(TFA)(H2O)0.5元素分析计算值C，50.17；H，3.87；N，11.70。实测值C，50.17；H，3.85；N，11.48。
实施例1991-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐于50psi下，在乙醇/三氟乙酸中，用10％钯炭催化剂催化氢化1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑(根据前述合成)24小时。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.24(bd s，2H)，8.10(d，J＝7.69Hz，1H)，7.79(m，6H)，7.60(m，3H)，7.41(s+d，J＝8.79Hz，3H)，4.17(q，J＝5.12Hz，2H)，2.85(s，3H)ppm；HRMS计算值515.136472，实测值515.137193。
实施例2001-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A根据前述实施例的方法，使1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑羧酸的酰氯与1-(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-3-氟联苯基苯胺偶合，产率为76％。1HNMR(CDC13)δ8.31(t，J＝8.43Hz，1H)，8.18(dd，J＝1.47，7.69Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.88(d，J＝1.46Hz，1H)，7.83(m，2H)，7.68(d，J＝8.06Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.42(dd，J＝1.83，11.72Hz，1H)，7.29(d，J＝1.47Hz，1H)，7.22(m，2H)，3.69(s，1H)，1.07(s，9H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)607.9(M+Na，100)+。
部分B将部分A的产物在三氟乙酸中回流30分钟，然后于50psi下，在乙醇/三氟乙酸中，用10％钯炭催化剂催化氢化24小时，然后于50psi下用氧化铂(II)催化氢化24小时。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.16g(44％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.24(bd s，2H)，8.05(dd，J＝1.47，6.96Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.69(s，1H)，7.66(m，6H)，7.43(s，2H)，7.35(m，2H)，7.23(d，J＝8.42Hz，1H)，4.16(q，J＝5.49Hz，2H)ppm；ESMS 534.1(M+H)；C24H19F4N5O3S(TFA)1.1(H2O)0.5元素分析计算值C，46.99；H，3.21；N，10.46。实测值C，47.06；H，2.86；N，10.37。
实施例201和2021-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)-[1，6-二氢]嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐和1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐于40psi下，在乙醇/乙酸中，首先用10％钯炭催化剂催化氢化1-(3-氰基苯基)-5-[(5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基-4-基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑(0.3g，0.5mmol)(根据前述合成)24小时，然后加入氧化铂(II)。过滤该反应物，浓缩并在三氟乙酸中回流30分钟。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到少量的两种产物。首先获得二氢化合物(64.5mg)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，9.10(s，1H)，8.22(brd，2H)，7.95(dd，J＝1.10，7.69 Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.61(m，5H)，7.49(s，2H)，7.41(dd，J＝1.46，7.32Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.10(d，J＝4.40Hz，1H)，4.22(s.2H)，4.15(q，J＝5.86Hz，2H)ppm；HRMS计算值520.137869，实测值520.138256；C22H20F3N7O3S(TFA)2元素分析计算值C，43.79；H，3.03；N，14.53。实测值C，43.92；H，2.99；N，14.37。
实施例2031-[3-(2’-乙氨基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A向在二甲基甲酰胺(12ml)中的1-(3-氰基苯基)-5-羟甲基-3-三氟甲基吡唑(1.8g，6.7mmol)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1g，7.1mmol)和咪唑(0.94g，13.8mmol)。将该反应物搅拌3小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，经硅胶层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.88g(73％)产物。
部分B于0℃，向得自部分A的产物(0.4g，1.0mmol)的THF(15ml)溶液中加入甲基氯化镁(0.9ml，2.6mmol)，于室温下将该反应物搅拌2小时。冷却至0℃后，依次加入甲醇(25ml)和硼氢化钠(0.2g，5mmol)，将该反应物搅拌1小时。用水骤冷该反应物，过滤并浓缩。残留物用乙酸乙酯萃取并经硫酸镁干燥。将粗品油状物溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入氨基甲酸二叔丁酯(0.23g，1.1mmol)和三乙胺(0.15ml)。搅拌该反应物18小时，然后用饱和的氯化铵和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。将粗品物质溶于THF中，加入在THF(1.46ml)中的四丁基氟化铵。将该反应物搅拌3小时，然后浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。经硅胶层析纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.187g(47％)产物。1HNMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.47(m，2H)，7.38(m，1H)，6.70(s，1H)，4.92(bd，1H)，4.78(m，1H)，4.65(m，2H)，2.91(bd，1H)，1.49(d，J＝6.96Hz，3H)，1.40(s，9H)ppm；MS ESI质谱分析m/z(相对丰度)407.8(M+Na，100)。
部分C于0℃，向部分B的产物(0.17g，0.44mmol)的乙腈(5ml)溶液中加入少量结晶的氯化钌(III)和高碘酸钠(0.2g，0.9mmol)的水溶液。将该反应物搅拌18小时，然后过滤并浓缩。用乙酸乙酯萃取残留物水溶液并干燥(硫酸镁)。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)398(M-H，100)。
部分D向在二氯甲烷(5ml)中的部分C的产物(0.17g，0.4mmol)和4-溴苯胺(0.073g，0.4mmol)中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.57mmol)。将该反应物搅拌18小时，然后用水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。通过硅胶塞柱过滤，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.148g白色泡沫状物。ESI质谱分析m/z(相对丰度)575-577(M+Na)+。
部分E根据标准的Suzuki方法，使部分D的产物(0.14g，0.26mmol)与2-叔丁基磺酰胺苯基硼酸偶合。将该反应的粗品产物在三氟乙酸中加热至回流20分钟。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到77mg产物(46％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.32(brd，2H)，8.04(dd，j＝7.69，1.42Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，j＝8.42Hz，2H)，7.67(m，6H)，7.39(d，J＝8.79Hz，2H)，7.32(dd，J＝9，1.32Hz，1H)，7.29(s，2H)，4.56(m，1H)，1.52(d，J＝6.96Hz，3H)ppm；HRMS计算值530.147371，实测值530.148939；C25H22F3N5O3S(TFA)1.1元素分析计算值C，49.88；H，3.55；N，10.69。实测值C，49.49；H，3.49；N，10.60。
实施例2041-[3-(1-(N-吗啉代)亚氨基)苯基]-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐于0℃，向1-(3-氰基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基吡唑(0.23g，0.39mmol)的2∶1氯仿/甲醇(30ml)溶液中通入氯化氢气体15分钟。密封该烧瓶，置于冰箱内18小时。去除溶剂，加入吗啉(0.2ml)和新的甲醇。密封该反应物并搅拌48小时。去除溶剂，将残留物在三氟乙酸中加热至回流15分钟。经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.146g产物(51％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.69(s，1H)，9.32(s，1H)，8.05(dd，j＝6.96，2.20Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(d，J＝8.05Hz，1H)，7.80(m，2H)，7.65(m，3H)，7.42(s，2H)，7.35(d，J＝8.50Hz，2H)，7.23(d，J＝9.52Hz，1H)，3.81(bs，2H)，3.74(bd s，2H)，3.56(bd s，2H)，3.32(bd s，2H)ppm；ESMS616.9(M+H)；C28H24F4N6O4S(TFA)1.1(H2O)1.2元素分析计算值C，47.50；H，3.63；N，11.01。实测值C，47.39；H，3.28；N，10.69。
实施例2051-(3-氨基甲基苯基)-5-[2-(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-1-羟基乙基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A向在二氯甲烷(40ml)中的1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-羧酸(1g，3.6mmol)中加入草酰氯(0.4ml，4.9mmol)和数滴DMF。将该反应物搅拌3小时，然后真空去除溶剂。在另外一个烧瓶中，将二溴乙烷(0.1ml)加至在THF(5ml)中的活化的Zn(0.35g，5.3mmol)中。将该混合物加热至回流5分钟，然后冷却至0℃，用0.5小时缓慢加入在THF(5ml)中的4-溴-苄基溴(1.1g，4.3mmol)。将该反应物保持于0℃3小时，然后于-78℃通过导管加至CuCN(0.38g，4.3mmol)、LiCl(0.36g，8.5mmol)和THF(10ml)的混合物中。将该反应物温热至-20℃5分钟，然后再冷却至-78℃。将该固体酰氯悬浮于THF(20ml)中，并加至上述冷混合物中。缓慢使该反应物温热至室温，然后过滤并浓缩。经硅胶层析纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.55g(37％)白色泡沫状物。MS(ESI)m/z＝433.9-432(M-H)+。
部分B根据标准的Suzuki方法，使部分A的产物(0.53g，1.2mmol)与2-叔丁基氨基磺酰基苯基硼酸(0.39g，1.7mmol)偶合。经硅胶层析纯化，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.32g(46％)酮-腈偶合产物。MS(ESI)m/z＝565(M-H)+。
部分C向得自部分B的产物(0.05g，0.08mmol)中加入二氯甲烷(10ml)和四-正丁基硼氢化铵(0.08g，0.31mmol)，将该混合物加热至回流18小时。去除溶剂，并用10％盐酸代替，加热至回流1小时。冷却该反应物，用乙醚萃取，用50％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取并干燥(硫酸镁)。乙醚层含有叔丁基保护的中间体。浓缩醚层，将残留物在三氟乙酸中加热15分钟。合并所有的产物，经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得至 0.01g产物(18％)。1HNMR(DMSO-d6)δ8.23(brd，2H)，8.03(d，j＝6.96Hz，1H)，7.63(m，6H)，7.28(s+d，j＝7.69Hz，3H)，7.18(s，2H)，7.11(s+d，j＝6.59Hz，3H)，5.83(m，1H)，4.81(m，1H)，4.15(m，2H)，3.09(d，j＝6.60Hz，2H)ppm；HRMS计算值517.152122，实测值517.152222。
实施例2061-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A向在二氯甲烷(40ml)中的1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-羧酸(1g，3.6mmol)中加入草酰氯(0.43ml，4.9mmol)和数滴DMF。将该反应物搅拌18小时，然后真空去除溶剂。加入新的二氯甲烷(40ml)和4-溴-2-氟苯胺(0.68g，3.6mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(1.09g，8.9mmol)。搅拌18小时后，用1N盐酸、保护的碳酸氢钠洗涤该反应物，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到1.55g粗品溴化物。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)450.8-452.8(M-H，100)。
部分B将得自部分A的溴化物(0.5g，1.1mmol)、2-硫代甲基苯基硼酸(0.26g，1.5mmol)和2M碳酸钠(2ml)于1∶1乙醇/甲苯(20ml)中混合，并通过通入氮气脱气30分钟。加入四(三苯膦)钯(O)(50mg)，将该反应物加热至回流18小时。冷却该反应物，浓缩并用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)。经硅胶塞柱纯化偶合产物，用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，用于下一步。将硫代甲基化合物溶于二氯甲烷(50ml)中，冷却至0℃，加入MCPBA(0.67g，2.2mmol)。将该反应物搅拌48小时，然后依次用亚硫酸氢钠水液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。将该砜经硅胶塞柱纯化，用1∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到0.34g产物。1HNMR(CDCl3)δ8.25(t，1H)，7.90-7.15(m，12H)，2.39(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z 550.7(M+Na)+，526.7(M-H)-。
部分C于50psi下，在(1∶2)甲醇/乙醇(70ml)和三氟乙酸(1ml)中，用10％钯炭催化剂催化氢化部分B的产物(0.34g，0.6mmol)24小时。经反相HPLC纯化并冷冻干燥后，得到0.21g(50％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.23(m，3H)，8.11(dd，j＝7.69，1.46Hz，1H)，7.96(dd，j＝6.96，1.47Hz，1H)，7.81(m，8H)，7.26(dd，j＝1.47，8.06Hz，1H)，4.16(q，j＝5.49Hz，2H)，2.94(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z 532.9(M+H，100)；C25H20F4N4O3S(TFA)1.1元素分析计算值C，49.65；H，3.23；N，8.52。实测值C，49.73；H，2.98；N，8.40。
实施例2071-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-甲磺酰基-苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A将1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑-5-羧酸(2.2，7.8mmol)在含有浓硫酸(1ml)的甲醇中回流48小时。去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠(饱和)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)。于40psi下，用10％钯炭催化剂在甲醇/三氟乙酸中催化氢化上述酯24小时。过滤反应物并浓缩。将残留物悬浮于二氯甲烷中，冷却至0℃，加入1N氢氧化钠(35ml)和氯代甲酸苄酯(1.2ml，8.6mmol)。将该反应物搅拌2小时，然后分离并干燥(硫酸镁)有机物，浓缩。将残留物溶于甲醇中，冷却至0℃，加入氢氧化锂(0.5g，11.8mmol)水溶液。搅拌该反应物18小时。浓缩该反应物，酸化残留物，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸镁)，得到1.83g(57％)白色固体。ESI质谱分析m/z(相对丰度)417.9(M-H，100)。
部分B通过标准的酰氯方法，使得自部分A的酸(0.46g，1.1mmol)与2-氨基-5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶(0.31g，1.1mmol)偶合，得到0.3g(42％)羰基苄氧基保护的中间体。将该中间体在三氟乙酸中加热至回流45分钟，经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.16g(23％总)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.65(s，1H)，8.72(s，2H)，8.24(bd，2H)，8.15(d，J＝7.69Hz，1H)，7.87(m，4H)，7.58(s+m，3H)，7.54(d，J＝7.32Hz，1H)，4.16(q，J＝5.49Hz，1H)，3.07(s，3H)ppm；HRMS计算值517.126970，实测值517.125600；C23H19F3N6O3S(TFA)1.2元素分析计算值C，46.70；H，3.12；N，12.86。实测值C，46.78；H，3.04；N，12.56。
实施例2081-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐使根据实施例206所述制备的腈经历标准的Pinner反应条件，并经反相HPLC纯化和冷冻干燥，得到0.067g(27％)所需目标产物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，9.45(s，1.5H)，9.13(s，1.5H)，8.11(d，J＝7.69Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.95(d，J＝8.42Hz，2H)，7.81(m，5H)，7.44(m，2H)，7.26(d，J＝8.42Hz，1H)，2.94(s，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)546(M+H，100)。
实施例2091-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐使根据实施例207所述制备的腈经历标准的Pinner反应条件，并经反相HPLC纯化和冷冻干燥，得到0.042g(25％)产物。HRMS计算值547.117549，实测值514.117400。
实施例2101-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基甲基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A向在二氯甲烷(100ml)中的N-羰基苄氧基保护的羧酸(5g，11.9mmol)(根据实施例207所述制备)中加入草酰氯(1.5ml，16.7mmol)和二甲基甲酰胺(0.5ml)。将该反应物搅拌18小时，然后去除溶剂，使产生的黄色固体静置。在另外的烧瓶中，向在四氢呋喃(30ml)中的活化的锌(1.87g，28mmol)中加入二溴乙烷(0.3ml)。将该混合物加热至回流5分钟，然后冷却至0℃，用0.5小时缓慢加入4-溴-苄基溴(5.96g，24.9mmol)的四氢呋喃(45ml)溶液。于0℃，将该反应物保持3小时，然后于-78℃通过导管加至CuCN(2.4g，25mmol)、LiCl(1.52g，36mmol)和THF(15ml)的混合物中。将该反应物温热至-20℃5分钟，然后再冷却至-78℃。将固体酰氯悬浮于THF(50ml)中，加至上述冷的混合物中。将该反应物于-78℃保持1小时、0℃保持1小时，然后于20℃保持1小时。用饱和的氯化铵骤冷该反应物，过滤并用乙酸乙酯萃取。小心酸化水层，用乙酸乙酯萃取，干燥(硫酸钠)合并的有机层。经硅胶层析纯化，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到2.8g纯品产物，从滤液中得到2.5g稍不纯的产物。1HNMR(CDCl3)δ7.47(d，j＝8.4Hz，2H)，7.42(m，8H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.13(s，2H)，4.43(d，J＝5.9Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.11(AB，J＝13.5，46.9Hz，2H)ppm；ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)569.7-571.6(M-H)+。
部分B根据标准的Suzuki方法，使得自部分A的产物(0.5g，0.88mmol)与2-叔丁氨基磺酰基苯基硼酸(0.3g，1.1mmol)偶合。经硅胶层析纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到0.36g偶合产物。在沸腾三氟乙酸中去保护(20分钟)，经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到0.2g(64％)产物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.16(m，3H)，8.13(dd，J＝6.9，2.2Hz，1H)，7.61(m，5H)，7.45(m，1H)，7.33(m，7H)，4.45(s，2H)，4.14(d，J＝5.9Hz，2H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)514.8(M+H，100)；C25H21F3N4O3S(TFA)1.3元素分析计算值C，50.02；H，3.39；N，8.45。实测值C，50.10；H，3.35；N，8.39。
实施例2111-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基甲基)-吡唑三氟乙酸盐部分A将实施例10部分B获得的吡唑(1g，3.92mmol)溶于四氯化碳中，然后加入NBS(1.1g，6.27mmol)和过氧化苯甲酰(0.038g，0.5mmol)。将该混合物加热至回流18小时。去除溶剂后，加入50ml水，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩滤液，接着经快速层析纯化(2∶3己烷∶二氯甲烷洗脱)，得到0.55g为淡黄色固体的所需溴代甲基产物。1HNMR(CDCl3)δ7.77-7.69(m，3H)，7.61(t，J＝7.69，1H)，7.13(s，1H)，4.51(s，2H)，4.32(q，J＝6.95，2H)，1.33(t，J＝6.96，3H)ppm；氨CI质谱分析m/z(相对丰度)334.0(97)和336.0(100)。
部分B向在二甲基甲酰胺中的部分A的产物(0.55g，1.65mmol)中加入KSMe(0.16g，1.81mmol)。将该混合物加热至回流过夜。用水(100ml)骤冷该溶液，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。过滤并向滤液中通入空气2小时，真空浓缩滤液，接着经快速层析纯化(3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.14g为无色油状物的甲磺酰基甲基化合物。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)334.1(M+H，100)。1HNMR(CDCl3)δ7.77-7.69(m，4H)，7.61(t，J＝8.05，1H)，4.38(s，2H)，4.30(q，J＝6.96，2H)，2.94(s，3H)，1.32(t，J＝6.96，3H)ppm。
部分C使得自部分B的产物与2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯基苯胺进行标准的Weinreb偶合，接着进行通常的酸骤冷和硅胶快速层析，得到0.13g所需偶合产物。ESI质谱分析m/z(相对丰度)613.8(75)。1HNMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.16(m，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.55(m，8H)，7.50-7.45(m，2H)，7.30(m，1H)，7.16(s，1H)，4.42(s，2H)，3.00(s，3H)，1.02(s，9H)ppm。
部分D向溶于乙醇(50ml)中的部分C的产物(0.13g，0.22mmol)中加入10％钯炭(20mg)和2ml乙酸。于50psi下，将该溶液在Parr装置上氢化18小时，通过硅藻土垫过滤并浓缩，得到粗品还原产物，将其用三氟乙酸(6ml)处理，并加热至回流50分钟。去除溶剂、经标准的HPLC反相技术纯化并冷冻干燥后得到为无色固体的目标化合物。ESI质谱分析m/z(相对丰度)540.1(M+H，100)。
实施例2121-(3-脒基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺酰基甲基)吡唑三氟乙酸盐部分A向在二甲基甲酰胺中的得自部分A(实施例211)的产物(1.1g，3.29mmol)中加入叠氮化钠(0.24g，3.62mmol)。于室温将该混合物搅拌18小时。用水(200ml)骤冷该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。过滤该混合物并浓缩，得到0.93g粗品叠氮基甲基化合物。ESI质谱分析m/z(相对丰度)297.1(M+H，100)。1HNMR(CDCl3)δ7.77(m，3H)，7.59(m，1H)，7.08(s，1H)，4.44(s，2H)，4.30(q，J＝7，2H)，1.31(t，J＝7，3H)ppm。
部分B向在四氢呋喃中的部分A的产物(0.54g，1.82mmol)中加入三苯膦(0.53g，2.01mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌4小时，蒸发去除溶剂。加入盐酸(1N，50ml)，用乙酸乙酯萃取有机物。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空蒸发得到为白色固体的所需氨基甲基化合物(0.32g)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)271.1(M+H，100)。1HNMR(CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.72(m，2H)，7.59(m，1H)，7.01(s，1H)，4.30(q，J＝7，2H)，3.96(s，2H)，1.31(t，J＝7，3H)ppm。
部分C向在二氯甲烷中的部分B的产物(0.43g，1.59mmol)中加入三乙胺(1.5eq)。将该反应混合物冷却至0℃，加入甲磺酰氯(1eq)。于室温下，将该混合物搅拌18小时，用二氯甲烷稀释，用1N盐酸、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。真空蒸发，接着经快速层析纯化(4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到0.42g所需甲磺酰胺吡唑前体。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)349.0(M+H，100)。1HNMR(CDCl3)δ7.76(m，2H)，7.73(m，1H)，7.61(m，1H)，7.08(s，1H)，4.44(d，J＝6.3，2H)，4.29(q，J＝7.3，2H)，3.325(s，1H)，3.01(s，3H)，1.31(t，J＝7.3，3H)ppm。
部分D使得自部分B的产物与2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯基苯胺进行标准的Weinreb偶合，接着进行通常的酸骤冷和硅胶快速层析，得到所需偶合产物。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)605.1(M-H，100)。1HNMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.16(m，1H)，7.74(m， 5H)，7.56(m，6H)，7.30(m，1H)，7.02(s，1H)，4.46(d，2H)，3.81(s，1H)，3.06(s，3H)，1.04(s，9H)ppm。
部分C进行标准的Pinnner-脒反应方法，接着进行反相HPLC技术纯化并冷冻干燥，得到为无色结晶的所需化合物。1HNMR(CDCl3)δ10.69(s，1H)，9.43(s，2H)，9.15(s，2H)，8.05(m，1H)，7.95(s，1H)，7.85(m，1H)，7.80(m，1H)，7.70(m，4H)，7.60(m，2H)，7.35(m，2H)，7.30(m，1H)，7.20(m，3H)，4.28(d，J＝6.1，2H)，2.97(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)568.0(100)；C25H26N7O5S2的HRMS计算值568.143686。实测值568.145471。
实施例2131-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺酰基甲基)-吡唑三氟乙酸盐部分A使得自部分C(实施例203)的产物与4-溴代-2-氟苯胺进行标准的Weinreb偶合，得到所需酰胺。1HNMR(CDCl3)δ8.13(t，J＝8.4，1H)，7.90(brd，1H)，7.79(m，1H)，7.78(m，2H)，7.61(m，1H)，7.35(m，2H)，6.96(s，1H)，4.86(m，1H)，4.44(d，J＝6.2，2H)，3.04(s，3H)ppm。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)489.8(85)和491.8(100)。
部分B使得自部分A的产物与2-硫代甲基硼酸进行标准的Suzuki偶合，得到所需的2’-硫代甲基-联苯中间体。1HNMR(CDCl3)δ8.25(brd，1H)，8.00(brd，1H)，7.83(s，1H)，7.75(m，2H)，7.62(m，1H)，7.35(m，6H)，6.96(s，1H)，4.85(m，1H)，4.48(d，J＝5.9，2H)，3.05(s，3H)，2.39(s，1H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)557.9(M+Na，100)。ESI(-ve)质谱分析m/e(相对丰度)533.8(M-H，100)。
部分C向在二氯甲烷中的部分B的产物(0.54g，1.01mmol)中加入MCPBA(0.52g，3.03mmol)，于室温下将该反应混合物搅拌过夜。然后加入二氯甲烷并用饱和的碳酸氢钠、亚硫酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩滤液，接着经快速层析纯化(1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，得到0.53g为白色固体的磺酰基甲基衍生物。1HNMR(CDCl3)δ10.53(s，1H)，8.07(m，1H)，7.97(s，1H)，7.85(m，1H)，7.8(m，6H)，7.41(m，1H)，7.35(m，1H)，7.23(m，2H)，4.23(s，2H)，2.94(s，3H)，2.89(s，3H)ppm。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)565.8(70)。
部分D根据前述方法氢化部分C的产物，经反相HPLC和冷冻干燥技术后得到为无色结晶的所需苄胺类似物。1HNMR(DMSO)δ10.53(s，1H)，8.16(brd，2H)，8.07(m，1H)，7.75(m，1H)，7.72(m，4H)，7.49(m，5H)，7.21(m，2H)，4.23(d，J＝6.2，2H)，4.09(m，2H)，2.93(s，3H)，2.90(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)571.9(M+H，100)；C26H27N5O5FS2的HRMS计算值572.143766。实测值572.1451154。
实施例2141-(3-(N-羧甲基)脒基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐向在二甲基甲酰胺中的实施例92的化合物(100mg，0.19mmol)中加入氯代甲酸甲酯(36mg，0.38mmol)和三乙胺。于室温下，将该混合物搅拌2.5小时。用100ml水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，用反相HPLC技术纯化得到所需的氨基甲酸酯[ESI质谱分析m/z(相对丰度)590.9(100)]，然后用三氟乙酸处理并加热至微回流0.5小时。蒸发三氟乙酸，接着经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到目标化合物。1HNMR(DMSO)δ11.34(s，1H)，8.61(s，2H)，8.01(m，1H)，7.95(m，1H)，7.80(m，1H)，7.69(m，1H)，7.64(m，3H)，7.49(s，2H)，7.40(m，1H)，7.03(s，1H)，3.79(s，3H)，2.28(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)535.0(M+H，100)；C24H22N8O3S的HRMS计算值535.151213。实测值535.151600。
实施例2151-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A使2’-磺酰基甲基联苯胺与实施例10的部分B获得的吡唑酯进行标准的Weinreb偶合，接着进行处理，经硅胶纯化后得到所需偶合酰胺前体。1HNMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝7.7，1H)，7.87(s，1H)，7.81(s，1H)，7.76(m，1H)，7.69(m，6H)，7.45(m，2H)，7.35(m，1H)，6.71(s，1H)，2.68(s，3H)，2.42(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)478.9(M+Na，100)。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)454.9(M-H，100)。
部分B向在乙醇中的部分A的产物(0.48g，1.05mmol)中加入10％钯炭(80mg)和1ml三氟乙酸。将该混合物在Parr设备上于50Psi氢化18小时。通过硅藻土垫过滤并真空浓缩滤液，经反相制备HPLC纯化得到目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.65(s，1H)，8.17(brd，2H)，8.06(d，J＝7，7，1H)，7.75(m，5H)，7.49(m，6H)，6.92(s，1H)，4.10(m，2H)，2.81(s，3H)，2.29(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)460.9(M+H，100)。C25H25N4O3S的HRMS计算值461.164738。实测值461.164405。
实施例2161-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A使2’-叔丁氨基磺酰基-2-甲基-联苯胺与前述获得的吡唑酯进行标准的Weinreb偶合，得到所需偶合酰胺前体。1HNMR(CDCl3)δ8.17(d，J＝7.7，1H)，7.83(m，4H)，7.64(M，2H)，7.56(m，2H)，7.4(m，3H)，7.15(s，1H)，3.61(s，1H)，2.36(s，3H)，1.04(s，9H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)604.1(M+Na，100)。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)580.3(M-H，100)。
部分B将苄腈还原为苄胺，接着脱去叔丁基，经标准反相HPLC纯化，得到目标化合物。1HNMR(DMSO)δ10.33(s，1H)，8.23(bd，2H)，8.02(m，1H)，7.76(s，1H)，7.66(m，6H)，7.40(d，J＝8.1，1H)，7.31(m，5H)，4.15(m，2H)，2.25(s，3H)ppm。质谱分析m/z(相对丰度)530.2(M+H，100)。
实施例2171-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑三氟乙酸盐使4-溴代-2-氟-苯胺与前述获得的1，2，3-三唑-5-羧酸(如在实施例46制备中所用)进行标准的Weinreb偶合，经硅胶快速层析纯化后得到偶合的酰胺三唑衍生物。1HNMR(CDCl3)d8.23(s，1H)，8.11(m，1H)，7.86(m，4H)，7.68(m，1H)，7.34(m，2H)ppm。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)383.8(100)和385.7(80)。使该中间体与2-硫代甲基硼酸进行标准的Suzuki偶合，接着用MCPBA在二氯甲烷中氧化，得到所需联苯基磺酰基衍生物。1HNMR(CDCl3)δ8.34(m，3H)，8.05(bd，1H)，7.93(m，3H)，7.74(m，3H)，7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，2.74(s，3H)ppm。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)459.9(M-H，100)。然后将该中间体还原为苄胺并根据前述经标准条件纯化。1HNMR(DMSO)δ10.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.21(bd，2H)，8.05(m，1H)，7.77(m，7H)，7.39(m，2H)，7.22(m，1H)，4.14(m，2H)，2.89(s，3H)ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)465.9(M+H，100)；C23H21N5O3FS的HRMS计算值466.134915。实测值466.136900。
实施例2181-(3-氨基甲基-4-甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A向2-甲基-4-氨基-苄腈(10g，78.12mmol)的冷(0℃)酸性(浓盐酸，100ml)溶液中加入预先溶于水(20ml)中的亚硝酸钠(8.08g，117.19mmol)。在加入亚硝酸钠过程中保持反应温度为冷的。再搅拌0.5小时后，滴加SnCl2的浓盐酸溶液(50ml)。立即产生沉淀。于0℃将该反应混合物再搅拌18小时，然后过滤，用冷水(1000ml)和石油醚/乙醚(2∶1，500ml)洗涤。真空干燥残留物过夜，得到总重8.15g粗品肼锡盐。
部分B在冰乙酸(100ml)中搅拌部分A获得的锡盐。然后向该溶液中加入由2，4-二氧代戊酸乙酯(4.59g，24.55mmol)衍生的甲氧基肟。将该反应混合物微回流过夜。蒸除乙酸，然后用水(200ml)骤冷残留物。用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机物，用饱和的碳酸氢钠(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(硫酸镁)。柱层析(硅胶，乙酸乙酯∶己烷2∶8)得到为淡黄色油状物的所需吡唑羧酸酯(4g)，放置后结晶。
部分C根据前述使部分B的产物与2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基胺经历标准的Weinreb三甲基铝偶合反应。然后将粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇，9∶1)得到产率为90％的纯品物质。1HNMR(CDCl3)δ8.30(bs，1H)，8.13(bd，1H)，7.78-7.23(m，10H)，6.78(s，1H)，3.68(s，1H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，1.01(s，9H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)528(M+H，100)。
部分C然后于50psi氢气压力下，在酸性介质(甲醇，乙酸)中，用10％钯炭催化使部分D的产物经历还原(Parr装置)过夜。蒸发溶剂，然后在三氟乙酸(回流)中搅拌该粗品0.5小时。蒸发溶剂，得到粗品产物苄胺，将其经制备性HPLC纯化(乙腈∶水，含有0.5％三氟乙酸的梯度洗脱)得到为无色片状结晶的所需苄胺。1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，3H)，8.14(bs，2H)，8.01(d，1H)，7.68(d，2H)，7.64-7.54(m，2H)，7.38-7.26(m，5H)，6.91(s，1H)，4.07(bd，2H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)476.2(M+H，100)。
实施例2191-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐根据前述方法，由容易获得的4-氟-3-氰基-苯肼锡盐(由相应的苯胺获得)和由2，4-二氧代戊酸乙酯衍生的肟制备吡唑化合物。使该吡唑与2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基胺经历标准的Weinreb偶合反应得到所需偶合的酰胺前体，然后用10％钯炭催化使其经历标准还原反应(50psi氢气压力，甲醇∶乙酸)。蒸发溶剂，接着根据前述用三氟乙酸处理0.5小时，随后经制备性HPLC，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.25(bs，3H)，8.00(d，1H)，7.78-7.23(cp，12H)，6.95(s，1H)，4.14(m，2H)，2.30(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)480.2(M+H，100)。
实施例2201-(3-氨基甲基-4-氯)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐根据前述方法，由容易获得的4-氯-3-氰基-苯肼锡盐(由相应的苯胺获得)和由2，4-二氧代戊酸乙酯衍生的肟制备吡唑化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.78(d，1H)，7.86-7.55(m，2H)，6.86(s，1H)，4.24(q，2H)，2.35(s，3H)，1.28(t，3H)ppm；ESI质谱分析m/z(相对丰度)290(M+H，100)。使上述获得的吡唑与2’-叔丁氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基胺经历标准的Weinreb偶合反应得到所需的偶合酰胺前体，在二氯甲烷中将其用四丁基硼氢化铵(1.5equiv.)处理24小时。蒸发溶剂，然后将残留物在三氟乙酸中微回流0.5小时。蒸发溶剂，接着根据前述经制备性HPLC，得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.25(bs，3H)，8.00(d，1H)，7.78-7.23(cp，12H)，6.95(s，1H)，4.14(m，2H)，2.30(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)497.1(M+H，100)。
实施例2211-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐根据前述还原(10％钯炭，甲醇/乙酸，50psi氢气下)制备的苄腈前体，经制备性HPLC纯化和冷冻干燥后得到为无色结晶的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.27(bs，2H)，8.02(dd，1H)，7.81(m，1H)，7.73(s，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.61-7.43(m，3H)，7.38-7.30(m，2H)，7.20(dd，2H)，4.18(bd，2H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)551.9(M+H，100)。
实施例2221-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A根据前述使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-甲酸乙酯与2’-叔丁氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基胺进行Weinreb偶合，得到所需偶合的酰胺化合物。在此情况下使用1.5当量的联苯类似物以促进该偶合反应。经硅胶纯化(二氯甲烷/甲醇，9∶1)得到为淡黄色油状物的纯品酰胺(60％)。1HNMR(CDCl3)δ8.35(t，1H)，8.15(dd，1H)，7.96(m，1H)，7.82(s，1H)，7.78-7.68(m，4H)，7.60-7.48(m，4H)，7.20(m，1H)，6.74(s，1H)，3.67(s，1H)，2.04(s，3H)，1.04(s，9H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)563.9(M+Na，100)；ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)529.9(M-H，100)。
部分B然后根据前述还原方法(10％钯炭，甲醇/乙酸，50psi氢气下)将部分A获得的产物转化为相应的苄胺。蒸发溶剂，接着用三氟乙酸脱去叔丁基，经制备性HPLC纯化，得到为无色结晶的纯目标化合物(60％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.20(bs，2H)，8.02(dd，1H)，7.70-7.59(m，4H)，7.55-7.29(m，6H)，7.19(dd，1H)，6.97(s，1H)，4.11(bd，2H)，2.50(s，2H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)480(M+H，100)。
实施例2231-(3-氨基甲基)苯基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A根据前述使1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-甲酸乙酯与2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基胺(通过使2-硫代甲基苯基硼酸与4-溴-2-氟苯胺进行前述Suzuki偶合制备)进行Weinreb偶合，得到所需偶合的酰胺化合物。经硅胶纯化(二氯甲烷/甲醇，9∶1)得到为无色固体的纯品酰胺(80％)。通过首先使2-氟-4-溴代苯胺与上述吡唑羧酸酯偶合(Weinreb)、接着与2-硫代甲基-苯基硼酸进行Suzuki偶合，随后氧化为磺酰基衍生物也可以制备该酰胺。1HNMR(CDCl3)δ8.39(t，1H)，8.20(dd，1H)，7.96(bd，1H)，7.83(s，1H)，7.78-7.59(m，5H)，7.41-7.35(t，2H)，7.17(d，1H)，6.74(s，1H)，2.73(s，3H)，2.40(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)593(M+Na，100)；ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)572(M-H，100)。
部分B通过前述法还原部分A的产物并经HPLC纯化，得到为无色结晶的所需化合物(70％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.20(bs，3H)，8.08(dd，1H)，7.80-7.66(m，4H)，7.55-7.37(m，5H)，7.21(dd，1H)，6.98(s，1H)，4.12(s，2H)，2.94(s，3H)，2.50(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)479(M+H，100)。
实施例2241-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐部分AN-(3-氟-4-硝基苯基)吗啉的制备用1.5小时，将3，4-二氟硝基苯(10.0g，62.86mmol)滴至吗啉(6.03ml，69.14mmol)、二异丙基胺(11.83ml，67.89mmol)和35ml乙酸乙酯的冷却(0℃)溶液中。用48小时使该反应混合物温热至室温。用25ml二氯甲烷、100ml乙酸乙酯和50ml水稀释该反应混合物。分离，用2×25ml乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥合并的有机物，减压浓缩得到黄色固体。使粗品物质从丙酮和水中重结晶，得到12.55g黄色结晶固体。1HNMR(DMSO-d6)δ7.99(m，2H)，7.14(t，1H，J＝8.79Hz)，3.71(bt，4H，J＝4.56Hz)，3.23(bt，4H，J＝4.76Hz)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)227(M+H)。
部分BN-(3-氟-4-氨基苯基)吗啉的制备将N-(3-氟-4-硝基苯基)吗啉(6.01g，26.59mmol)和催化量的钯炭(10％)悬浮于在Parr烧瓶中的100ml甲醇中。将该反应混合物置于60psi下的Parr氢化仪上2小时。使该反应混合物通过硅藻土垫，减压浓缩滤液得到4.50g为无色固体的N-(3-氟-4-氨基苯基)吗啉。1HNMR(DMSO-d6)δ6.73(t，1H，J＝9.34)，6.28(m，2H)，3.64(bt，4H，J＝4.58Hz)，2.76(bt，4H，J＝4.58Hz)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)197(M+H，100)。19FNMR(DMSO-d6)δ-124.455。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的制备将二甲氨基吡啶(0.28g，2.25mmol)加至1-(3-氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-甲酰氯(0.46g，1.88mmol)和N-(3-氟-4-氨基苯基)吗啉(0.37g，1.88mmol)的20ml二氯甲烷溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌72小时，然后减压浓缩。产生的残留物经快速层析纯化，得到0.070g纯品1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.33Hz)，7.73(d，1H，J＝8.79Hz)，7.62(t，1H，J＝7.87Hz)，7.53(m，1H)，7.34(d，1H，J＝9.15Hz)，6.99(t，1H，J＝9.34Hz)，6.93(s，1H)，3.69(bt，4H，J＝4.58Hz)，2.92(bt，4H，J＝4.58Hz)，2.28(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)406(M+H，100)，833(2M+Na)。19FNMR(DMSO-d6，300MHz)δ-122.081。
部分D1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的制备于0℃，将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑(0.070g，0.173mmol)溶于2ml氯仿和2ml乙醇中。向该反应混合物中通入氯化氢气1小时。用15小时使该反应混合物温热至室温，减压浓缩。将产生的固体置于高真空下2小时。然后将粗品亚胺酸酯溶于2ml乙醇中，于室温下向该溶液中加入碳酸铵(025g，2.60mmol)。将该反应混合物搅拌72小时，减压浓缩。粗品产物经标准HPLC纯化，得到0.016g纯品1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.40(s，2H)，9.12(s，2H)，7.93(d，1H，J＝1.71Hz，2H)，7.81(m，1H)，7.70(m，2H)，7.53(dd，1H，J＝15Hz)，7.35(d，1H，J＝8.79Hz)，7.01(m，2H)，3.72(bt，4H，J＝4.52Hz)，2.95(bt，4H，J＝4.6Hz)，2.29(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)423(M+H，100)。19FNMR(DMSO-d6)δ-73.790和-121.040。C22H24N6O2F1的HRMS计算值423.194478；实测值423.192755。
实施例2251-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((3’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的制备将二甲基氨基吡啶(0.18g，1.47mmol)加至N-(氰基苯基)-3-甲基-吡唑-5-甲酰氯(0.30g，1.22mmol)和前述的N-(3-氟-4-氨基苯基)吗啉(0.24g，1.22mmol)的20ml二氯甲烷溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌72小时，然后减压浓缩。产生的残留物经快速层析纯化，得到0.070g纯品1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((3’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.33Hz)，7.73(d，1H，J＝8.79Hz)，7.62(t，1H，J＝7.87Hz)，7.53(m，1H)，7.34(d，1H，J＝9.15Hz)，6.99(t，1H，J＝9.34Hz)，6.93(s，1H)，3.69(bt，4H，J＝4.58Hz)，2.92(bt，4H，J＝4.58Hz)，2.28(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)406(M+H，100)，833(2M+Na)。19FNMR(DMSO-d6)δ-122.078。
部分B1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-((3’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的制备将1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-((3’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑(0.21g，0.519mmol)与催化量的钯炭(10％)一起悬浮于15ml甲醇和1ml三氟乙酸中。将该反应混合物置于60psi下的Parr氢化仪上20小时。使该反应混合物通过硅藻土垫，减压浓缩滤液。粗品物质经标准HPLC方法纯化，得到纯品1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-((3’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.18(bs，2H)，7.60(s，1H)，7.53(dd，1H，J1＝15.0Hz，J2＝2.2Hz)，7.44(m，2H)，7.33(d，2H，J＝7.33Hz)，6.98(dd，1H，J1＝9.3Hz，J2＝9.2Hz)，6.86(s，1H)，4.07(bt，2H，J1＝2.9Hz，J2＝2.6Hz)，3.69(bt，4H，J1＝4.4Hz，J2＝4.8Hz)，2.91(bt，4H，J1＝4.9Hz，J2＝4.8Hz)，2.47(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)410(M+H，100)。19FNMR(DMSO-d6)δ-74.991和-122.105。C22H25N5O2F的HRMS计算值410.199224；实测值410.197598。
实施例2261-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐部分A3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯的制备将2-甲基咪唑(1.0g，12.18mmol)加至3，4-二氟硝基苯的100ml二甲基甲酰胺溶液中。向该反应混合物中加入碳酸钾(2.02g，14.61mmol)，剧烈搅拌24小时。减压浓缩反应混合物，将残留物溶于100ml乙酸乙酯中。用6×50ml水和3×50ml盐水溶液洗涤有机物。经硫酸镁干燥产生的有机物，减压浓缩产生的有机物，得到1.66g粗品3-氟-4-N-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.42(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝10Hz)，8.21(m，1H)，7.86(t，1H，J＝8.4)，7.34(s，1H)，6.98(s，1H)，2.21(s，1H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)221.9(M+H，100)。19FNMR(DMSO-d6)δ-118.512。
部分B3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯胺的制备将3-氟-4-N-(2-甲基咪唑-1-基)硝基苯(1.66g，7.51mmol)加至钯炭(10％)的30ml甲醇悬浮液中。将该反应混合物置于60psi下的Parr氢化仪上20小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，减压浓缩滤液得到1.40g粗品3-氟-4-N-(2-甲基咪唑-1-基)苯胺。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.02(m，2H)，6.83(s，1H)，6.43(m，2H)，5.70(bs，1H)，2.07(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)。19F NMR(DMSO-d6)δ-124.344。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((3’-氟-4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基)吡唑的制备将二甲基氨基吡啶(0.19g，1.56mmol)加至N-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-甲酰氯(0.39g，1.30mmol)和3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯胺(0.25g，1.30mmol)的10ml二氯甲烷溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌5小时，然后减压浓缩。产生的残留物经快速层析纯化，得到0.16g纯品1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((3’-氟-4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基)吡唑。ESI质谱分析m/z(相对丰度)455.2(M+H，100)。
部分D1-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-[(3’-氟-4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐的制备通过催化氢化使部分C获得的苄腈(0.16g，0.344mmol)标准转化为苄胺，经HPLC纯化后得到0.050g 1-(3-甲基氨基苯基)-3-三氟甲基-5-[(3’-氟-4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，7.91-7.52(m，10H)，4.12(m，2H)，2.43(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)459.1(M+H，100)。C22H19N6OF4的HRMS(NH3-CI)计算值459.155647；实测值459.154688。
实施例2271-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑部分A1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑的制备用1小时，将偶氮二羧酸二乙酯(0.41ml，2.59mmol)滴至前述的1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-羟甲基吡唑(0.46g，1.73mmol)、4-羟基-[1，1’]-联苯(0.44g，2.59mmol)和三苯膦(0.68g，2.59mmol)的15ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物搅拌48小时。用30ml水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机物，经硫酸镁干燥，快速层析纯化粗品物质，得到0.040g纯品1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ8.01(m，1H)，7.91(m，1H)，7.75(m，1H)，7.58(m，4H)，7.44(m，2H)，7.34(m，1H)，6.99(m，2H)，6.88(s，1H)，5.05(s，2H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)420(M+H，100)，437(M+NH4，63)。
实施例228和2291-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基]吡唑(实施例228)和1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑(实施例229)部分A1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基]吡唑和1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑的制备根据前述进行1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑的标准Pinner-脒转化反应，经HPLC纯化后得到0.22g 1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ9.42(bs，2H)，9.16(bs，2H)，8.06(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(t，1H，J＝8.1Hz)，7.56(m，4H)，7.39(m，2H)，7.28(m，1H)，7.23(m，1H)，7.01(d，2H，J＝8.79Hz)，5.26(s，2H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)437(M+H，100)。C24H20N4OF3的HRMS(NH3-CI)计算值437.158921；实测值437.157809。也得到0.002g 1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.18(s，1H)，7.99(d，1H，J＝7.7Hz)，7.78(d，1H，J＝9.2Hz)，7.68-7.53(m，5H)，7.39(t，2H，J＝7.7Hz)，7.27(dd，2H，J1＝7.3Hz，J2＝7.0Hz)，7.18(s，1H)，7.01(d，2H，J＝8.8Hz)，5.21(s，2H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)479(M+H+MeCN)。C24H20N4OF3的HRMS(NH3-CI)计算值437.15892；实测值437.157809。
实施例230和2311-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐和1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑部分A2-氟-4-(N-吗啉代)苯胺的制备将吗啉(10.0ml，115mmol)加至4-溴-2-氟苯胺(1.03g，5.42mmol)、溴化亚铜(I)(0.039g，0.27mmol)和碳酸钾(1.50g，10.84mmol)的混合物中。将该反应混合物加热至130℃48小时，减压浓缩，经快速层析纯化，得到0.11g纯品2-氟-4-(N-吗啉代)苯胺。1HNMR(DMSO-d6)δ6.73(dd，1H，J1＝8.8Hz，J2＝9.9Hz)，6.64(dd，1H，J1＝2.6Hz，J2＝13.2Hz)，6.57(m，1H)，3.85(m，4H)，3.02(m，4H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)197(M+H，100)。19FNMR(DMSO-d6，300MHz)δ-133。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((2’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的制备将2-氟-4-(N-吗啉代)苯胺(0.11g，0.56mmol)的5ml二氯甲烷溶液滴加至N-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-甲酰氯(0.17g，0.56mmol)和二甲基氨基吡啶(0.082g，0.67mmol)的10ml二氯甲烷溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌20小时。减压浓缩该反应混合物，经快速层析纯化，得到0.19g纯品1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((2’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ7.94(m，1H)，7.86(s，1H)，7.77(m，3H)，7.61(dd，2H，J1＝7.7Hz，J2＝8.1Hz)，7.12(s，1H)，3.85(m，4H)，3.14(m，4H)。
部分C1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((2’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐和1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-((2’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑的制备进行1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((2’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的标准Pinner-脒转化反应，经HPLC纯化后得到0.10g 1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((2’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.35(s，1H)，9.40(bs，2H)，9.11(bs，2H)，7.96(s，1H)，7.87(t，2H)，7.72(t，1H)，7.67(s，1H)，7.27(t，1H)，6.84-6.71(m，2H)，3.70-3.66(m，4H)，3.09-3.06(m，4H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)476.5(M+H，100)。C22H21N6O2F4的HRMS(CI)计算值477.166212；实测值477.166415。19F NMR(DMSO-d6，300MHz)δ-61.354，-74.772，也得到0.002g 1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-((2’-氟-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.64-7.50(m，2H)，7.33-7.27(m，1H)，6.83-6.70(m，2H)，3.70-3.66(m，4H)，3.09-3.06(m，4H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)477.5(M+H，100)。19F NMR(DMSO-d6)δ-61.274，-74.363。C22H20N5O3F4的HRMS(CI)计算值478.150228；实测值478.147507。
实施例2321-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-((3-三氟甲基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑双三氟乙酸盐部分A3-三氟甲基-4-N-吗啉代苯胺的制备将3-三氟甲基-4-N-吗啉代硝基苯(1.0g，3.62mmol)加至钯炭(10％)的25ml甲醇悬浮液中。于室温下将该反应混合物置于1个大气压氢气中24小时。使反应混合物通过硅藻土垫，减压浓缩滤液，得到定量产率的所需苯胺。1HNMR(DMSO-d6)δ7.20(d，1H，J＝7.2Hz)，6.92(d，1H，J＝2.6)，6.81(dd，1H，J1＝2.9Hz，J2＝8.4Hz)，3.80(m，4H)，3.74(bs，2H)，2.83(bt，4H，J＝4.4Hz)，3.70-3.66(m，4H)，3.09-3.06(m，4H)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)247(M+H，100)。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((3’-三氟甲基-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的制备将二甲基氨基吡啶(0.25g，2.01mmol)加至3-三氟甲基-4-N-吗啉代苯胺(0.41g，1.67mmol)和N-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-吡唑-5-甲酰氯(0.50g，1.67mmol)的20ml二氯甲烷微悬浮液中。于室温下将该反应混合物搅拌24小时，减压浓缩，经快速层析纯化，得到0.38g纯品1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((3’-三氟甲基-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.79(m，5H)，7.62(dd，1H，J1＝7.7Hz，J2＝8.1Hz)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(s，1H)，3.83(bt，4H，J＝4.4)，2.91(bt，4H，J＝4.4Hz)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)510(M+H，100)。19F NMR(DMSO-d6，)δ-61.033和-62.854。
部分C1-(3-咪基苯基)-3-三氟甲基-5-((3’-三氟甲基-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑双三氟乙酸盐的制备根据前述方法通过标准催化还原，将1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-((3’-三氟甲基-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑(0.38g，0.75mmol)转化为相应的苄胺，经HPLC纯化后得到0.19g 1-(3-咪基苯基)-3-三氟甲基-5-((3’-三氟甲基-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑双三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.6Hz)，7.88-7.85(m，1H)，7.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55-7.49(m，4H)，4.11(bs，2H)，3.67-3.64(m，4H)，2.78(bt，4H，J＝4.4Hz)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)514(M+H，100)。19F NMR(DMSO-d6，300MHz)δ-59.557、-61.305和-74.290。C23H22N5O2F6的HRMS(CI)计算值514.167770；实测值514.166332。
实施例2331-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-[(3-氟-2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’[-联苯-
4-基)氨基羰基]吡唑部分A2，4-二氧代己酸乙酯的制备将金属钠(16.50g，717.39mmol)溶于200ml乙醇中。当溶液冷却后，向该溶液中加入2-丁酮(64.26ml，717.39mmol)。0.10小时后，向该反应混合物中加入草酸二乙酯(97.43ml，717.39mmol)。将反应混合物温热至65℃4小时，减压浓缩，用200ml 1.0M盐酸溶液处理。用200ml乙酸乙酯萃取，用2×150ml水和2×150ml盐水溶液洗涤有机物。用硫酸镁干燥产生的有机物，减压浓缩并经快速层析纯化，得到21.13g纯品2，4-二氧代己酸乙酯。1HNMR(CDCl3)δ14.40(bs，1H)，6.38(s，1H)，4.40-4.32(m，2H)，2.54(q，2H，J＝7.7Hz)，1.41-1.36(m，3H)，1.18(t，3H，J＝7.2Hz)。
部分B(2-甲基亚氨基)-4-氧代己酸乙酯的制备将2，4-二氧代己酸乙酯(21.13g，0.12mmol)和甲氧基胺盐酸盐(10.26g，0.12mmol)加至3分子筛(30g)的500ml无水乙醇悬浮液中。将该反应混合物机械搅拌24小时。然后通过硅藻土垫过滤该悬浮液，浓缩产生的滤液，得到粗品产物。粗品物质经快速层析得到6.07g纯品(2-甲基亚氨基)-4-氧代己酸乙酯。1HNMR(DMSO-d6)δ4.33(q，2H，J＝7.2Hz)，4.06(s，3H)，3.71(s，3H)，2.51(q，2H，J＝7.2Hz)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，1.08(t，3H，J＝7.2Hz)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)201(M+H，60)，219(M+NH4，100)。
部分C(N-(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酸乙酯的制备向(2-甲氧基亚氨基)-4-氧代己酸乙酯(1.0g，4.98mmol)的50ml冰乙酸溶液中加入3-氰基-苯肼盐酸盐(0.84g，4.98mmol)。将该反应混合物加热至回流温度4小时，减压浓缩，经快速层析纯化，得到0.98g(N-(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酸乙酯。1HNMR(DMSO-d6)δ7.77-7.76(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，7.56(t，1H，J＝8.0Hz)，6.89(s，1H)，4.30-4.23(m，2H)，2.73(q，2H，J＝8.0Hz)，1.33-1.27(m，6H)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)270(M+H，100)。
部分D1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-((4-溴-2-氟苯基))氨基羰基)吡唑的制备用0.3小时，向4-溴-2-氟苯胺(2.06g，10.82mmol)和(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酸乙酯(0.97g，3.61mmol)的20ml二氯甲烷溶液中滴加三甲基铝(2.0M己烷溶液，5.41ml，10.82mmol)。于室温下，将该反应混合物搅拌72小时，小心用1.0M盐酸溶液骤冷，用1.0M盐酸溶液(4×50ml)洗涤，经硫酸镁干燥并减压浓缩。产生的残留物经快速层析纯化，得到0.23g 1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-((4-溴-2-氟苯基))氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ8.17(t，1H，J＝8.0Hz)，7.82(m，2H)，7.71(m，2H)，7.56(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝7.7Hz)，7.33(m，1H)，6.72(s，1H)，2.77(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.7Hz)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)415(M+H，100)。
部分E1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-[(3-氟-2-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备向通入氮气的1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-((4-溴-2-氟苯基))氨基羰基)吡唑(0.23g，0.56mmol)、2-叔丁基氨基磺酰基苯基硼酸(0.17g，0.67mmol)和碳酸钠(0.12g，1.12mmol)的10ml乙醇和20ml甲苯溶液中加入催化的四(三苯膦)钯。将该反应混合物加热至80℃15小时，减压浓缩并经快速层析纯化，得到0.13g 1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-[(2’-氟-2-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ8.36(t，1H，J＝8.0Hz).8.16(m，1H)，7.97(bd，1H，J＝3.0Hz)，7.85(s，1H)，7.77(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(m，3H)，7.41(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝11.7Hz)，7.25(m，2H)，6.76(s，1H)，3.67(s，1H)，2.79(q，2H，J＝8.0Hz)，1.36(t，3H，J＝8.0Hz)，1.06(s，9H)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)546(M+H，100)。19FNMR(DMSO-d6，300MHz)δ-130.963。
部分F1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-[(3-氟-(2-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基))氨基羰基]吡唑的制备通过催化还原使部分C获得的苄腈标准转化为苄胺，接着用回流的三氟乙酸处理将1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-[(3-氟-2-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑转化为1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-[(3-氟-2-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐。粗品产物经标准HPLC纯化。1HNMR(DMSO-d6)δ8.01-7.98(m，1H)，7.63-7.56(m，4H)，7.45-7.25(m，5H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(s，1H)，3.95(s，2H)，2.66(q，2H，J＝7.7Hz)，1.24(t，3H，J＝7.7Hz)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)493.9(M+H，100)。C25H24N5O3FS的HRMS(CI)计算值493.158390；实测值493.156279。
实施例2341-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酰氯的制备向冷却的(0℃)1-(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酸乙酯(7.13g，26.51mmol)的100ml水和150ml四氢呋喃溶液中加入氢氧化锂(1.33g，31.81mmol)。使该反应混合物温热至室温过夜，减压浓缩。用3×100ml乙醚洗涤产生的水溶液，用浓盐酸溶液酸化，得到白色沉淀，真空过滤分离。将该白色固体置于高真空下24小时，用草酰氯(0.17ml，1.90mmol)和二甲基甲酰胺(0.1ml)在10ml二氯甲烷中处理部分该物质(0.31g，1.27mmol)。于室温24小时后，浓缩该反应混合物，将产生的固体置于高真空下，得到粗品1-(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酰氯。将该粗品酰氯不经进一步纯化使用。
部分B1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑的制备向2-氟-2’-甲磺酰基苯基)苯胺盐酸盐(0.38g，1.27mmol)和粗品1-(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酰氯(1.27mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入二甲基氨基吡啶(0.34g，2.79mmol)。于室温将该反应混合物搅拌24小时，减压浓缩，经快速层析纯化，得到0.23g 1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-((2’-氟-2-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑。1HNMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.06(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz)，7.95-7.94(m，1H)，7.85-7.60(m，6H)，7.42-7.32(m，2H)，7.20(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz)，7.08(s，1H)，2.89(s，3H)，2.67(q，2H，J＝7.7Hz)，1.24(t，3H，J＝7.7Hz)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)489(M+H，100)。
部分C1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑的制备向1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-((2’-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑(0.103g，0.211mmol)和氯化钴(0.003g，0.021mmol)的10ml甲醇悬浮液中加入硼氢化钠(0.016g，0.422mmol)。1小时后，再加入硼氢化钠(0.016g，0.422mmol)。将反应混合物搅拌2小时。然后减压浓缩反应混合物，使残留物溶于1.0M盐酸中得到白色沉淀。真空过滤分离沉淀并经HPLC纯化，得到0.03g纯品1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑三氟乙酸盐。1HNMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.06(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz)，7.77-7.61(m，5H)，7.47-7.31(m，4H)，7.21-7.17(m，1H)，7.01(s，1H)，4.07-4.06(m，2H)，2.90(s，3H)，2.66(q，2H，J＝7.7Hz)，1.24(t，3H，J＝7.7Hz)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)493(M+H，100)。C26H26N4O3FS的HRMS计算值493.170966；实测值493.172100。
实施例2351-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-[(2-氟-4-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑三氟乙酸盐部分A4-(2’-甲硫基咪唑-1-基)硝基苯的制备向碳酸钾(40.07g，22.60mmol)的175ml丙酮的搅拌悬浮液中加入1-(4硝基苯基)咪唑啉-2-硫酮(5.0g，22.60mmol)。向反应混合物中滴加碘甲烷(1.44ml，23.05mmol)并加热至回流温度20小时。减压浓缩反应混合物，将产生的固体溶于200ml水中。用乙酸乙酯萃取水溶液三次。合并萃取物，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到5.29g粗品4-(2’-甲硫基咪唑-1-基)硝基苯。1HNMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，8.06(dd，1H，J1＝2.0Hz，J2＝8.0Hz)，8.38-8.33(m，2H)，7.77-7.72(m，2H)，7.61(d，1H，J＝1.5Hz)，7.14(d，1H，J＝1.5Hz)，2.52(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)236(M+H，100)。
部分B4-(2’-甲磺酰基咪唑-1-基)硝基苯的制备向冷却(0℃)的4-(2’-甲硫基咪唑-1-基)硝基苯(1.05g，4.47mmol)的40ml二氯甲烷溶液中加入间-氯过苯甲酸(1.54g，8.94mmol)。用20小时，将该反应混合物温热至室温。用1.0M氢氧化钠溶液(3×75ml)洗涤反应混合物。经硫酸镁干燥产生的有机物，并减压浓缩，得到0.98g粗品4-(2’-甲磺酰基咪唑-1-基)硝基苯。1HNMR(DMSO-d6)δ8.39(d，2H，J＝8.7Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)，7.28-7.23(m，2H)，3.43(s，3H)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)268(M+H，100)。
部分C4-(2’-甲磺酰基咪唑-1-基)苯胺的制备用钯炭(10％)在甲醇中对4-(2’-甲磺酰基咪唑-1-基)硝基苯(0.98g，3.67mmol)进行标准催化还原，得到0.80g 4-(2’-甲磺酰基咪唑-1-基)苯胺。1HNMR(CDCl3)δ7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，7.15(dd，2H，J1＝18.3Hz，J2＝18.6Hz)，6.72(d，2H，J＝8.7Hz)，3.30(s，3H)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)238(M+H，100)。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-((2’-氟-4’-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑的制备将二甲基氨基吡啶(0.42g，3.48mmol)加至4-(2’-甲磺酰基咪唑-1-基)苯胺(0.37g，1.58mmol)和1-(3-氰基苯基)-3-乙基)吡唑-5-甲酰氯(1.58mmol)的15ml二氯甲烷溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌15小时，减压浓缩并经快速层析纯化，得到0.37g 1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-[(2’-氟-4’-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑。ESI质谱分析m/z(相对丰度)460.9(M+H，100)，482.9(M+Na)。
部分D1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-[(2’-氟-4’-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑的制备用钯炭(10％)在甲醇中对1-(3-氰基苯基)-3-乙基-5-[(2’-氟-4’-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑进行标准催化还原，经HPLC纯化后得到0.10g 1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-[(2’-氟-4’-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑三氟乙酸盐。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.78(s，1H)，7.76(d，2H，J＝8.8Hz)，7.63(d，2H，J＝1.1Hz)，7.49-7.35(m，5H)，7.26(d，1H，J＝1.1Hz)，6.98(s，1H)，4.08(s，2H)，3.35(s，3H)，2.67(q，2H，J＝7.7Hz)，1.24(t，3H，J＝7.7Hz)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)464.9(M+H，100)。C23H25N6O3S的HRMS计算值465.170886；实测值465.172332。
实施例2361-[(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-[吡啶-2-基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的制备向2-肼基吡啶(0.68g，6.24mmol)的15ml冰乙酸溶液中加入2-甲氧基亚氨基-4-氧代戊酸乙酯(0.90g，4.80mmol)。于100℃，将产生的混合物搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，经饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)得到0.4g(36％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.45(dd，1H)，7.82(td，1H)，7.61(d，1H)，7.29(dd，1H)，6.70(s，1H)，4.25(q，2H)，2.38(s，3H)，1.23(t，3H)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)232(M+H，100)。
部分B1-[6-氰基吡啶-2-基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的制备向1-[吡啶-2-基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(1.4g，6.05mmol)的10ml冰乙酸溶液中加入6ml(大量过量)30％过氧化氢。于100℃，将该反应物搅拌3小时，然后冷却至室温，并倾至饱和的碳酸钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取产生的混合物，用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将产生的粗品N-氧化物溶于20ml四氢呋喃中，然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.4ml，18.2mmol)，接着加入二甲基氨基甲酰氯(1.7ml，18.2mmol)。于65℃将该反应物搅拌18小时。冷却该反应物，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)得到0.66g(43％)目标化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ7.98(m，2H)，7.61(td，1H)，6.67(s，1H)，4.38(q，2H)，2.38(s，3H)，1.32(t，3H)。氨CI质谱分析m/z(相对丰度)257(M+H，100)。
部分C1-[(6-氰基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备于25℃，向(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)胺(0.24g，0.78mmol)的20ml的二氯甲烷溶液中滴加三甲基铝(1.2ml，2.0M甲苯溶液，2.34mmol)。搅拌产生的溶液至观察不到气体产生(约15分钟)。向该溶液中加入1-[6-氰基吡啶-2-基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(0.20g，0.78mmol)的二氯甲烷溶液。于40℃搅拌产生的溶液3小时，然后冷却至25℃，加入饱和的氯化铵水溶液骤冷。用乙酸乙酯稀释后，分离各层，用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)得到0.15g(38％)为固体的目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ10.63(s，1H)，8.20(t，1H)，8.08(d，1H)，7.98(m，2H)，7.64(d，2H)，7.59(td，1H)，7.51(td，1H)，7.34(d，2H)，7.28(d，1H)，6.80(s，1H)，6.46(s，1H)，2.31(s，3H)，0.97(s，9H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)515.1(M+H，100)。
部分D1-[(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备向1-[(6-氰基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.14g，0.27mmol)的15ml无水乙醇溶液中加入12N盐酸(0.023ml，0.27mmol)和10％钯炭催化剂(30mg)。于1atm氢气下，将产生的混合物搅拌18小时。然后经硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残留物溶于3ml三氟乙酸中，于80℃搅拌20分钟。冷却该溶液，真空浓缩。残留物经制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到70mg(45％)为白色粉末的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.18(bs，3H)，8.02(m，2H)，7.64(m，4H)，7.58(m，2H)，7.45(d，1H)，7.33(d，2H)，7.27(m，2H)，6.84(s，1H)，4.02(brq，2H)，2.30(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)462.9(M+H，100)。
实施例2371-[(6-(N-羟基脒基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑1-[(6-(N-羟基脒基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备向1-[(6-氰基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.11g，0.21mmol)的5ml无水乙醇溶液中加入羟胺盐酸盐(0.054g，0.77mmol)和碳酸钠(0.039g，0.36mmol)。于80℃将该混合物搅拌1小时，然后冷却。用乙酸乙酯稀释该混合物，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。用乙醚研磨固体残留物，得到80mg(68％)目标化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ10.79(s，1H)，9,95(s，1H)，8.0(dd，1H)，7.95(t，1H)，7.80(d，1H)，7.68(m，3H)，7.59(td，1H)，7.51(td，1H)，7.35(m，3H)，6.68(s，1H)，6.65(s，1H)，5.43(brs，2H)，2.31(s，3H)，0.96(s，9H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)548.1(M+H，100)。
实施例2381-[(6-脒基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐1-[(6-脒基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备向1-[(6-氰基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.28g，0.54mmol)的20ml无水乙醇溶液中加入三乙胺(0.38ml，2.7mmol)。向该溶液中缓慢通入硫化氢气体(过量的硫化氢通过Chlorox漂白精制)20分钟。紧密密封烧瓶，于室温放置过夜。真空浓缩该溶液。将粗品硫代酰胺残留物溶于10ml丙酮中，然后加入2ml(大过量)的甲基碘。于60℃，将产生的溶液搅拌2小时，然后冷却并真空浓缩。将残留物溶于甲醇中，然后加入乙酸铵(1.8ml，1.5M甲醇溶液，2.7mmol)。于60℃，将产生的混合物搅拌2小时，然后冷却并真空浓缩。将残留物溶于三氟乙酸中，于80℃搅拌20分钟，然后冷却并真空浓缩。残留物经制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到78mg(24％)为白色粉末的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.36(brs，2H)，9.04(brs，2H)，8.31(t，1H)，8.13(m，2H)，8.00(d，1H)，7.63(d，2H)，7.58(m，2H)，7.34(d，2H)，7.28(d，1H)，7.23(brs，2H)，6.87(s，1H)，2.33(s，3H)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)476.2(M+H，100)。C23H22N7O3S的HRMS计算值476.150485；实测值476.152830。
实施例2391-[6-脒基吡啶-2-基]-3-甲基-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-[(6-硫代羰基氨基)吡啶-2-基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的制备向1-[6-氰基吡啶-2-基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯的100ml无水乙醇溶液中加入三乙胺(2.7ml，19.4mmol)。向该溶液中缓慢通入硫化氢气体(过量的硫化氢通过Chlorox漂白精制)20分钟。紧密密封该烧瓶并于室温放置过夜。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用10％盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到1.1g(97％)目标化合物，该化合物具有足够纯度可以不经纯化使用。1HNMR(CDCl3)δ9.01(brs，1H)，8.55(dd，1H)，7.92(t，1H)，7.82(dd，1H)，7.58(brs，1H)，6.66(s，1H)，4.22(q，2H)，2.33(s，3H)，1.18(t，3H)。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)288.9(M-H，100)。
部分B1-[(6-硫代羰基氨基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-[(1-溴代-3-氟苯基-4-基)氨基羰基]吡唑的制备向4-溴代-2-氟苯胺(2.17g，11.4mmol)的150ml二氯甲烷溶液中滴加三甲基铝(11.4ml，2M甲苯溶液，22.8mmol)。搅拌该溶液至气体产生停止(15-20分钟)，然后加入在二氯甲烷中的1-[(6-硫代羰基氨基)吡啶-2-基]-3-甲基吡唑-5-甲酸乙酯(1.1g，3.8mmol)。于回流下，将产生的溶液搅拌18小时，然后冷却并滴加饱和的氯化铵水溶液骤冷。用乙酸乙酯稀释该混合物，分离各层，用水和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。固体残留物用乙醚研磨纯化，残留固体经真空干燥，得到1.26g(76％)目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.62(brs，1H)，10.20(brs，1H)，8.84(brs，1H)，8.33(dd，1H)，8.12(t，1H)，7.98(d，1H)，7.72(t，1H)，7.58(dd，1H)，7.39(d，1H)，6.75(s，1H)，2.30(s，3H)ppm。
部分C1-[(6-(N-叔丁氧基羰基)氨基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-[(1-溴代-3-氟苯基-4-基)氨基羰基]吡唑的制备向1-[(6-硫代羰基氨基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-[(1-溴代-3-氟苯基-4-基)氨基羰基]吡唑(1.09g，2.51mmol)的100ml丙酮溶液中加入12ml(大过量)的甲基碘。于60℃，将产生的溶液搅拌2小时，然后冷却并真空浓缩。将残留物溶于甲醇中，然后加入乙酸铵(8.3ml，1.5M甲醇溶液，12.5mmol)。于60℃，将产生的混合物搅拌2小时，然后冷却并真空浓缩，得到1.0g粗品脒。向0.5g(1.2mmol)该残留物的10ml吡啶溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.52g，2.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.29g，2.4mmol)。于室温下，将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、10％盐酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.15g(24％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ9.08(brs，1H)，8.22(m，3H)，7.95(d，1H)，7.85(t，1H)，7.25(m，2H)，6.53(s，1H)，2.33(s，3H)，1.49(s，9H)ppm。ESI质谱分析m/z 516.9/518.9(M+H)+。
部分D1-[(6-(N-叔丁氧基羰基)氨基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-[3-氟-(2’-硫代甲氧基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑的制备向1-[(6-(N-叔丁氧基羰基)氨基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-[(1-溴代-3-氟苯基-4-基)氨基羰基]吡唑(0.15g，0.29mmol)的15ml苯溶液中加入2-硫代甲氧基苯基硼酸(0.07g，0.42mmol)、四丁基溴化铵(0.01g，0.03mmol)、碳酸钠(0.09g，0.85mmol)和0.80ml水。用氮气流使该混合物脱气，然后加入四(三苯膦)钯(0.06g，0.05mmol)。于80℃，将该混合物搅拌24小时。冷却该反应物，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并通过硅藻土过滤并真空浓缩，得到0.157g(95％)目标化合物。该物质具有足够纯度可以不经纯化使用。1HNMR(CDCl3)δ8.40(t，1H)，8.02(brs，2H)，7.60-7.20(m，10H)，6.56(s，1H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，1.46(s，9H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)560.9(M+H，100)。
部分E1-[6-脒基吡啶-2-基]-3-甲基-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备向1-[(6-(N-叔丁氧基羰基)氨基亚氨基甲基)吡啶-2-基]-3-甲基-5-[3-氟-(2’-硫代甲氧基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑(0.157g，0.28mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入3-氯过苯甲酸(0.17g，0.99mmol)。于室温将产生的混合物搅拌24小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和的偏亚硫酸氢钠、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物溶于5ml三氟乙酸中，于80℃搅拌20分钟。冷却该反应物，真空浓缩。残留物经制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)纯化并冷冻干燥，得到80mg(47％)为白色粉末的目标化合物。1HNMR(d6-DMSO)δ10.52(s，1H)，9.42(brs，2H)，9.08(brs，2H)，8.31(t，1H)，8.12(m，3H)，7.78-7.73(m，3H)，7.42(d，1H)，7.32(d，1H)，7.20(d，1H)，6.89(s，1H)，2.89(s，3H)，2.33(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)493.9(M+H，100)。
实施例2401-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-((2-甲氧基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-N-(苄氧基羰基)氨基苯基)-3-甲基-5-((2-甲氧基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑的制备向1-(3-N-(苄氧基羰基)氨基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸(183mg，0.5mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入PyBrop(溴代-三-吡咯烷基-氟磷酸磷鎓，280mg，0.6mmol)，于室温将产生的溶液搅拌10分钟。加入N，N-二异丙基乙胺(1ml)，再搅拌10分钟。然后向该溶液中加入2-甲氧基-4-N-吗啉-苯胺(125mg，0.6mmol)，于60℃，将产生的混合物搅拌3小时。将该混合物冷却至室温后，向其中加入DOWEX(50WX8-100离子交换树脂，0.5g)，并再搅拌0.5小时。过滤该混合物，用乙酸乙酯(50ml)洗涤残留物。用盐水(5×10ml)洗涤滤液，经硫酸镁干燥，并经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到产物(261mg，95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.42-7.31(m，10H)，7.03(s，1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，6.50(d，J＝2.6Hz，1H)，6.42(dd，J＝8.4Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.41(d，J＝3.9Hz，2H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.78(s，3H)，3.09(t，J＝4.8Hz，4H)，2.35(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)556(M+H，100)。
部分B1-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-((2-甲氧基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑三氟乙酸盐的制备向1-(3-N-(苄氧基羰基)氨基苯基)-3-甲基-5-((2-甲氧基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑(100mg，0.18mmol)中加入三氟乙酸(5ml)，将产生的溶液回流4小时。浓缩该溶液，在TLC层析板上纯化，用乙酸乙酯展开得到粘的液体(60mg，80％)。1HNMR(CD3OD)δ7.58(s，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.06(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.6Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.8Hz，J＝2.6Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.76(s，3H)，3.09(t，J＝4.8Hz，4H)，2.35(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)422(M+H，100)。
实施例2411-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[4’-(3”-甲基-5”-氧代-3”-吡唑啉-2”-基)-苯基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-N-(苄氧基羰基)氨基苯基)-3-甲基-5-((4’-(3”-甲基-5”-氧代-3”-吡唑啉-2”-基)-苯基)氨基羰基)-吡唑的制备向1-(3-N-(苄氧基羰基)氨基苯基)-3-甲基-吡唑-5-羧酸(150mg，0.41mmol)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入PyBrop(溴代-三-吡咯烷基-氟磷酸磷鎓，233mg，0.5mmol)，于室温将产生的溶液搅拌10分钟。向该溶液中加入N，N-二甲基吡啶(70mg，0.57mmol)，再搅拌10分钟。加入2-(4-氨基苯基)-3-甲基-3-吡唑啉-5-酮(125mg，0.6mmol)，于60℃，将产生的混合物搅拌24小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释该混合物，用1N盐酸(10ml)和盐水(5×10ml)洗涤，经硫酸镁干燥并经柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱得到产物(260mg)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)537.2(M+1，100)。
部分B1-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-((2’-甲氧基-4’-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑三氟乙酸盐的制备向1-(3-N-(苄氧基羰基)氨基苯基)-3-甲基-5-((4’-(3”-甲基-5”-氧代-3”-吡唑啉-2”-基)-苯基)氨基羰基)-吡唑(260mg)中加入三氟乙酸(5ml)，将产生的溶液回流2小时。浓缩该溶液，在TLC板上纯化，用乙酸乙酯展开得到粘的液体(120mg，两步产率74.6％)。1HNMR(CD3OD)δ7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(7.55(bs，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，6.87(s，1H)，5.57(s，1H)，4.14(s，2H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)403.1(M+H，100)。
实施例2421-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑三氟乙酸盐部分A1，1-二(甲硫基)乙烯的制备于氩气下，在配有机械搅拌、冷凝器的2L烧瓶中，在保持罐温低于40℃下将甲基溴化镁(3.0M的乙醚溶液，84ml，252mmol)稀释为1.0M的THF溶液(168ml)。用30分钟加入二硫化碳(22.6ml，376mmol)的四氢呋喃(23ml)溶液，将该反应物保持在40℃ 135分钟。停止加热，将该反应物冷却至-72℃。保持温度低于-60℃，用35分钟加入二异丙基氨化锂(2.0M的庚烷、四氢呋喃和乙基苯溶液，126ml，252mmol)。将产生的浓的深橙红色糊状物保持于约-60℃160分钟。用45分钟加入硫酸二甲酯(48ml，504mmol)，用70分钟使该反应物温热至室温。关闭机械搅拌，将该反应物置于室温下17小时。用乙醚(300ml)稀释产生的混合物，并倾入碳酸氢钠水溶液(20％，500ml)中。所有操作均在氩气环境下进行。分离各层，用碳酸氢钠水溶液(25％，200ml)萃取有机物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至约100ml。真空(70℃蒸馏头温度，10托)蒸馏产生的油状物，得到25.37g含有乙基苯的产物，纯品产物的估计产率(15.59g，52％)。1HNMR(CDCl3)δ5.24(s，2H)，2.36(s，6H)ppm。
部分B4，4-二(甲硫基)-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯的制备于氩气下，将1，1’-二(甲硫基)乙烯(19.73g，含有9.95g化合物，83mmol)的乙醚(125ml)溶液冷却至-60℃。用3分钟加入草酰氯(5.6ml，64mmol)，使内部温度升至-55℃。用20分钟使该反应物温热至-15℃，用2分钟加入无水甲醇(20ml，494mmol)。使该反应物继续升温，于室温搅拌2小时。用乙醚稀释产生的混合物，于氩气下过滤得到黄色固体(8.28g，63％)。1HNMR(CDCl3)δ6.84(s，1H)，3.87(s，3H)，2.57(s，3H)，2.55(s，3H)ppm。
部分C1-(3-氰基苯基)-3-(甲硫基)吡唑-5-甲酸甲酯的制备将4，4-二(甲硫基)-2-氧代-丁-3-烯酸甲酯(2.0g，9.7mmol)、三乙胺(1.5ml，10.7mmol)和间-氰基苯肼盐酸盐(1.81g，10.7mmol)在无水甲醇(20ml)中混合，于回流下加热47小时。蒸发反应物，经硅胶层析(二氯甲烷、40％乙酸乙酯/己烷依次洗脱)得到部分纯化的中间体(1.91g)，将其再溶于乙腈(85ml)中，回流23小时。粗品反应混合物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到所需吡唑(780mg，29％)。1HNMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.70(m，2H)，7.57(m，1H)，6.95(s，1H)，3.83(s，3H)，2.57(s，3H)ppm。
部分D1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(甲硫基)吡唑-5-甲酸甲酯的制备向1-(3-氰基苯基)-3-(甲硫基)吡唑-5-甲酸甲酯(777mg，2.8mmol)的无水二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入氯化钴(39mg，0.30mmol)和硼氢化钠(158mg，4.2mmol)。开始溶液为翡翠绿色，随后变为深黑色。搅拌2小时后，再加入硼氢化钠(145mg，3.8mmol)。3小时后，再加入氯化钴(330mg，2.5mmol)。于室温下将该反应物继续搅拌17小时。加入甲醇(10ml)，搅拌40分钟，骤冷该反应物。将该反应物浓缩至30ml，经硅胶层析(0％-100％乙酸乙酯/己烷和10％-30％甲醇/氯仿依次洗脱)，得到所需产物(198mg，25％)。1HNMR(CDCl3)δ7.41(m，3H)，7.30(d，1H，J＝7.3)，6.90(s，1H)，4.02(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.49(s，2H)，2.54(s，3H)ppm。
部分E1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-(甲硫基)吡唑-5-甲酸甲酯的制备将二碳酸二叔丁酯(184mg，0.84mmol)加至1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-(甲硫基)吡唑-5-甲酸甲酯(195mg，0.70mmol)的无水四氢呋喃(8ml)悬浮液中。搅拌3小时后，再加入四氢呋喃(5ml)以帮助溶解。将该反应物再搅拌16小时，再加入二碳酸二叔丁酯(54mg，0.25mmol)。5小时后，加入三乙胺(100μl，0.72mmol)，搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用水萃取两次。合并水层，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发并经硅胶层析(30％乙酸乙酯)得到所需产物(228mg，86％)。1HNMR(CDCl3)δ7.37(m，4H)，6.91(s，1H)，4.87(bs，1H)，4.38(d，2H，J＝5.8)，3.79(s，3H)，2.56(s，3H)，1.46(s，9H)ppm。
部分F1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-(甲硫基)吡唑-5-羧酸制备向1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-(甲硫基)吡唑-5-甲酸甲酯(50mg，0.13mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1.0M，160μl，0.16mmol)。将产生的溶液搅拌19小时。再加入氢氧化锂(30μl，0.03mmol)，搅拌3小时。使该反应物分配于水和乙醚/乙酸乙酯之间。用盐酸(0.1M，1.0ml)和冰中和含水萃取物。用乙醚/乙酸乙酯再次萃取该水溶液。再加入盐酸(0.1M，0.5ml)，进一步用乙醚/乙酸乙酯萃取。再加入盐酸(0.1M，0.4ml)使最终pH为3.5。用乙酸乙酯再次萃取。酸化后合并有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到所需产物(54mg，100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.33(m，4H)，6.97(s，1H)，4.35(bd，2H，J＝4.4)，4.27(bs，1H)，2.55(s，3H)，1.45(s，9H)ppm。
部分G1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑制备向1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-(甲硫基)吡唑-5-羧酸(94mg，0.26mmol)和草酰氯(35μl，0.40mmol)的无水二氯甲烷(3ml)的混合物中加入二甲基甲酰胺(3或4滴)。将产生的溶液搅拌55分钟，蒸发。于高真空下数分钟后，将该化合物再溶于二氯甲烷(3ml)中，加入4-氨基-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯盐酸盐(85mg，0.30mmol)和4-二甲基氨基吡啶(85mg，0.70mmol)，搅拌20小时。用水稀释该反应物，用乙酸乙酯萃取两次。用碳酸氢钠水溶液萃取合并的有机物，接着用盐酸水溶液(0.1M，用冰冷却)萃取。加入固体氯化钠帮助分层。取出有机层，用乙酸乙酯将水溶液再萃取两次。合并有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(65mg，43％)。ESI质谱分析m/z＝615(M+Na)+。
部分H1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑三氟乙酸盐的制备将1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑(65mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(1ml)中，搅拌17小时。蒸发反应物并经制备性HPLC纯化(10-90％乙腈/水/0.5％三氟乙酸)得到所需产物(37mg，55％)。1HNMR(DMSO)δ10.78(s，1H)，8.21(bs，2H)，8.08(d，1H，J＝7.7)，7.70(m，5H)，7.45(m，6H)，7.16(s，1H)，4.13(bd，2H，J＝4.8)，2.84(s，3H)，2.57(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z＝493(M+H，100)。
实施例2431-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-甲基吡唑的制备向3-氰基-4-氟苯肼氯化锡(10g，26.6mmol)的乙酸(150ml)混合物中加入1，1，1-三氟-2，4-戊二酮(4.09g，26.6mmol)。使该反应混合物回流过夜。在旋转蒸发仪上减压去除乙酸。使残留物分配于乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)中。分离有机相，用水(3×100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶10)，得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-甲基吡唑(4.0g)。CI质谱m/z(相对丰度)270(M+H，100)。
部分B1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-溴代甲基吡唑的制备向1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-甲基吡唑(4.0g，14.87mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中加入NBS(2.65g，14.87mmol)和过氧化苯甲酰(0.36g，1.48mmol)。使该反应混合物回流过夜。在旋转蒸发仪上减压去除溶剂。使残留物分配于乙酸乙酯(80ml)和碳酸氢钠(饱和，80ml)中。分离有机相，用水(60ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶10)，得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-溴代甲基吡唑(2.5g)。CI质谱m/z(相对丰度)348(M+H，100)。
部分C1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟甲基吡唑的制备向1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-溴代甲基吡唑(2.5g，7.18mmol)的二甲基亚砜(40ml)溶液中加入氧化亚铜(I)(2.16g，15.08mmol)和水(12ml)。于60℃，将该反应混合物搅拌2小时，然后冷却至室温，于室温搅拌过夜。第二天，通过硅藻土过滤该混合物，用乙酸乙酯(20ml)洗涤滤垫，使滤液分配于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之间，分离有机相，用水(3×30ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，快速层析(乙酸乙酯∶己烷，1∶6)得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟甲基吡唑(1.7g)。CI质谱m/z(相对丰度)286(M+H，100)。
部分D1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基羰基甲基吡唑的制备于0℃，向1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟甲基吡唑(1.5g，5.26mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入高碘酸钠(2.65g，11.05mmol)、催化量的RuCl3和水(30ml)。于0℃至室温，将该反应混合物搅拌过夜。在旋转蒸发仪上减压去除乙腈。使残留物分配于乙酸乙酯(60ml)和盐酸(10％，25ml)之间。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基羰基甲基吡唑(1.4g)。ESI质谱m/z(相对丰度)298(M-H，100)。
部分E1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑的制备向1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-羟基羰基甲基吡唑(0.20g，0.67mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入ClCOCOCl(0.84g，6.7mmol)和一滴二甲基甲酰胺。于室温将该反应混合物搅拌过夜。在旋转蒸发仪上去除二氯甲烷和过量的ClCOCOCl。将残留物再溶于二氯甲烷(20ml)中，向该溶液中加入2’-甲磺酰基-[1，1’]-3-氟-4-氨基-联苯(0.20g，0.67mmol)和DMAP(0.25g，2.01mmol)。于室温将该混合物搅拌过夜。第二天，在旋转蒸发仪上减压去除二氯甲烷。使残留物分配于乙酸乙酯(30ml)和盐酸(10％，20ml)之间。分离有机相，用水(2×20ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(0.32g)。ESI质谱m/z(相对丰度)569(M+Na，100)。
部分F1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备向1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(50mg)的乙醇(20ml)溶液中加入钯(10％，负载在活性炭上，40mg)。于45psi下将该混合物氢化过夜。第二天，通过硅藻土过滤该反应混合物，浓缩滤液，残留物经HPLC(RP梯度)纯化，得到1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-吡唑(40mg)，为三氟乙酸盐。ESI质谱m/z(相对丰度)551(M+H，100)。
实施例2441-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐部分A4-(2-呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯的制备用30分钟向乙醇钠(75mg，21％的乙醇溶液，0.20mol)的300ml乙醇溶液中加入2-乙酰基呋喃(20.0g，0.18mol)和草酸二乙酯(26.5g，0.18mol)的200ml四氢呋喃混合液。于室温将产生的混合物搅拌18小时。过滤该反应混合物，用乙醚洗涤其固体。将其固体溶于水中，用10％盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液，用盐水洗涤乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到21.9g(57％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.68(d，1H)，7.35(d，1H)，6.93(s，1H)，6.62(dd，1H)，4.39(q，2H)，1.40(t，3H)ppm。
部分B1-[(3-氰基)苯基]-5-[呋喃-2-基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备向4-(2-呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.00g，14.3mmol)的50ml无水乙醇溶液中加入3-肼基苄腈(2.09g，15.7mmol)和对-甲苯磺酸(2.45g，14.3mmol)。于80℃将该混合物搅拌2小时。真空浓缩该反应物，残留物溶于乙酸乙酯中，通过硅胶垫过滤，真空浓缩。使残留物从己烷中重结晶，得到3.1g(70％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.80-7.70(m，4D，7.58(t，1H)，7.42(d，1H)，7.16(s，1H)，6.42(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.45(q，2H)，1.42(t，3H)ppm。ESI质谱分析m/z 308.1(M+H)+。
部分C1-[(3-氰基)苯基]-5-[羧基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备向1-[(3-氰基)苯基]-5-[呋喃-2-基]吡唑-3-甲酸乙酯(1.00g，3.25mmol)的50ml 2∶3∶2的乙腈/水/四氯化碳混合液中加入高碘酸钠(3.13g，14.64mmol)和三氯化钌水合物(0.015g，0.071mmol)。于室温下将该混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。用乙醚研磨该残留物，得到0.9g(96％)目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ8.15(m，1H)，7.99(m，1H)，7.91(m，1H)，7.87(t，1H)，7.38(s，1H)，4.30(q，2H)，1.27(t，3H)ppm。ESI质谱分析(AP+)m/z 286.1(M+H)+。
部分D1-(3-氰基苯基)-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备向1-[(3-氰基)苯基]-5-[羧基]吡唑-3-甲酸乙酯(0.49g，1.72mmol)的10ml苯溶液中加入草酰氯(0.22ml，2.58mmol)和约3滴二甲基甲酰胺。于室温下搅拌该溶液6小时，然后真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，然后加入(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)胺(0.52g，1.72mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.63g，5.17mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用10％盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.70g(76％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.32(t，1H)，8.22(dd，1H)，8.07(brd，1H)，7.87(m，1H)，7.79(m，2H)，7.70-7.58(m，3H)，7.45(s，1H)，7.36(m，2H)，7.20(d，1H)，4.49(q，2H)，2.73(s，3H)，1.45(t，3H)ppm。ESI质谱m/z 533.2(M+H)+。
部分E1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐的制备向1-[(3-氰基)苯基)]-5-[(3-氟)-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(0.20g，0.38mmol)的100ml无水乙醇溶液中加入2ml三氟乙酸和50mg 10％钯炭催化剂。于50psi氢气下，将该混合物在Parr装置上搅拌24小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到130mg(53％)为白色粉末的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.76(s，1H)，8.64(宽的s，3H)，7.94(d，1H)，7.67(m，1H)，7.50-7.37(m，5H)，7.28(m，2H)，7.12(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.94(d，1H)，4.21(q，2H)，3.88(宽的s，2H)，2.51(s，3H)，1.19(t，3H)ppm。ESI质谱分析m/z 537.2(M+H)+。
实施例2451-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸三氟乙酸盐向1-[3-(氨基甲基)-苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯三氟乙酸盐(0.03g，0.05mmol)的5ml 1∶1乙醇/水溶液中加入氢氧化钾(0.013g，0.23mmol)。于室温下将该混合物搅拌3小时，然后加入数滴三氟乙酸酸化。真空浓缩该反应物，残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到15mg(52％)为白色粉末的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.19(宽的s，3H)，8.06(d，1H)，7.75(m，1H)，7.69-7.51(m，5H)，7.50(m，2H)，7.39(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.21(d，1H)，4.11(宽的s，2H)，2.90(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z 509.2(M+H)+。
实施例2461-[3-(氨基甲基)苯基]-3-[氨基羰基]-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐部分A1-[3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)-苯基]-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯的制备向得自实施例244的1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(0.26g，0.40mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.09g，0.40mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.15g，1.20mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，然后用10％盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经快速层析纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.24g(80％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ8.28(t，1H)，8.14(d，1H)，7.89(宽的s，1H)，7.56(m，2H)，7.45-7.35(m，4H)，7.30-7.20(m，3H)，7.11(d，1H)，4.86(宽的s，1H)，4.40(q，2H)，4.33(m，2H)，2.65(s，3H)，1.40(t，3H)，1.37(s，9H)ppm。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)m/z 635.2(M-H，100)。
部分B1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-[氨基羰基]-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑三氟乙酸盐的制备向1-[3-(N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基)-苯基]-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯(0.24g，0.38mmol)的20ml1∶1四氢呋喃/水溶液中加入氢氧化钾(0.08g，1.5mmol)。于60℃将产生的混合物搅拌1小时，然后冷却并真空浓缩。用水稀释残留物，用1∶1己烷/乙酸乙酯萃取。弃去有机物。用盐酸水溶液酸化水层，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物溶于10ml乙腈中，冷却至0℃，然后加入三乙胺(0.10ml，0.71mmol)和氯代甲酸异丁酯(0.067ml，0.52mmol)。将该混合物搅拌30分钟，然后加入氨(0.95ml，2M的甲醇溶液，1.88mmol)，在温热至室温的同时将该反应物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，然后用10％盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物溶于5ml三氟乙酸中，于室温搅拌2小时，然后真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到115mg(40％)为白色粉末的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ9.53(s，1H)，8.78(宽的s，3H)，8.04(d，1H)，7.86(m，1H)，7.64(s，1H)，7.52(m，1H)，7.42(m，2H)，7.37(m，3H)，7.20(d，1H)，7.17(m，2H)，7.04(d，1H)，6.15(宽的s，1H)，3.99(宽的s，2H)，2.60(s，3H)ppm。ESI(+ve)质谱分析m/z(相对丰度)(ESI)m/z 508.2(M+H，100)。
实施例2471-[3-(氨基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐部分AN-(3-氰基苯基)-三氟乙酰腙酰基溴(hydrazonoyl bromide)的制备向3-肼基苄腈盐酸盐(1.3g，7.66mmol)的20ml无水乙醇溶液中加入三氟乙醛半缩乙醇(ethyl hemiacetal)(1.33g，9.19mmol)。于80℃，将产生的混合物搅拌18小时，然后冷却该反应物，真空浓缩。将残留物溶于10ml二甲基甲酰胺中，然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.36g，7.66mmol)。于室温下将该溶液搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到2.1g(95％)目标化合物，该化合物具有足够的纯度可不经进一步纯化使用。1HNMR(CDCl3)δ8.16(宽的s，1H)，7.47-7.30(m，4H)ppm。
部分B3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯的制备向己烷洗涤的氢化钠(3.5g，60％矿物油分散液，90.8mmol)的200ml四氢呋喃悬浮液中加入碳酸二乙酯(10.7g，90.8mmol)和2-乙酰基呋喃(5.0g，45.4mmol)。于70℃，将产生的混合物搅拌1小时，然后冷却至室温，缓慢加入10％盐酸水溶液骤冷。真空去除四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取水溶液。用水和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到6.9g(83％)目标化合物，该化合物具有足够的纯度可不经进一步纯化使用。1HNMR(CDCl3)δ7.61(t，1H)，7.27(dd，1H)，6.57(dd，1H)，4.20(q，2H)，3.84(s，2H)，1.25(t，3H)ppm。
部分C1-[(3-氰基)苯基]-3-三氟甲基-5-[呋喃-2-基]吡唑-4-甲酸乙酯的制备向3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯(1.87g，10.26mmol)的20ml无水乙醇溶液中加入乙醇钠(2.6ml，21％乙醇溶液，6.84mmol)。然后加入N-(3-氰基苯基)-三氟甲基乙酰腙酰基溴(1.0g，3.42mmol)的无水乙醇溶液。于室温下将产生的混合物搅拌3小时，然后用乙醚稀释。分离各层，用水、饱和的碳酸钠和盐水洗涤有机物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)得到0.80g(63％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.71(m，1H)，7.60(m，1H)，7.53(m，2H)，7.44(d，1H)，6.95(d，1H)，6.55(dd，1H)，4.33(q，2H)，1.32(t，3H)ppm。
部分D1-[(3-氰基)苯基]-3-三氟甲基-5-[羧基]吡唑-4-甲酸乙酯的制备向1-[(3-氰基)苯基]-3-三氟甲基-5-[呋喃-2-基]吡唑-4-甲酸乙酯(0.75g，2.0mmol)的30ml 2∶3∶2乙腈/水/四氯化碳混合液溶液中加入高碘酸钠(1.92g，9.0mmol)和三氯化钌水合物(0.008g，0.04mmol)。于室温下将该混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将残留物溶于1∶1己烷/乙酸乙酯中，用饱和的碳酸钠水溶液萃取。用盐酸酸化水层，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到0.40g(56％)目标化合物，该化合物具有足够纯度可不经进一步纯化使用。1HNMR(CDCl3)δ7.82(m，1H)，7.71(d，1H)，7.64(m，2H)，4.55(q，2H)，1.47(t，3H)ppm。ESI(-ve)质谱分析m/z(相对丰度)352.1(M-H，100)。
部分E1-[(3-氰基)苯基]-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯的制备向1-[(3-氰基)苯基]-3-三氟甲基-5-[羧基]吡唑-4-甲酸乙酯(0.33g，0.93mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入草酰氯(0.12ml，1.4mmol)和约3滴二甲基甲酰胺。于室温下搅拌该溶液6小时，然后真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.34g，2.79mmol)和(2-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)胺盐酸盐(0.28g，0.93mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释该反应物，用10％盐酸水溶液、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。残留物经快速层析纯化(用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)，得到0.25g(45％)目标化合物。1HNMR(CDCl3)δ11.27(s，1H)，8.29(t，1H)，8.21(d，1H，7.79(m，2H)，7.67-7.52(m，4H)，7.40-7.30(m，2H)，7.18(d，1H)，4.51(q，2H)，2.73(s，3H)，1.45(t，3H)ppm。ESI(+ve)质谱分析m/z(相对丰度)623.1(M+Na，100)。
部分F1-[3-(氨基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯三氟乙酸盐的制备向1-[(3-氰基)苯基]-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯(0.13g，0.22mmol)的20ml无水乙醇溶液中加入浓盐酸(0.018ml，0.22mmol)和20mg 10％钯炭催化剂。于1atm氢气下将该混合物搅拌18小时。通过硅藻土垫过滤该混合物，真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)并冷冻干燥，得到35mg(21％)为白色粉末的目标化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，8.21(宽的s，3H)，8.06(dd，1H)，7.87(t，1H)，7.80-7.40(m，6H)，7.38(m，2H)，7.22(dd，1H)，4.26(q，2H)，4.13(宽的q，2H)，2.91(s，3H)，1.14(t，3H)ppm。ESI(+ve)质谱分析m/z(相对丰度)(AP+)605.2(M+H，100)。
实施例2481-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑三氟乙酸盐部分A1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑的制备将二甲基甲酰胺(3滴)加至1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-3-(甲硫基)吡唑-5-甲酸(553mg，1.5mmol)和草酰氯(260μl，3.0mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中。于室温下将产生的溶液搅拌1小时，然后蒸发。将产生的固体再溶于无水二氯甲烷(30ml)中，加入4-二甲基氨基吡啶(585mg，4.8mmol)。搅拌4分钟后，用5分钟逐份加入4-氨基-3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯盐酸盐(530mg，1.8mmol)，并搅拌22小时。用饱和的碳酸氢钠萃取该反应物一次，然后用冷的0.1M盐酸溶液萃取一次。经硫酸镁干燥有机物，过滤并蒸发。粗品产物经硅胶层析(40-50％乙酸乙酯/己烷)得到所需产物(376mg，41％)。1HNMR(CDCl3)δ8.38(bt，1H)，8.21(dd，1H，J＝7.7，J’＝1.1)，7.81(bs，1H)，7.65(td，1H，J＝7.4，J’＝1.4)，7.58(td，1H，J＝7.7，J’＝1.5)，7.43(m，4H)，7.32(m，2H)，7.17(d，1H，J＝8.8)，6.84(s，1H)，4.90(bs，1H)，4.39(d，2H，J＝6.3)，2.72(s，3H)，2.60(s，3H)，1.45(s，9H)ppm。
部分B1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑的制备将1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑(287mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(5ml)中，于室温下搅拌16小时。蒸发该反应物，经制备性HPLC纯化(含有0.5％三氟乙酸的10-70％乙腈/水洗脱)，得到所需产物(271mg，92％)。1HNMR(DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.25(bs，2H)，8.13(d，1H，J＝8.1)，7.82(td，1H，J＝7.3，J’＝1.5)，7.74(m，3H)，7.48(m，5H)，7.28(d，1H，J＝8.4)，7.23(s，1H)，4.16(d，2H，J＝5.8)，2.97(s，3H)，2.61(s，3H)ppm。APcI质谱分析m/z＝511(M+H，100)。
实施例2491-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基)吡唑三氟乙酸盐将MCPBA(110mg，57-86％)加至1-[3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑(89mg，0.15mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，于室温下搅拌6小时。用饱和的亚硫酸钠萃取一次，然后用饱和的碳酸氢钠萃取一次。经硫酸钠干燥有机层，过滤并蒸发。将粗品产物再溶于二氯甲烷(1.5ml)和三氟乙酸(1.5ml)中，于室温下搅拌5小时。蒸发产生的溶液，经制备性HPLC纯化(含有0.5％三氟乙酸的10-70％乙腈/水洗脱)，得到所需产物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.20(bs，2H)，8.06(dd，1H，J＝8.0，J’＝1.5)，7.70(m，5H)，7.56(m，3H)，7.38(m，2H)，7.20(dd，J＝8.1和1.7Hz，1H)，4.11(d，2H，J＝5.5)，3.36(s，3H)，2.91(s，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)543(M+H，100)。
实施例2501-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(4-(5-(甲氧基氨基羰基)咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A用乙醛酸正丁酯(10.0g，76.9mmol)处理4-氨基-硝基苯(5.3g，38.4mmol)的乙醇(50ml)溶液。于回流下搅拌18小时后，减压浓缩该反应混合物。将残留物不经纯化用于下一步骤。向上述亚胺(10.0g，40.0mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入碳酸钾(11.0g，80.0mmol)和对甲苯磺酰甲基异氰酸酯(11.7g，60.0mmol)。于室温下将该溶液搅拌1小时，然后减压去除溶剂。用饱和的氯化钠溶液处理残留物，用二氯甲烷萃取该混合物。浓缩有机萃取物，用甲醇研磨。收集沉淀并干燥，得到咪唑(5.9g，59％，2步)。于50psi下，在甲醇中用10％钯炭催化18小时还原为苯胺。MS(ESI)m/z(相对丰度)216(M++H，100)。
部分B然后根据前述的酰氯方法使得自部分A的产物与1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑甲酸偶合。产物经硅胶柱层析纯化(己烷∶乙酸乙酯，4∶3)得到纯品偶合产物。ESI质谱分析m/z(相对丰度)481(M++H，100)。
部分C在四氢呋喃(3ml)中，用1N氢氧化钠(0.8ml，0.8mmol)处理得自部分B的产物(200mg，0.4mmol)。于室温下将产生的反应混合物搅拌18小时，然后用1N盐酸酸化至pH为7，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥并浓缩。将产生的酸(100mg，0.2mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，用DIEA(0.001ml，0.6mmol)、甲氧基胺盐酸盐(0.030g，0.36mmol)和TBTU(83mg，0.2mmol)处理，于室温下搅拌18小时。用水处理残留物，用乙酸乙酯萃取混合物，经硫酸钠干燥并浓缩。经硅胶快速层析纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶9)洗脱，得到甲氧基异羟肟酸酯中间体(60mg，56％)。ESI质谱分析m/z(相对丰度)496(M++H，100)。然后通过标准条件将该腈还原为苄胺。1HNMR(CD3OD)δ3.74(s，3H)，4.21(s，2H)，7.43(s，1H)，7.46(m，2H)，7.60(m，3H)，7.78(m，2H)，7.80(m，3H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)442(M++H，100)。
实施例2511-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4-(5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑三氟乙酸盐部分A将4-叔丁基-[1-(4-硝基苯基)]-5-甲基-1，2，3-三唑-1-基甲酸酯(Maybridge Chemical Company，0.5g，1.6mmol)的三氟乙酸(10ml)溶液回流18小时。减压浓缩该反应混合物。然后根据标准条件不经纯化将残留物还原为苯胺。1HNMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(s，1H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)175(M++H，100)。部分B然后根据前述酰氯方法使该中间体与1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基吡唑甲酸偶合，接着将腈还原为苄胺，经反相HPLC纯化并冷冻干燥，得到为无色固体的目标化合物。1HNMR(CD3OD)δ2.35(s，3H)，4.22(s，2H)，7.51(d，J＝9.5Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.60(m，3H)，7.65(s，1H)，7.71(s，1H)，7.89(d，J＝9.2Hz，2H)ppm。ESI质谱分析m/z(相对丰度)500(M++H，100)。
表1a
<p>按上述固体量之比进行混合，用水将其稀释到固体成分的浓度为5重量％。
表8
产业上利用的可能性本发明的双轴取向聚酯膜具有优异的耐磨性和低聚物的抑制性，作为磁记录介质非常有用。
除特别指明外，D位于间位，为脒基(AM)，且R不存在
<p>按上述固体量之比进行混合，用水将其稀释到固体成分的浓度为5重量％。
表8
产业上利用的可能性本发明的双轴取向聚酯膜具有优异的耐磨性和低聚物的抑制性，作为磁记录介质非常有用。
下列表包含本发明的代表性实施例。表中的每个项目与所述表开头的每个结构式相配对。例如在表2中，实施例1与每个式a-nn相配对，在表3中，实施例1与每个式a-nn相配对。
基团A的下列基团包括于下列表中。
表2
实施例号R1aA B1 CH3苯基2-(氨基磺酰基)苯基2 CH3苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基3 CH3苯基1-吡咯烷基羰基4 CH3苯基2-(甲磺酰基)苯基5 CH3苯基4-吗啉代6 CH3苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基7 CH3苯基4-吗啉代羰基8 CH3苯基2-甲基-1-咪唑基9 CH3苯基5-甲基-1-咪唑基10 CH3苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基11 CH32-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基12 CH32-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基13 CH32-吡啶基1-吡咯烷基羰基14 CH32-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基15 CH32-吡啶基4-吗啉代16 CH32-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基17 CH32-吡啶基4-吗啉代羰基18 CH32-吡啶基2-甲基-1-咪唑基19 CH32-吡啶基5-甲基-1-咪唑基20 CH32-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基21 CH33-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基22 CH33-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基23 CH33-吡啶基1-吡咯烷基羰基24 CH33-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基25 CH33-吡啶基4-吗啉代26 CH33-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基27 CH33-吡啶基4-吗啉代羰基28 CH33-吡啶基2-甲基-1-咪唑基29 CH33-吡啶基5-甲基-1-咪唑基30 CH33-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基31 CH32-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基32 CH32-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基33 CH32-嘧啶基1-吡咯烷基羰基34 CH32-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基35 CH32-嘧啶基4-吗啉代36 CH32-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基37 CH32-嘧啶基4-吗啉代羰基38 CH32-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基39CH32-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基40CH32-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基41CH35-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基42CH35-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基43CH35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基44CH35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基45CH35-嘧啶基 4-吗啉代46CH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基47CH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基48CH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基49CH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基50CH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基51CH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基52CH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基53CH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基54CH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基55CH32-Cl-苯基4-吗啉代56CH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基57CH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基58CH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基59CH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基60CH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基61CH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基62CH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基63CH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基64CH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基65CH32-F-苯基 4-吗啉代66CH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基67CH32-F-苯基 4-吗啉代羰基68CH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基69CH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基70CH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基71CH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基72CH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基73CH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基74CH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基75CH32，6-二F-苯基4-吗啉代76CH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基77CH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基78CH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基79CH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基80CH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基81CH2CH3苯基 2-(氨基磺酰基)苯基82CH2CH3苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基83CH2CH3苯基 1-吡咯烷基羰基84CH2CH3苯基 2-(甲磺酰基)苯基85CH2CH3苯基 4-吗啉代86CH2CH3苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基87CH2CH3苯基 4-吗啉代羰基88CH2CH3苯基 2-甲基-1-咪唑基89CH2CH3苯基 5-甲基-1-咪唑基90CH2CH3苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基91CH2CH32-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基92CH2CH32-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基93CH2CH32-吡啶基 1-吡咯烷基羰基94CH2CH32-吡 2-(甲磺酰基)苯基95CH2CH32-吡啶基 4-吗啉代96CH2CH32-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基97CH2CH32-吡啶基 4-吗啉代羰基98CH2CH32-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基99CH2CH32-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基100 CH2CH32-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基101 CH2CH33-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基102 CH2CH33-吡 2-(甲基氨基磺酰基)苯基103 CH2CH33-吡 1-吡咯烷基羰基104 CH2CH33-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基105 CH2CH33-吡啶基 4-吗啉代106 CH2CH33-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基107 CH2CH33-吡啶基 4-吗啉代羰基108 CH2CH33-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基109 CH2CH33-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基110 CH2CH33-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基111 CH2CH32-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基112 CH2CH32-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基113 CH2CH32-嘧 1-吡咯烷基羰基114 CH2CH32-嘧 2-(甲磺酰基)苯基115 CH2CH32-嘧啶基 4-吗啉代116 CH2CH32-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基117 CH2CH32-嘧4-吗啉代羰基118 CH2CH32-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基119 CH2CH32-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基120 CH2CH32-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基121CH2CH35-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基122CH2CH35-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基123CH2CH35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基124CH2CH35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基125CH2CH35-嘧啶基 4-吗啉代126CH2CH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基127CH2CH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基128CH2CH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基129CH2CH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基130CH2CH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基131CH2CH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基132CH2CH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基133CH2CH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基134CH2CH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基135CH2CH32-Cl-苯基4-吗啉代136CH2CH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基137CH2CH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基138CH2CH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基139CH2CH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基140CH2CH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基141CH2CH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基142CH2CH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基143CH2CH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基144CH2CH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基145CH2CH32-F-苯基 4-吗啉代146CH2CH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基147CH2CH32-F-苯基 4-吗啉代羰基148CH2CH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基149CH2CH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基150CH2CH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基151CH2CH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基152CH2CH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基153CH2CH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基154CH2CH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基155CH2CH32，6-二F-苯基4-吗啉代156CH2CH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基157CH2CH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基158CH2CH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基159CH2CH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基160CH2CH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基161CF3苯基 2-(氨基磺酰基)苯基162CF3苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基163CF3苯基1-吡咯烷基羰基164CF3苯基2-(甲磺酰基)苯基165CF3苯基4-吗啉代166CF3苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基167CF3苯基4-吗啉代羰基168CF3苯基2-甲基-1-咪唑基169CF3苯基5-甲基-1-咪唑基170CF3苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基171CF32-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基172CF32-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基173CF32-吡啶基1-吡咯烷基羰基174CF32-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基175CF32-吡啶基4-吗啉代176CF32-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基177CF32-吡啶基4-吗啉代羰基178CF32-吡啶基2-甲基-1-咪唑基179CF32-吡啶基5-甲基-1-咪唑基180CF32-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基181CF33-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基182CF33-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基183CF33-吡啶基1-吡咯烷基羰基184CF33-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基185CF33-吡啶基4-吗啉代186CF33-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基187CF33-吡啶基4-吗啉代羰基188CF33-吡啶基2-甲基-1-咪唑基189CF33-吡啶基5-甲基-1-咪唑基190CF33-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基191CF32-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基192CF32-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基193CF32-嘧啶基1-吡咯烷基羰基194CF32-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基195CF32-嘧啶基4-吗啉代196CF32-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基197CF32-嘧啶基4-吗啉代羰基198CF32-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基199CF32-嘧啶基5-甲基-1-咪唑基200CF32-嘧啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基201CF35-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基202CF35-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基203CF35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基204CF35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基205CF35-嘧啶基 4-吗啉代206CF35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基207CF35-嘧啶基 4-吗啉代羰基208CF35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基209CF35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基210CF35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基211CF32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基212CF32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基213CF32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基214CF32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基215CF32-Cl-苯基4-吗啉代216CF32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基217CF32-Cl-苯基4-吗啉代羰基218CF32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基219CF32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基220CF32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基221CF32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基222CF32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基223CF32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基224CF32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基225CF32-F-苯基 4-吗啉代226CF32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基227CF32-F-苯基 4-吗啉代羰基228CF32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基229CF32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基230CF32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基231CF32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基232CF32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基233CF32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基234CF32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基235CF32，6-二F-苯基4-吗啉代236CF32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基237CF32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基238CF32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基239CF32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基240CF32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基241SCH3苯基 2-(氨基磺酰基)苯基242SCH3苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基243SCH3苯基 1-吡咯烷基羰基244SCH3苯基2-(甲磺酰基)苯基245SCH3苯基4-吗啉代246SCH3苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基247SCH3苯基4-吗啉代羰基248SCH3苯基2-甲基-1-咪唑基249SCH3苯基5-甲基-1-咪唑基250SCH3苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基251SCH32-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基252SCH32-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基253SCH32-吡啶基1-吡咯烷基羰基254SCH32-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基255SCH32-吡啶基4-吗啉代256SCH32-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基257SCH32-吡啶基4-吗啉代羰基258SCH32-吡啶基2-甲基-1-咪唑基259SCH32-吡啶基5-甲基-1-咪唑基260SCH32-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基261SCH33-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基262SCH33-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基263SCH33-吡啶基1-吡咯烷基羰基264SCH33-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基265SCH33-吡啶基4-吗啉代266SCH33-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基267SCH33-吡啶基4-吗啉代羰基268SCH33-吡啶基2-甲基-1-咪唑基269SCH33-吡啶基5-甲基-1-咪唑基270SCH33-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基271SCH32-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基272SCH32-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基273SCH32-嘧啶基1-吡咯烷基羰基274SCH32-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基275SCH32-嘧啶基4-吗啉代276SCH32-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基277SCH32-嘧啶基4-吗啉代羰基278SCH32-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基279SCH32-嘧啶基5-甲基-1-咪唑基280SCH32-嘧啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基281SCH35-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基282SCH35-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基283SCH35-嘧啶基1-吡咯烷基羰基284SCH35-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基285SCH35-嘧啶基 4-吗啉代286SCH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基287SCH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基288SCH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基289SCH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基290SCH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基291SCH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基292SCH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基293SCH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基294SCH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基295SCH32-Cl-苯基4-吗啉代296SCH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基297SCH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基298SCH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基299SCH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基300SCH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基301SCH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基302SCH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基303SCH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基304SCH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基305SCH32-F-苯基 4-吗啉代306SCH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基307SCH32-F-苯基 4-吗啉代羰基308SCH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基309SCH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基310SCH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基311SCH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基312SCH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基313SCH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基314SCH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基315SCH32，6-二F-苯基4-吗啉代316SCH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基317SCH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基318SCH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基319SCH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基320SCH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基321SOCH3苯基 2-(氨基磺酰基)苯基322SOCH3苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基323SOCH3苯基 1-吡咯烷基羰基324SOCH3苯基 2-(甲磺酰基)苯基325SOCH3苯基 4-吗啉代326SOCH3苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基327SOCH3苯基4-吗啉代羰基328SOCH3苯基2-甲基-1-咪唑基329SOCH3苯基5-甲基-1-咪唑基330SOCH3苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基331SOCH32-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基332SOCH32-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基333SOCH32-吡啶基1-吡咯烷基羰基334SOCH32-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基335SOCH32-吡啶基4-吗啉代336SOCH32-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基337SOCH32-吡啶基4-吗啉代羰基338SOCH32-吡啶基2-甲基-1-咪唑基339SOCH32-吡啶基5-甲基-1-咪唑基340SOCH32-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基341SOCH33-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基342SOCH33-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基343SOCH33-吡啶基1-吡咯烷基羰基344SOCH33-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基345SOCH33-吡啶基4-吗啉代346SOCH33-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基347SOCH33-吡啶基4-吗啉代羰基348SOCH33-吡啶基2-甲基-1-咪唑基349SOCH33-吡啶基5-甲基-1-咪唑基350SOCH33-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基351SOCH32-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基352SOCH32-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基353SOCH32-嘧啶基1-吡咯烷基羰基354SOCH32-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基355SOCH32-嘧啶基4-吗啉代356SOCH32-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基357SOCH32-嘧啶基4-吗啉代羰基358SOCH32-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基359SOCH32-嘧啶基5-甲基-1-咪唑基360SOCH32-嘧啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基361SOCH35-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基362SOCH35-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基363SOCH35-嘧啶基1-吡咯烷基羰基364SOCH35-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基365SOCH35-嘧啶基4-吗啉代366SOCH35-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基367SOCH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基368SOCH35-嘧啶基 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4-吗啉代羰基808CH2OCH3苯基 2-甲基-1-咪唑基809CH2OCH3苯基 5-甲基-1-咪唑基810CH2OCH3苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基811CH2OCH32-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基812CH2OCH32-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基813CH2OCH32-吡啶基 1-吡咯烷基羰基814CH2OCH32-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基815CH2OCH32-吡啶基 4-吗啉代816CH2OCH32-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基817CH2OCH32-吡啶基 4-吗啉代羰基818CH2OCH32-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基819CH2OCH32-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基820CH2OCH32-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基821CH2OCH33-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基822CH2OCH33-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基823CH2OCH33-吡啶基 1-吡咯烷基羰基824CH2OCH33-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基825CH2OCH33-吡啶基 4-吗啉代826CH2OCH33-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基827CH2OCH33-吡啶基 4-吗啉代羰基828CH2OCH33-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基829CH2OCH33-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基830CH2OCH33-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基831CH2OCH32-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基832CH2OCH32-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基833CH2OCH32-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基834CH2OCH32-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基835CH2OCH32-嘧啶基 4-吗啉代836CH2OCH32-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基837CH2OCH32-嘧啶基 4-吗啉代羰基838CH2OCH32-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基839CH2OCH32-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基840CH2OCH32-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基841CH2OCH35-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基842CH2OCH35-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基843CH2OCH35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基844CH2OCH35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基845CH2OCH35-嘧啶基 4-吗啉代846CH2OCH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基847CH2OCH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基848CH2OCH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基849CH2OCH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基850CH2OCH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基851CH2OCH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基852CH2OCH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基853CH2OCH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基854CH2OCH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基855CH2OCH32-Cl-苯基4-吗啉代856CH2OCH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基857CH2OCH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基858CH2OCH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基859CH2OCH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基860CH2OCH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基861CH2OCH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基862CH2OCH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基863CH2OCH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基864CH2OCH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基865CH2OCH32-F-苯基 4-吗啉代866CH2OCH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基867CH2OCH32-F-苯基 4-吗啉代羰基868CH3OCH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基869CH2OCH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基870CH2OCH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基871CH2OCH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基872CH2OCH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基873CH2OCH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基874CH2OCH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基875CH2OCH32，6-二F-苯基4-吗啉代876CH2OCH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基877CH2OCH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基878CH2OCH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基879CH2OCH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基880CH2OCH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基881CONH2苯基 2-(氨基磺酰基)苯基882CONH2苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基883CONH2苯基 1-吡咯烷基羰基884CONH2苯基 2-(甲磺酰基)苯基885CONH2苯基 4-吗啉代886CONH2苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基887CONH2苯基 4-吗啉代羰基888CONH2苯基 2-甲基-1-咪唑基889CONH2苯基 5-甲基-1-咪唑基890CONH2苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基891CONH22-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基892CONH22-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基893CONH22-吡啶基 1-吡咯烷基羰基894CONH22-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基895CONH22-吡啶基 4-吗啉代896CONH22-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基897CONH22-吡啶基 4-吗啉代羰基898CONH22-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基899CONH22-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基900CONH22-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基901CONH23-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基902CONH23-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基903CONH23-吡啶基 1-吡咯烷基羰基904CONH23-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基905CONH23-吡啶基 4-吗啉代906CONH23-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基907CONH23-吡啶基 4-吗啉代羰基908CONH23-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基909CONH23-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基910CONH23-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基911CONH22-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基912CONH22-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基913CONH22-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基914CONH22-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基915CONH22-嘧啶基 4-吗啉代916CONH22-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基917CONH22-嘧啶基 4-吗啉代羰基918CONH22-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基919CONH22-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基920CONH22-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基921CONH25-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基922CONH25-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基923CONH25-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基924CONH25-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基925CONH25-嘧啶基 4-吗啉代926CONH25-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基927CONH25-嘧啶基 4-吗啉代羰基928CONH25-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基929CONH25-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基930CONH25-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基931CONH22-Cl-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基932CONH22-Cl-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基933CONH22-Cl-苯基 1-吡咯烷基羰基934CONH22-Cl-苯基 2-(甲磺酰基)苯基935CONH22-Cl苯基 4-吗啉代936CONH22-Cl-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基937CONH22-Cl-苯基 4-吗啉代羰基938CONH22-Cl-苯基 2-甲基-1-咪唑基939CONH22-Cl-苯基 5-甲基-1-咪唑基940CONH22-Cl-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基941CONH22-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基942CONH22-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基943CONH22-F-苯基 1-吡咯烷基羰基944CONH22-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基945CONH22-F-苯基 4-吗啉代946CONH22-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基947CONH22-F-苯基 4-吗啉代羰基948CONH22-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基949CONH22-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基950CONH22-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基951CONH22，6-二F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基952CONH22，6-二F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基953CONH22，6-二F-苯基 1-吡咯烷基羰基954CONH22，6-二F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基955CONH22，6-二F-苯基 4-吗啉代956CONH22，6-二F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基957CONH22，6-二F-苯基 4-吗啉代羰基958CONH22，6-二F-苯基 2-甲基-1-咪唑基959CONH22，6-二F-苯基 5-甲基-1-咪唑基960CONH22，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基表3
实施例号 A B1 苯基2-(氨基磺酰基)苯基2 苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基3 苯基1-吡咯烷基羰基4 苯基2-(甲磺酰基)苯基5 苯基4-吗啉代6 苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基7 苯基4-吗啉代羰基8 苯基2-甲基-1-咪唑基9 苯基5-甲基-1-咪唑基10 苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基11 2-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基12 2-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基13 2-吡啶基1-吡咯烷基羰基14 2-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基15 2-吡啶基4-吗啉代16 2-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基17 2-吡啶基4-吗啉代羰基18 2-吡啶基2-甲基-1-咪唑基19 2-吡啶基5-甲基-1-咪唑基20 2-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基21 3-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基22 3-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基23 3-吡啶基1-吡咯烷基羰基24 3-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基25 3-吡啶基4-吗啉代26 3-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基27 3-吡啶基4-吗啉代羰基28 3-吡啶基2-甲基-1-咪唑基29 3-吡啶基5-甲基-1-咪唑基30 3-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基31 2-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基32 2-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基33 2-嘧啶基1-吡咯烷基羰基34 2-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基35 2-嘧啶基4-吗啉代36 2-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基37 2-嘧啶基4-吗啉代羰基38 2-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基392-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基402-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基415-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基425-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基435-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基445-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基455-嘧啶基 4-吗啉代465-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基475-嘧啶基 4-吗啉代羰基485-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基495-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基505-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基512-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基522-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基532-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基542-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基552-Cl-苯基4-吗啉代562-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基572-Cl-苯基4-吗啉代羰基582-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基592-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基602-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基612-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基622-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基632-F-苯基 1-吡咯烷基羰基642-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基652-F-苯基 4-吗啉代662-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基672-F-苯基 4-吗啉代羰基682-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基692-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基702-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基712，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基722，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基732，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基742，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基752，6-二F-苯基4-吗啉代762，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基772，6-二F-苯基4-吗啉代羰基782，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基792，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基802，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基表4
实施例号R1aA B1 CH3苯基2-(氨基磺酰基)苯基2 CH3苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基3 CH3苯基1-吡咯烷基羰基4 CH3苯基2-(甲磺酰基)苯基5 CH3苯基4-吗啉代6 CH3苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基7 CH3苯基4-吗啉代羰基8 CH3苯基2-甲基-1-咪唑基9 CH3苯基5-甲基-1-咪唑基10 CH3苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基11 CH32-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基12 CH32-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基13 CH32-吡啶基1-吡咯烷基羰基14 CH32-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基15 CH32-吡啶基4-吗啉代16 CH32-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基17 CH32-吡啶基4-吗啉代羰基18 CH32-吡啶基2-甲基-1-咪唑基19 CH32-吡啶基5-甲基-1-咪唑基20 CH32-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基21 CH33-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基22 CH33-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基23 CH33-吡啶基1-吡咯烷基羰基24 CH33-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基25 CH33-吡啶基4-吗啉代26 CH33-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基27 CH33-吡啶基4-吗啉代羰基28 CH33-吡啶基2-甲基-1-咪唑基29 CH33-吡啶基5-甲基-1-咪唑基30 CH33-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基31 CH32-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基32 CH32-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基33 CH32-嘧啶基1-吡咯烷基羰基34 CH32-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基35 CH32-嘧啶基4-吗啉代36 CH32-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基37 CH32-嘧啶基4-吗啉代羰基38 CH32-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基39CH32-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基40CH32-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基41CH35-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基42CH35-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基43CH35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基44CH35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基45CH35-嘧啶基 4-吗啉代46CH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基47CH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基48CH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基49CH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基50CH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基51CH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基52CH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基53CH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基54CH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基55CH32-Cl-苯基4-吗啉代56CH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基57CH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基58CH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基59CH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基60CH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基61CH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基62CH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基63CH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基64CH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基65CH32-F-苯基 4-吗啉代66CH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基67CH32-F-苯基 4-吗啉代羰基68CH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基69CH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基70CH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基71CH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基72CH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基73CH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基74CH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基75CH32，6-二F-苯基4-吗啉代76CH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基77CH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基78CH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基79CH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基80 CH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基81 CH2CH3苯基 2-(氨基磺酰基)苯基82 CH2CH3苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基83 CH2CH3苯基 1-吡咯烷基羰基84 CH2CH3苯基 2-(甲磺酰基)苯基85 CH2CH3苯基 4-吗啉代86 CH2CH3苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基87 CH2CH3苯基 4-吗啉代羰基88 CH2CH3苯基 2-甲基-1-咪唑基89 CH2CH3苯基 5-甲基-1-咪唑基90 CH2CH3苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基91 CH2CH32-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基92 CH2CH32-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基93 CH2CH32-吡啶基 1-吡咯烷基羰基94 CH2CH32-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基95 CH2CH32-吡啶基 4-吗啉代96 CH2CH32-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基97 CH2CH32-吡啶基 4-吗啉代羰基98 CH2CH32-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基99 CH2CH32-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基100CH2CH32-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基101CH2CH33-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基102CH2CH33-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基103CH2CH33-吡啶基 1-吡咯烷基羰基104CH2CH33-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基105CH2CH33-吡啶基 4-吗啉代106CH2CH33-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基107CH2CH33-吡啶基 4-吗啉代羰基108CH2CH33-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基109CH2CH33-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基110CH2CH33-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基111CH2CH32-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基112CH2CH32-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基113CH2CH32-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基114CH2CH32-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基115CH2CH32-嘧啶基 4-吗啉代116CH2CH32-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基117CH2CH32-嘧啶基 4-吗啉代羰基118CH2CH32-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基119CH2CH32-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基120CH2CH32-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基121CH2CH35-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基122CH2CH35-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基123CH2CH35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基124CH2CH35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基125CH2CH35-嘧啶基 4-吗啉代126CH2CH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基127CH2CH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基128CH2CH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基129CH2CH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基130CH2CH35-嘧啶基 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4-吗啉代846CH2OCH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基847CH2OCH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基848CH2OCH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基849CH2OCH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基850CH2OCH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基851CH2OCH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基852CH2OCH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基853CH2OCH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基854CH2OCH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基855CH2OCH32-Cl-苯基4-吗啉代856CH2OCH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基857CH2OCH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基858CH2OCH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基859CH2OCH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基860CH2OCH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基861CH2OCH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基862CH2OCH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基863CH2OCH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基864CH2OCH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基865CH2OCH32-F-苯基 4-吗啉代866CH2OCH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基867CH2OCH32-F-苯基 4-吗啉代羰基868CH2OCH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基869CH2OCH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基870CH2OCH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基871CH2OCH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基872CH2OCH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基873CH2OCH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基874CH2OCH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基875CH2OCH32，6-二F-苯基4-吗啉代876CH2OCH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基877CH2OCH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基878CH2OCH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基879CH2OCH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基880CH2OCH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基881CONH2苯基 2-(氨基磺酰基)苯基882CONH2苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基883CONH2苯基 1-吡咯烷基羰基884CONH2苯基 2-(甲磺酰基)苯基885CONH2苯基 4-吗啉代886CONH2苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基887CONH2苯基 4-吗啉代羰基888CONH2苯基 2-甲基-1-咪唑基889CONH2苯基 5-甲基-1-咪唑基890CONH2苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基891CONH22-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基892CONH22-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基893CONH22-吡啶基 1-吡咯烷基羰基894CONH22-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基895CONH22-吡啶基 4-吗啉代896CONH22-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基897CONH22-吡啶基 4-吗啉代羰基898CONH22-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基899CONH22-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基900CONH22-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基901CONH23-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基902CONH23-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基903CONH23-吡啶基 1-吡咯烷基羰基904CONH23-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基905CONH23-吡啶基 4-吗啉代906CONH23-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基907CONH23-吡啶基 4-吗啉代羰基908CONH23-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基909CONH23-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基910CONH23-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基911CONH22-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基912CONH22-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基913CONH22-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基914CONH22-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基915CONH22-嘧啶基 4-吗啉代916CONH22-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基917CONH22-嘧啶基 4-吗啉代羰基918CONH22-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基919CONH22-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基920CONH22-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基921CONH25-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基922CONH25-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基923CONH25-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基924CONH25-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基925CONH25-嘧啶基 4-吗啉代926CONH25-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基927CONH25-嘧啶基 4-吗啉代羰基928CONH25-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基929CONH25-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基930CONH25-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基931CONH22-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基932CONH22-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基933CONH22-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基934CONH22-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基935CONH22-Cl-苯基4-吗啉代936CONH22-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基937CONH22-Cl-苯基4-吗啉代羰基938CONH22-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基939CONH22-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基940CONH22-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基941CONH22-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基942CONH22-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基943CONH22-F-苯基 1-吡咯烷基羰基944CONH22-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基945CONH22-F-苯基 4-吗啉代946CONH22-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基947CONH22-F-苯基 4-吗啉代羰基948CONH22-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基949CONH22-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基950CONH22-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基951CONH22，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基952CONH22，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基953CONH22，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基954CONH22，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基955CONH22，6-二F-苯基4-吗啉代956CONH22，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基957CONH22，6-二F-苯基4-吗啉代羰基958CONH22，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基959CONH22，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基960CONH22，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基表5
实施例号 A B1 苯基2-(氨基磺酰基)苯基2 苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基3 苯基1-吡咯烷基羰基4 苯基2-(甲磺酰基)苯基5 苯基4-吗啉代6 苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基7 苯基4-吗啉代羰基8 苯基2-甲基-1-咪唑基9 苯基5-甲基-1-咪唑基10 苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基11 2-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基12 2-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基13 2-吡啶基1-吡咯烷基羰基14 2-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基15 2-吡啶基4-吗啉代16 2-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基17 2-吡啶基4-吗啉代羰基18 2-吡啶基2-甲基-1-咪唑基19 2-吡啶基5-甲基-1-咪唑基20 2-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基21 3-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基22 3-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基23 3-吡啶基1-吡咯烷基羰基24 3-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基25 3-吡啶基4-吗啉代26 3-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基27 3-吡啶基4-吗啉代羰基28 3-吡啶基2-甲基-1-咪唑基293-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基303-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基312-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基322-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基332-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基342-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基352-嘧啶基 4-吗啉代362-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基372-嘧啶基 4-吗啉代羰基382-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基392-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基402-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基415-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基425-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基435-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基445-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基455-嘧啶基 4-吗啉代465-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基475-嘧啶基 4-吗啉代羰基485-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基495-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基505-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基512-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基522-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基532-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基542-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基552-Cl-苯基4-吗啉代562-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基572-Cl-苯基4-吗啉代羰基582-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基592-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基602-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基612-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基622-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基632-F-苯基 1-吡咯烷基羰基642-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基652-F-苯基 4-吗啉代662-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基672-F-苯基 4-吗啉代羰基682-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基692-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基702-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基712，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基722，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基732，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基742，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基752，6-二F-苯基4-吗啉代762，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基772，6-二F-苯基4-吗啉代羰基782，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基792，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基802，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基表6
每个实施例中，DE为(A)吡啶-4-基-CH2，(B)2-氨基-嘧啶-4-基，(C)6-氨基-吡啶-2-基，(D)3-脒基-4-F-苯基，或(E)N-脒基-3-哌啶基。实施例号 R1aA B1CH3苯基2-(氨基磺酰基)苯基2CH3苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基3CH3苯基1-吡咯烷基羰基4CH3苯基2-(甲磺酰基)苯基5CH3苯基4-吗啉代6CH3苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基7CH3苯基4-吗啉代羰基8CH3苯基2-甲基-1-咪唑基9CH3苯基5-甲基-1-咪唑基10 CH3苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基11 CH32-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基12 CH32-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基13 CH32-吡啶基1-吡咯烷基羰基14 CH32-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基15 CH32-吡啶基4-吗啉代16 CH32-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基17 CH32-吡啶基4-吗啉代羰基18 CH32-吡啶基2-甲基-1-咪唑基19 CH32-吡啶基5-甲基-1-咪唑基20 CH32-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基21 CH33-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基22 CH33-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基23 CH33-吡啶基1-吡咯烷基羰基24 CH33-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基25 CH33-吡啶基4-吗啉代26 CH33-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基27 CH33-吡啶基4-吗啉代羰基28 CH33-吡啶基2-甲基-1-咪唑基29 CH33-吡啶基5-甲基-1-咪唑基30 CH33-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基31 CH32-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基32CH32-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基33CH32-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基34CH32-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基35CH32-嘧啶基 4-吗啉代36CH32-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基37CH32-嘧啶基 4-吗啉代羰基38CH32-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基39CH32-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基40CH32-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基41CH35-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基42CH35-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基43CH35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基44CH35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基45CH35-嘧啶基 4-吗啉代46CH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基47CH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基48CH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基49CH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基50CH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基51CH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基52CH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基53CH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基54CH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基55CH32-Cl-苯基4-吗啉代56CH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基57CH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基58CH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基59CH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基60CH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基61CH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基62CH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基63CH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基64CH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基65CH32-F-苯基 4-吗啉代66CH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基67CH32-F-苯基 4-吗啉代羰基68CH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基69CH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基70CH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基71CH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基72CH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基73CH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基74CH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基75CH32，6-二F-苯基4-吗啉代76CH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基77CH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基78CH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基79CH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基80CH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基81CH2CH3苯基 2-(氨基磺酰基)苯基82CH2CH3苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基83CH2CH3苯基 1-吡咯烷基羰基84CH2CH3苯基 2-(甲磺酰基)苯基85CH2CH3苯基 4-吗啉代86CH2CH3苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基87CH2CH3苯基 4-吗啉代羰基88CH2CH3苯基 2-甲基-1-咪唑基89CH2CH3苯基 5-甲基-1-咪唑基90CH2CH3苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基91CH2CH32-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基92CH2CH32-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基93CH2CH32-吡啶基 1-吡咯烷基羰基94CH2CH32-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基95CH2CH32-吡啶基 4-吗啉代96CH2CH32-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基97CH2CH32-吡啶基 4-吗啉代羰基98CH2CH32-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基99CH2CH32-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基100 CH2CH32-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基101 CH2CH33-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基102 CH2CH33-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基103 CH2CH33-吡啶基 1-吡咯烷基羰基104 CH2CH33-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基105 CH2CH33-吡啶基 4-吗啉代106 CH2CH33-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基107 CH2CH33-吡啶基 4-吗啉代羰基108 CH2CH33-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基109 CH2CH33-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基110 CH2CH33-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基111 CH2CH32-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基112 CH2CH32-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基113 CH2CH32-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基114CH2CH32-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基115CH2CH32-嘧啶基 4-吗啉代116CH2CH32-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基117CH2CH32-嘧啶基 4-吗啉代羰基118CH2CH32-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基119CH2CH32-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基120CH2CH32-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基121CH2CH35-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基122CH2CH35-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基123CH2CH35-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基124CH2CH35-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基125CH2CH35-嘧啶基 4-吗啉代126CH2CH35-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基127CH2CH35-嘧啶基 4-吗啉代羰基128CH2CH35-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基129CH2CH35-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基130CH2CH35-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基131CH2CH32-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基132CH2CH32-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基133CH2CH32-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基134CH2CH32-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基135CH2CH32-Cl-苯基4-吗啉代136CH2CH32-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基137CH2CH32-Cl-苯基4-吗啉代羰基138CH2CH32-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基139CH2CH32-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基140CH2CH32-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基141CH2CH32-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基142CH2CH32-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基143CH2CH32-F-苯基 1-吡咯烷基羰基144CH2CH32-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基145CH2CH32-F-苯基 4-吗啉代146CH2CH32-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基147CH2CH32-F-苯基 4-吗啉代羰基148CH2CH32-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基149CH2CH32-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基150CH2CH32-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基151CH2CH32，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基152CH2CH32，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基153CH2CH32，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基154CH2CH32，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基155CH2CH32，6-二F-苯基4-吗啉代156CH2CH32，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基157CH2CH32，6-二F-苯基4-吗啉代羰基158CH2CH32，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基159CH2CH32，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基160CH2CH32，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基161CF3苯基 2-(氨基磺酰基)苯基162CF3苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基163CF3苯基 1-吡咯烷基羰基164CF3苯基 2-(甲磺酰基)苯基165CF3苯基 4-吗啉代166CF3苯基 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2-(甲磺酰基)苯基895CONH22-吡啶基 4-吗啉代896CONH22-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基897CONH22-吡啶基 4-吗啉代羰基898CONH22-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基899CONH22-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基900CONH22-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基901CONH23-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基902CONH23-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基903CONH23-吡啶基 1-吡咯烷基羰基904CONH23-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基905CONH23-吡啶基 4-吗啉代906CONH23-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基907CONH23-吡啶基 4-吗啉代羰基908CONH23-吡啶基 2-甲基-1-咪唑基909CONH23-吡啶基 5-甲基-1-咪唑基910CONH23-吡啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基911CONH22-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基912CONH22-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基913CONH22-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基914CONH22-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基915CONH22-嘧啶基 4-吗啉代916CONH22-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基917CONH22-嘧啶基 4-吗啉代羰基918CONH22-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基919CONH22-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基920CONH22-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基921CONH25-嘧啶基 2-(氨基磺酰基)苯基922CONH25-嘧啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基923CONH25-嘧啶基 1-吡咯烷基羰基924CONH25-嘧啶基 2-(甲磺酰基)苯基925CONH25-嘧啶基 4-吗啉代926CONH25-嘧啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基927CONH25-嘧啶基 4-吗啉代羰基928CONH25-嘧啶基 2-甲基-1-咪唑基929CONH25-嘧啶基 5-甲基-1-咪唑基930CONH25-嘧啶基 2-甲磺酰基-1-咪唑基931CONH22-Cl-苯基2-(氨基磺酰基)苯基932CONH22-Cl-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基933CONH22-Cl-苯基1-吡咯烷基羰基934CONH22-Cl-苯基2-(甲磺酰基)苯基935CONH22-Cl-苯基4-吗啉代936CONH22-Cl-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基937CONH22-Cl-苯基4-吗啉代羰基938CONH22-Cl-苯基2-甲基-1-咪唑基939CONH22-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基940CONH22-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基941CONH22-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基942CONH22-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基943CONH22-F-苯基 1-吡咯烷基羰基944CONH22-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基945CONH22-F-苯基 4-吗啉代946CONH22-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基947CONH22-F-苯基 4-吗啉代羰基948CONH22-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基949CONH22-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基950CONH22-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基951CONH22，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基952CONH22，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基953CONH22，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基954CONH22，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基955CONH22，6-二F-苯基4-吗啉代956CONH22，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基957CONH22，6-二F-苯基4-吗啉代羰基958CONH22，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基959CONH22，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基960CONH22，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基表7
每个实施例中，DE为(A)吡啶-4-基-CH2，(B)2-氨基-嘧啶-4-基，(C)6-氨基-吡啶-2-基，(D)3-脒基-4-F-苯基，或(E)N-脒基-3-哌啶基。实施例号 AB1苯基 2-(氨基磺酰基)苯基2苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基3苯基 1-吡咯烷基羰基4苯基 2-(甲磺酰基)苯基5苯基 4-吗啉代6苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基7苯基 4-吗啉代羰基8苯基 2-甲基-1-咪唑基9苯基 5-甲基-1-咪唑基10 苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基11 2-吡啶基 2-(氨基磺酰基)苯基12 2-吡啶基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基13 2-吡啶基 1-吡咯烷基羰基14 2-吡啶基 2-(甲磺酰基)苯基15 2-吡啶基 4-吗啉代16 2-吡啶基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基17 2-吡啶基 4-吗啉代羰基182-吡啶基2-甲基-1-咪唑基192-吡啶基5-甲基-1-咪唑基202-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基213-吡啶基2-(氨基磺酰基)苯基223-吡啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基233-吡啶基1-吡咯烷基羰基243-吡啶基2-(甲磺酰基)苯基253-吡啶基4-吗啉代263-吡啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基273-吡啶基4-吗啉代羰基283-吡啶基2-甲基-1-咪唑基293-吡啶基5-甲基-1-咪唑基303-吡啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基312-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基322-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基332-嘧啶基1-吡咯烷基羰基342-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基352-嘧啶基4-吗啉代362-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基372-嘧啶基4-吗啉代羰基382-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基392-嘧啶基5-甲基-1-咪唑基402-嘧啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基415-嘧啶基2-(氨基磺酰基)苯基425-嘧啶基2-(甲基氨基磺酰基)苯基435-嘧啶基1-吡咯烷基羰基445-嘧啶基2-(甲磺酰基)苯基455-嘧啶基4-吗啉代465-嘧啶基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基475-嘧啶基4-吗啉代羰基485-嘧啶基2-甲基-1-咪唑基495-嘧啶基5-甲基-1-咪唑基505-嘧啶基2-甲磺酰基-1-咪唑基512-Cl-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基522-Cl-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基532-Cl-苯基 1-吡咯烷基羰基542-Cl-苯基 2-(甲磺酰基)苯基552-Cl-苯基 4-吗啉代562-Cl-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基572-Cl-苯基 4-吗啉代羰基582-Cl-苯基 2-甲基-1-咪唑基592-Cl-苯基5-甲基-1-咪唑基602-Cl-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基612-F-苯基 2-(氨基磺酰基)苯基622-F-苯基 2-(甲基氨基磺酰基)苯基632-F-苯基 1-吡咯烷基羰基642-F-苯基 2-(甲磺酰基)苯基652-F-苯基 4-吗啉代662-F-苯基 2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基672-F-苯基 4-吗啉代羰基682-F-苯基 2-甲基-1-咪唑基692-F-苯基 5-甲基-1-咪唑基702-F-苯基 2-甲磺酰基-1-咪唑基712，6-二F-苯基2-(氨基磺酰基)苯基722，6-二F-苯基2-(甲基氨基磺酰基)苯基732，6-二F-苯基1-吡咯烷基羰基742，6-二F-苯基2-(甲磺酰基)苯基752，6-二F-苯基4-吗啉代762，6-二F-苯基2-(1’-CF3-四唑-2-基)苯基772，6-二F-苯基4-吗啉代羰基782，6-二F-苯基2-甲基-1-咪唑基792，6-二F-苯基5-甲基-1-咪唑基802，6-二F-苯基2-甲磺酰基-1-咪唑基应用性本发明的化合物可以用作治疗或预防哺乳动物血栓栓塞性疾病的抗凝剂。在此所用术语“血栓栓塞性疾病”包括动脉或静脉心血管或脑血管血栓栓塞性疾病，包括如不稳定性心绞痛、初发或复发性心肌梗塞、缺血性突发死亡、短暂性缺血、中风、动脉粥样硬化症、静脉血栓、深静脉血栓、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉和脑动脉血栓、脑栓塞、肾栓塞以及肺栓塞。据认为本发明化合物的抗凝作用是由于抑制了Xa因子或凝血酶所致。
用纯化的人Xa因子和合成的底物可以证明本发明化合物作为Xa因子抑制剂的有效性。在存在和不存在本发明化合物的情况下测定生色底物S2222的Xa因子水解的速率(Kabi Pharmacia，Franklin，OH)。底物的水解导致pNA的释放，通过检测在405nM处吸收度的增加可以经分光光度法监测该物质。在存在抑制剂的情况下，在405nM处吸收度变化率的降低为酶抑制的指标。该测定的结果表示为抑制常数Ki。
用0.10M磷酸钠缓冲液(pH7.5，含有0.20M氯化钠和0.5％PEG8000)制备Xa因子测定液。于25℃根据Lineweaver和Burk的方法可以测定底物水解的Michaelis常数Km。通过在抑制剂存在下，使0.2-0.5nM人Xa因子(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN)与底物(0.20mM-1mM)反应，测定Ki值。使反应进行30分钟，以25-30分钟的时间范围测定速率(吸收度变化与时间的比)。用下列关系式计算Ki值(Vo-Vs)/Vs＝I/(Ki(1+S/Km))其中Vo为不存在抑制剂时对照的速率；Vs为存在抑制剂时的速率；I为抑制剂的浓度；Ki为酶抑制剂配合物的解离常数；S为底物的浓度；Km为Michaelis常数。
根据上述方法，我们发现许多本发明的化合物显示Ki≤10μM，因此证明本发明的化合物作为有效的Xa抑制剂的应用性。
本发明化合物的抗血栓栓塞作用可以用兔动脉-静脉(AV)分路血栓模型证明。在该模型中，用甲苯噻嗪(10mg/kg，i.m.)和氯胺酮(50mg/kg i.m.)的混合物麻醉体重2-3kg的家兔。将充满生理盐水的AV分路装置连接于股动脉和股静脉插管之间。AV分路装置含有6-cm一段聚乙烯管，管中含有一段丝线。血液从股动脉经AV分路流入股静脉。使血流暴露于丝线可以诱导形成明显的血栓。40分钟后，打开分路，对覆盖血栓的丝线进行称重。在打开AV分路前，给予受试药物或溶媒(iv、ip、sc或经口)。测定每个治疗组血栓形成的抑制百分比。经线性回归估计ID50值(产生对血栓形成50％抑制的剂量)。
本发明的化合物也可以用作丝氨酸蛋白酶、特别是人凝血酶、血浆激肽释放酶和血纤蛋白溶酶的抑制剂。由于这些化合物的抑制作用，所以它们可以用于预防或治疗上述酶催化的生理反应、凝血和炎症。具体地讲，这些化合物可以用作治疗由凝血酶活性升高引起的疾病，如心肌梗塞的药物，也可以用作诊断和其它商业用途中血液到血浆过程中的抗凝剂。
已经证明部分本发明的化合物可以直接作为丝氨酸蛋白凝血酶抑制剂，这是通过在纯化体系中它们可以抑制凝血酶裂解小分子底物进行的。根据Kettner等在J.Biol.Chem.265，18289-18297(1990)中所述方法可以测定体外抑制常数(在此引入作参考)。在这些测定中，通过分光光度法监测凝血酶介导的生色底物S2238的水解(HelenaLaboratories，Beaumont，TX)。向测定混合物中加入抑制剂导致吸收度的降低，而这为凝血酶抑制的指标。将浓度为0.2nM人凝血酶(EnzymeResearch Laboratories，Inc.，South Bend，IN)的0.10M磷酸钠缓冲液(pH7.5，0.2M氯化钠和0.5％PEG 6000)与0.20-0.02mM浓度范围的各种浓度的底物一起孵育。孵育25-30分钟后，通过监测405nm处吸收度增加率测定凝血酶活性，该增加率是由于底物水解所致。根据Lineweaver和Burk的标准方法，由反应速率的倒数与底物浓度的函数得出抑制常数。根据上述方法，对本发明的部分化合物进行评价，并发现它们显示Ki小于10μM，因此证明本发明的化合物作为凝血酶抑制剂的有效性。
本发明的化合物可以单独给药，或与一种或多种其它治疗药物联合给药。这些其它药物包括抗凝剂或凝血抑制剂、抗血小板或血小板抑制剂、凝血酶抑制剂或溶栓剂或纤溶剂。
以治疗有效量给予哺乳动物这些化合物。“治疗有效量”指当单独或与其它治疗药物给予哺乳动物时，有效预防或改善血栓栓塞疾病状况或疾病进展的式I化合物的量。
“联合给药”或“联合治疗”指将式I化合物和一种或多种其它治疗药物同时给予治疗的哺乳动物。当联合给药时，可以将每种组分同时给予或在不同的时间以任何顺序给予。因此，可以将每种组分单独给予，但是时间应较紧密以产生所需的治疗效果。可以与本发明化合物联合给药的其它抗凝剂(或凝血抑制剂)包括苄丙酮香豆素和肝素以及其它的Xa因子抑制剂如在本发明的背景部分提到的发表物中述及的那些。
如在此所用术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)指可以抑制血小板功能的药物，例如通过抑制凝聚、粘附或血小板的颗粒分泌抑制血小板功能的药物。此类药物包括(但不限于)各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)如阿斯匹林、异丁苯丙酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸盐、喜康、双氯酚酸、硫氧唑酮和炎痛喜康并包括其药学上可接受的盐或前体药物。在NSAIDS中，优选阿斯匹林(乙酰水杨酸或ASA)和炎痛喜康。其它适合的抗血小板剂包括氯苄噻啶，包括其药学上可接受的盐或前体药。氯苄噻啶也是优选的化合物，因为使用时它对胃肠道比较温和。其它适合的血小板抑制剂包括IIb/IIIa拮抗剂、血栓烷-A2-受体拮抗剂和血栓烷-A2-合成酶抑制剂以及它们的药学上可接受的盐或前体药物。
在此所用术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)指丝氨酸蛋白凝血酶抑制剂。通过抑制凝血酶，可以破坏各种凝血酶介导的过程如凝血酶介导的血小板激活(即如血小板的凝聚和/或纤溶酶原激活物抑制剂-1和/或5-羟色胺的颗粒分泌)和/或血纤蛋白形成。对于本领域技术人员而言许多凝血酶抑制剂是已知的，并计划将这些抑制剂与本发明的化合物联合使用。此类抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽类(boropeptides)化合物、肝素、蛭素和argatroban，包括它们的药学上可接受的盐和前体药物。硼精氨酸衍生物和硼肽类化合物包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-末端a-氨基硼酸衍生物和其相应的异硫脲鎓类似物。在此所用术语蛭素包括适当的衍生物或蛭素的类似物，在此称为hirulogs，如二硫酸根合蛭素(disulfatohirudin)。硼肽类凝血酶抑制剂包括Kettner等、美国专利第5,187,157号和欧洲专利申请公布号293881A2(在此引入这些公开内容作参考)介绍的那些化合物。其它适当的硼精氨酸衍生物和硼肽凝血酶抑制剂包括在PCT申请公布号92/07869和欧洲专利申请公布号471,651 A2(在此引入这些公开内容作参考)中介绍的那些。
在此所用术语溶栓剂(或溶纤剂)指溶解血液凝块(血栓)的药物。此类药物包括组织纤溶酶原激活物、anistreplase、尿激酶或链激酶，包括它们的药学上可接受的盐或前体药物。在此所用术语anistreplase指如在欧洲专利申请号028489(在此引入该公开内容作参考)中所述的茴香酰基化的纤溶酶原链激酶激活剂配合物。在此所用术语尿激酶指双链和单链尿激酶，后者在此也称为尿激酶原。
将本发明的式I化合物与另外的治疗药物联合给药可以提供超过单独的化合物和药物的有效性的优点，并且使每种药物使用较低的剂量。较低的剂量可以尽可能减少潜在的副作用，因此安全线提高。
本发明的化合物也可以用作标准或参照化合物，如在涉及抑制Xa因子的试验或测定中作为质量标准或对照。可以提供例如试剂盒形式的这类化合物以用于涉及Xa因子的药物研究中。例如，本发明的化合物可以在将其已知的活性与未知活性的化合物进行比较测定中用作对照。这保证测定适当进行，并为比较(特别是在受试化合物为参照化合物衍生物的情况下)提供基础。当进行新的测定或试验时，可以使用本发明的化合物测试其有效性。
也可以将本发明的化合物用于涉及Xa因子的诊断测定。例如，通过向含有受试样品和任选的一种本发明的化合物的一系列溶液中加入生色底物S2222可以测定未知样品中Xa因子的存在。如果在含有受试样品的溶液中观察到pNA的产生，但是不存在本发明的化合物，那么可以得出存在Xa因子的结论。
剂型和制剂本发明的化合物可以以口服剂型如片剂、胶囊剂(每一种均包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂形式给药。也可以以静脉(大剂量注射或输注)、腹膜内、皮下或肌内、所有药学领域技术人员熟知的剂型给药。它们可以单独给药，但是通常与根据给药途径和标准给药实践选择的药用载体一起给药。
当然，本发明的给药方案随多种已知因素变化，这些因素如具体药物的药代动力学特征和模式以及给药途径；患者的种族、年龄、性别、健康状况、医疗状况以及体重；症状的性质和严重程度；同时治疗的疾病种类；治疗的频率；给药的途径、患者的肾和肝功能以及所需的作用。主治医师或兽医可以决定预防、对抗或阻止血栓栓塞性疾病进展所需的药物的有效量。
根据一般指导原则，当用于指定的作用时，每种活性组分的日口服剂量为每天每公斤体重约0.001-1000mg、优选每公斤体重约0.01-100mg，最优选每公斤体重约1.0-20mg。静脉以恒定的速率输注时，最优选的剂量为每分钟每公斤体重约1-约10mg。本发明的化合物可以以单一日剂量给药，或者将全天剂量分为两次、三次或四次给药。
本发明的化合物可以经使用适当的鼻内用溶媒局部用于鼻内给药，或者用透皮贴剂透皮给药。当以透皮释放体系给药时，在整个剂量方案中剂量的给予当然是连续的而不是间断的。
所述化合物一般以与适当的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此共同称为药用载体)的混合物形式给药，根据给药的形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)对这些药用载体进行适当选择，并与常规药用实践相符。
例如，当以片剂或胶囊剂的形式经口给药时，可以将活性药物组分与口服、非毒性药学上可接受的惰性载体混合，这些载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等；当以液体形式经口给药时，可以将口服药物组分与任何口服、非毒性药学上可接受的惰性载体混合，这些载体如乙醇、甘油、水等。而且，当需要或必需时，也可以向混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成树胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以以脂质体释药体系给药，如以小单层囊泡体、大单层囊泡和多层囊泡形式给药。脂质体可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明的化合物也可以与作为靶药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基异丁烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或由棕榈酰基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，可以使本发明的化合物与用于获得药物控释的生物可降解聚合物偶合，这些聚合物如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
适合给药的剂型(药用组合物)每个剂量单位可以含有约1mg-约100mg活性组分。在这些药用组合物中，活性组分存在的量一般为组合物总量的约0.5-95％(重量)。
明胶胶囊剂可以含有活性组分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以用类似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可生产为缓释产品以提供药物在数小时的连续释放。可以将压制片剂制备为包糖衣或包薄膜衣的，以掩盖不良味道和保护片剂不受环境的影响，或者包肠溶衣以在胃肠道进行选择性崩解。
口服给药的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂以增加患者的接受性。
一般而言，水、适当的油、盐水、葡聚糖(葡萄糖)水溶液以及相关的糖溶液和二元醇如丙二醇或聚乙二醇均是胃肠外溶液的适当的载体。胃肠外给药的溶液最好含有活性组分的水可溶盐、适当的稳定剂，并且如果需要可以含有缓冲剂。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独的或组合的)均为适合的稳定剂。也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可以含有防腐剂，如洁尔灭、对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。
适当的药用载体述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company(该领域的标准参考书)。
将用于本发明化合物给药的代表性药用剂型列于下面胶囊剂通过将100mg粉状活性组分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁装填于每个标准的两节的硬明胶胶囊中可以制备大量的单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂制备活性组分在可消化油如豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正位移泵注入明胶中形成软明胶胶囊，每粒胶囊含有100mg活性组分。洗涤这些胶囊并干燥。
片剂根据常规方法制备片剂，使每剂量单位含有100mg活性组分、0.2mg胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以进行适当的包衣以增加可口性或延缓吸收。
注射剂通过在10％(体积)丙二醇和水中搅拌1.5％(重量)活性组分，可以制备适合注射给药的胃肠外组合物。加入氯化钠使该溶液等渗和灭菌。
悬浮剂制备适合口服给药的水溶性悬浮剂，使每5ml中含有100mg细分的活性组分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025ml香草醛。
当将本发明的化合物与其它的抗凝剂联合使用时，日剂量可以为每公斤患者体重约0.1-100mg式I化合物和约1-7.5mg第二种抗凝剂。如为片剂，本发明的化合物在每剂量单位中存在的量一般为约5-10mg，第二种抗凝剂在每剂量单位中存在的量一般为约1-5mg。
当将式I化合物与抗血小板剂联合给药时，作为一般的指导原则，日剂量一般为每公斤患者体重约0.01-25mg式I化合物和约50-150mg的抗血小板剂，优选约0.1-1mg式I化合物和约1-3mg的抗血小板剂。
当将式I化合物与溶栓剂联合给药时，日剂量一般为每公斤患者体重约0.1-1mg式I化合物，并且在为溶栓剂的情况下，单独给予的溶栓剂的通常剂量可以减少至与式I化合物一起给药时的约70-80％。
当将两种或多种上述的第二种治疗药物与式I化合物一起给药时，考虑到联合给药时的加合作用或协同作用，相对于单独给药时药物的通常剂量，一般剂量和一般剂型中每种组分的用量一般可以降低。
具体而言，当作为单一剂量单位提供时，组合的活性组分之间存在化学作用的可能性。因此，当将式I化合物和第二种治疗药物合并于单一剂量单位时，对它们进行配制以使尽管所述活性组分合并于单一剂量单位中，但是使所述活性组分之间的物理接触最小(即降低)。例如，可以对一种活性组分包肠溶衣。通过对一种活性组分包肠溶衣，不仅可能减少联合的活性组分的接触，而且可能控制这些组分中的一种在胃肠道的释放，以使这些组分中的一种不在胃中释放，而是在小肠释放。也可以用在胃肠道提供缓释的物质对这些活性组分中的一种进行包衣，并用于降低组合的活性组分的接触。而且，可以对缓释组分另外包肠溶衣，使该组分的释放仅在肠中发生。另一种途径包括这样的组合产品制剂，即其中用缓释和/或肠释聚合物对一种组分进行包衣，而另一种组分也用聚合物包衣以将所述活性组分分离，所述聚合物如低粘度的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其它本领域已知的物质。聚合物包衣可以形成阻止与其它组分相互作用的屏障。
一旦掌握了本发明的公开内容，那么对于本领域技术人员而言降低本发明组合产品组分间接触的这些方法以及其它方法是显而易见的，无论是将组合组分以单一剂型给药，还是以相同的方式同时以独立形式给药。
很明显，以上述公开内容作为指导，可以对本发明进行多种修改和改变。因此，可以理解除在此具体所述外，在所附的权利要求书的范围内，可以实施本发明。
权利要求
1.式I化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐
其中除J外，环M还含有0-3个氮原子，前提为如果M含有2个氮原子，那么R1b不存在，如果M含有3个氮原子，那么R1a和R1b不存在；J为N或NH；D选自CN、C(＝NR8)NR7R9、NHC(＝NR8)NR7R9、NR8CH(＝NR7)、C(O)NR7R8和(CR8R9)tNR7R8，前提为在E上D与G为间位或对位取代；E选自由1个R取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和哌啶基；或者D-E-G一起代表由1个R取代的吡啶基；R选自氢、卤素、(CH2)tOR3、C1-4烷基，OCF3和CF3；G不存在或选自NHCH2、OCH2和SCH2，前提为当s为0时，那么G与环M的碳原子连接；Z选自C1-4亚烷基、(CH2)rO(CH2)r、(CH2)rNR3(CH2)r、(CH2)rC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)(CH2)r、(CH2)rC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)(CH2)r、(CH2)rOC(O)O(CH2)r、(CH2)rOC(O)NR3(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)O(CH2)r、(CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r、(CH2)rS(O)p(CH2)r、(CH2)rSO2NR3(CH2)r、(CH2)rNR3SO2(CH2)r和(CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、N-S、NCH2N、NCH2O或NCH2S键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者结合形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的、由0-2个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环；R1’选自H、C1-3烷基、卤代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、OC(O)R2、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NHR2b、NR2C(O)2R2a、OC(O)NR2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2R2b、由0-2个R4取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；R1”选自H、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、S(O)R2b、S(O)2R2b和SO2NR2R2a；在各种情况下R2均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2a均选自H、CF3、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2b均选自CF3、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；在各种情况下R2c均选自CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、苄基、由0-2个R4b取代的C3-6碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4b取代的5-6元杂环环系；或者R2和R2a结合形成5或6元饱和、部分饱和或不饱和并由0-2个R4b取代的环，该环还含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子；在各种情况下R3均选自H、C1-4烷基和苯基；在各种情况下R3a均选自H、C1-4烷基和苯基；A选自由0-2个R4取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4取代的5-10元杂环环系；B选自X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a、NR2C(＝NR2)NR2R2a、由0-2个R4a取代的C3-10碳环基以及含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；X选自C1-4亚烷基、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR1”R2)-、-CR2(OR2)-、-CR2(SR2)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-S(O)p-、-S(O)pCR2R2a-、-CR2R2aS(O)p-、-S(O)2NR2-、-NR2S(O)2-、-NR2S(O)2CR2R2a-、-CR2R2aS(O)2NR2-、-NR2S(O)2NR2-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)O-、-OC(O)NR2-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y选自(CH2)rNR2R2a，前提为X-Y不形成N-N、O-N或S-N键，由0-2个R4a取代的C3-10碳环基，和含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-2个R4a取代的5-10元杂环环系；在各种情况下R4均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者一个R4为含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元芳杂环；在各种情况下R4a均选自＝O、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NR2)NR2R2a、NHC(＝NR2)NR2R2a、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；或者一个R4a为含有1-4个选自N、O和S的杂原子并由0-1个R5取代的5-6元芳杂环；在各种情况下R4b均选自＝O、(CH2)rOR3、卤代、C1-4烷基、-CN、NO2、(CH2)rNR3R3a、(CH2)rC(O)R3、NR3C(O)R3a、C(O)NR3R3a、NR3C(O)NR3R3a、CH(＝NR3)NR3R3a、NH3C(＝NR3)NR3R3a、SO2NR3R3a、NR3SO2NR3R3a、NR3SO2-C1-4烷基、NR3SO2CF3、NR3SO2-苯基、S(O)pCF3、S(O)p-C1-4烷基、S(O)p-苯基和(CF2)rCF3；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、NR2C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2NR2R2a和NR2SO2C1-4烷基；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、(CH2)n-苯基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；或者R7和R8结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和环；在各种情况下R9均选自H、C1-6烷基和(CH2)n-苯基；在各种情况下n均选自0、1、2和3；在各种情况下m均选自0、1和2；在各种情况下p均选自0、1和2；在各种情况下r均选自0、1、2和3；在各种情况下s均选自0、1和2；且在各种情况下t均选自0和1；前提为D-E-G-(CH2)s-和-Z-A-B不都是苄脒。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Ia-Ih的化合物
其中基团D-E-和-Z-A-B连接于该环的相邻原子上；Z选自CH2O、OCH2、CH2NH、NHCH2、C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提为Z不与环M或基团A形成N-N、N-O、NCH2N或NCH2O键；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；B选自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X选自C1-4亚烷基、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CR2(NR2R2a)-、-C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-C(O)NR2CR2R2a-、-NR2C(O)CR2R2a-、-CR2R2aC(O)NR2-、-CR2R2aNR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2、-NR2CR2R2a-、-CR2R2aNR2-、O、-CR2R2aO-和-OCR2R2a-；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一环丙基、环戊基、环己基、苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和异吲唑基；或者Y选自下列双环杂芳基环系
K选自O、S、NH和N。
3.权利要求2的化合物，该化合物为式IIa-IIf的化合物
其中Z选自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)、C(O)NH、C(O)N(CH3)、CH2S(O)2、S(O)2(CH2)、SO2NH和NHSO2，前提为Z不与环M或基团A形成N-N或NCH2N键。
4.权利要求3的化合物，其中E为由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D选自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提为D在E上与环M为间位或对位取代；和R选自H、OCH3、Cl和F。
5.权利要求4的化合物，其中D-E选自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基。
6.权利要求3的化合物，其中Z为C(O)CH2和CONH，前提为Z不与基团A形成N-N键；A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，并由0-2个R4取代；且B选自X-Y、苯基、吡咯烷基(pyrrolidino)、吗啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1个R4a取代；在各种情况下R4均选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；且Y选自吡咯烷基和吗啉代。
7.权利要求6的化合物，其中A选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自2-CF3-苯基、2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、2-(二甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基、4-吗啉代、2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-吗啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺酰基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。
8.权利要求3的化合物，其中E为由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；D选自NH2、C(O)NH2、C(＝NH)NH2、CH2NH2、CH2NHCH3、CH(CH3)NH2和C(CH3)2NH2，前提为在E上D与M环为间位或对位取代；且R选自H、OCH3、Cl和F；Z为C(O)CH2和CONH，前提为Z不与基团A形成N-N键；A选自苯基、吡啶基和嘧啶基，并由0-2个R4取代，和B选自X-Y、苯基、吡咯烷基、吗啉代、1，2，3-三唑基和咪唑基，并由0-1个R4a取代；在各种情况下R4均选自OH、(CH2)rOR2、卤代、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a和(CF2)rCF3；R4a选自C1-4烷基、CF3、S(O)pR5、SO2NR2R2a和1-CF3-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自CF3、C1-6烷基、苯基和苄基；X为CH2或C(O)；且Y选自吡咯烷基和吗啉代。
9.权利要求8的化合物，其中D-E选自3-氨基苯基、3-脒基苯基、3-氨基甲基苯基、3-氨基羰基苯基、3-(甲氨基甲基)苯基、3-(1-氨基乙基)苯基、3-(2-氨基-2-丙基)苯基、4-氯-3-氨基苯基、4-氯-3-脒基苯基、4-氯-3-氨基甲基苯基、4-氯-3-(甲氨基甲基)苯基、4-氟-3-氨基苯基、4-氟-3-脒基苯基、4-氟-3-氨基甲基苯基、4-氟-3-(甲氨基甲基)苯基、6-氨基吡啶-2-基、6-脒基吡啶-2-基、6-氨基甲基吡啶-2-基、6-氨基羰基吡啶-2-基、6-(甲氨基甲基)吡啶-2-基、6-(1-氨基乙基)吡啶-2-基和6-(2-氨基-2-丙基)吡啶-2-基；A选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-嘧啶基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、2-甲基苯基、2-氨基苯基和2-甲氧基苯基；和B选自2-CF3-苯基、2-(氨基磺酰基)苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、2-(二甲氨基磺酰基)苯基、1-吡咯烷基羰基、2-(甲磺酰基)苯基)、4-吗啉代、2-(1’-三氟甲基-四唑-2-基)苯基、4-吗啉代羰基、2-甲基-1-咪唑基、5-甲基-1-咪唑基、2-甲磺酰基-1-咪唑基和5-甲基-1，2，3-三唑基。
10.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIa化合物。
11.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIb化合物。
12.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIc化合物。
13.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IId化合物。
14.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIe化合物。
15.权利要求9的化合物，其中所述化合物为式IIf化合物。
16.权利要求3的化合物，其中D选自C(＝NR8)NR7R9、C(O)NR7R8、NR7R8和CH2NR7R8，前提为在E上D与环M为间位或对位取代；E为由R取代的苯基或由R取代的吡啶基；R选自氢、Cl、F、OR3、CH3、CH2CH3、OCF3和CF3；Z选自C(O)、CH2C(O)、C(O)CH2、NHC(O)和C(O)NH，前提为Z不与环M或基团A形成N-N键；R1a和R1b独立不存在或选自-(CH2)r-R1’、NCH2R1”、OCH2R1”、SCH2R1”、N(CH2)2(CH2)tR1’、O(CH2)2(CH2)tR1’和S(CH2)2(CH2)tR1’，或者结合形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子、由0-2个R4取代的饱和、部分饱和或不饱和5-8元环；在各种情况下R1’选自H、C1-3烷基、卤代、(CF2)rCF3、OR2、NR2R2a、C(O)R2c、(CF2)rCO2R2c、S(O)pR2b、NR2(CH2)rOR2、NR2C(O)R2b、NR2C(O)2R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a和NR2SO2R2b；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基和咪唑基；B选自Y、X-Y、NR2R2a、C(＝NR2)NR2R2a和NR2C(＝NR2)NR2R2a；X选自CH2、-CR2(CR2R2b)(CH2)t-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各种情况下R4均选自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5和(CF2)rCF3；在各种情况下R4a均选自＝O、OH、Cl、F、C1-4烷基、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2、SO2NR2R2a、NR2SO2-C1-4烷基、NR2SO2R5、S(O)pR5、(CF2)rCF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由0-2个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、＝O、OH、OR2、Cl、F、CH3、CN、NO2、(CH2)rNR2R2a、(CH2)rC(O)R2b、NR2C(O)R2b、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2和SO2NR2R2a；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、C6-10芳氧基、C6-10芳氧基羰基、C6-10芳甲基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C6-10芳基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、C1-6烷基和苄基；和或者R7和R8结合形成吗啉代；且在各种情况下R9均选自H、C1-6烷基和苄基。
17.权利要求16的化合物，其中E选自由R取代的苯基或由R取代的2-吡啶基；R选自氢、Cl、F、OCH3、CH3、OCF3和CF3；Z选自C(O)CH2和C(O)NH，前提为Z不与基团A形成N-N键；R1a选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；R1b选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c、C(O)NR2R2a和SO2NR2R2a；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基和咪唑基；B选自Y和X-Y；X选自CH2、-CR2(CR2R2b)-、-C(O)-、-C(＝NR)-、-CH(NR2R2a)-、-C(O)NR2-、-NR2C(O)-、-NR2C(O)NR2-、-NR2-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成N-N或O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、异噁唑啉基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基；在各种情况下R2均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2a均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2b均选自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2c均选自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a结合形成含有另外0-1个选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和的5或6元环；在各种情况下R3均选自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各种情况下R3a均选自H、CH3、CH2CH3和苯基；在各种情况下R4均选自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、NR2C(O)R2b、C(O)NR2R2a和CF3；在各种情况下R4a均选自OH、Cl、F、CH3、CH2CH3、NR2R2a、CH2NR2R2a、C(O)R2b、C(O)NR2R2a、SO2NR2R2a、S(O)pR5、CF3和1-三氟甲基-四唑-2-基；在各种情况下R5均选自三氟甲基、C1-6烷基、由0-2个R6取代的苯基和由1个R6取代的苄基；在各种情况下R6均选自H、OH、OCH3、Cl、F、CH3、CN、NO2、NR2R2a、CH2NR2R2a和SO2NR2R2a；在各种情况下R7均选自H、OH、C1-3烷基、C1-3烷基羰基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苄基、苯氧基、苯氧基羰基、苄基羰基、C1-4烷基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、苯基羰基氧基C1-4烷氧基羰基、C1-6烷氨基羰基、苯基氨基羰基和苯基C1-4烷氧基羰基；在各种情况下R8均选自H、CH3和苄基；和或者R7和R8结合形成吗啉代；在各种情况下R9均选自H、CH3和苄基。
18.权利要求17的化合物，其中R1a不存在或选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2c、CH2C(O)R2c和SO2NR2R2a；R1b不存在或选自H、CH3、CH2CH3、Cl、F、CF3、OCH3、NR2R2a、S(O)pR2b、C(O)NR2R2a、CH2S(O)pR2b、CH2NR2S(O)pR2b、C(O)R2b、CH2C(O)R2b和SO2NR2R2a；A选自下列的由0-2个R4取代的碳环和杂环环系之一苯基、吡啶基和嘧啶基；B选自Y和X-Y；X选自-C(O)-和O；Y为NR2R2a，前提为X-Y不形成O-N键；或者Y选自下列由0-2个R4a取代的碳环和杂环环系之一苯基、哌嗪基、吡啶基、嘧啶基、吗啉基、吡咯烷基、咪唑基和1，2，3-三唑基；在各种情况下R2均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2a均选自H、三氟甲基、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2b均选自三氟甲基、OCH3、CH3、苄基和苯基；在各种情况下R2c均选自三氟甲基、OH、OCH3、CH3、苄基和苯基；或者R2和R2a结合形成选自吡咯烷基、哌嗪基和吗啉代的环系；在各种情况下R4均选自Cl、F、CH3、NR2R2a和CF3；在各种情况下R4a均选自Cl、F、CH3、SO2NR2R2a、S(O)pR5和CF3；和在各种情况下R5均选自三氟甲基和CH3。
19.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-溴吡咯；1-(3-脒基苯基)-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡咯；1-苄基-3-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-苄基-3-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-4-(3-脒基苯基)吡咯；1-(3-脒基苯基)-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-4-[[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基氨基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(2’-(5”-三氟甲基-四唑基)-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-氯-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(4’-(咪唑-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2”-磺酰基甲基)苯氧基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲硫基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲基亚砜]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)甲磺酰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2’-氨基磺酰基苯-1-基)嘧啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-2-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-2-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-4’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氯-2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-2-[[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氯-2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)(N’-甲基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[((2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-正丁基-5-[((2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲氧基-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-三氟甲基苯基)氨基羰基]-吡唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-[((2’-氨基磺酰基苯基-1-基)吡啶-2-基)-氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-1，2，4-三唑；3-甲基-1-(3-脒基苯基)-5-(4’-(4”-氯苯基)噻唑-2’-基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基硫化物-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲基亚砜-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(2’-三氟甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(羧甲基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(N，N-二甲氨基羰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[4’-(N，N-二甲氨基磺酰基)苯基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-叔丁基氨基磺酰基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-氨基磺酰基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-三氟甲基苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基)苯基-3-甲基-5-[(4’-苄基磺酰基哌啶基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-N-甲氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；和1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑。
20.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]-氨基羰基]-3-正丁基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-4-甲氧基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-溴-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[5-[(2’-氨基磺酰基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[((4’-(咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(吗啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(4’-(吗啉-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(3-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-(2’-萘基氨基磺酰基)-3-甲基吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4-溴苯基)氨基磺酰基]-3-甲基吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2’-三氟甲基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((2’-氨基磺酰基-1-基)嘧啶-5-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[3-氯-(2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[5-(2’-氟苯-1-基)吡啶-2-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2’-叔丁基氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[5-(2’-氨基磺酰基苯基)-[1，6]-二氢嘧啶-2-基]-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(吡啶-3’-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[2-(2’-吡啶基)乙基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-苯基丙基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[4-(吡啶-2’-基)苯-1-基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(异丙氧基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(5-(2’-三氟甲基苯基)嘧啶-2-基)-氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基磺酰基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4-(哌啶子基羰基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基-4-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-甲基-3-(3-脒基)苯基-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；和1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[4-(吡唑-4’-基)苯-1-基]氨基羰基]-吡唑。
21.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-([5-(2’-甲磺酰基苯基)嘧啶-2-基]氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-氨基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基-N-羟基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(4’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-(N-甲基脒基)苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-{[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-溴苯-1-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{[5-(2’-三氟甲基苯-1-基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；5-(3-脒基苯基)-1-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑；1-[(3-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(4-脒基苯基)甲基]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-4-甲基-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-氯-4-甲基-2-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；5-(3-脒基苯基)-2-甲基-4-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(苯并咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1，2，4-三唑-2-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[[1，1’]-联苯-4-基氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-((4’-吗啉代苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(4’-((2-三氟甲基)四唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[((4’-(N，N-二甲氨基)羰基氨基)苯-1’-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N，N-二乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[((4’-N，N--二-乙氨基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(1-四唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-乙酰基哌嗪(piperizin)-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-(4’-(哌嗪-1-基-苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((4’-环己基苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3’-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲基亚磺酰基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基)吡唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-[(2’-三氟甲基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基]四唑；1-(3-氨基羰基苯基)-5-{(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基}四唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-环戊基氧基苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(3-(吡啶-2-基)甲氨基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[(4’-(N-吗啉代)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吡咯烷基羰基)-3’-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(4’-(N-吗啉代羰基)-3-氯苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(N-咪唑基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(4’-(N-甲基四唑-1-基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；和1-(3’-氨基羰基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基-[1，1’]-联苯-4-基)甲基羰基]-3-甲基-吡唑。
22.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐1-(3-脒基苯基)-5-[4’-(吡咯烷基甲基)苯基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(2’-氨基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-氯苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-氟苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-甲氧基苯基)-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4’-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基-4’-氯苯基)-5-{[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基}四唑；1-(3-氨基-4’-甲氧基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基苯基)吡啶-2-基]氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4’-甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4’-氟苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4’-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-乙基羧基脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-(1’-亚氨基-1’-(N-吗啉代)甲基)苯基)-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-(1’-亚氨基-1’-(N-吗啉代)甲基)苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-[3-[N-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基]脒基]苯基]-5-((2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)-3-甲基-吡唑；1-(吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(6-溴吡啶-2-基)-3-甲基-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氯-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基-4-氯苯基)-5-[(4’-(1-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]四唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-(3-脒基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]咪唑；1-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-[3-(甲氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-4-甲氧基-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-4-(N-吡咯烷基羰基)苯基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-磺酰基甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)-[1，6-二氢]嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-(2’-乙氨基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-(1-(N-吗啉代)亚氨基)苯基]-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[2-(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)-1-羟基乙基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(5-(2’-甲磺酰基-苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；和1-[3-脒基苯基]-5-[(3-氟-2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑。
23.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自下列化合物及其药学上可接受的盐1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)羰基甲基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基甲基)-吡唑；1-(3-脒基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺酰基甲基)-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲氨基磺酰基甲基)-吡唑；1-(3-(N-羧甲基)脒基苯基)-5-[(5-(2’-氨基磺酰基苯基)嘧啶-2-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-甲基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(2’-氨基磺酰基-3-甲基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-1，2，3-三唑；1-(3-氨基甲基-4-甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氯)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(2’-氨基磺酰基-3-氟-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-甲基-吡唑；1-(3-氨基甲基)苯基-5-[(3-氟-2’-甲基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[(3-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-4-(2-甲基咪唑-1-基)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氰基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-[([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基]吡唑；1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-(([1，1’]-联苯-4-基)氧基甲基)吡唑；1-(3-脒基苯基)-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-甲酰氨基苯基)-3-三氟甲基-5-((2-氟-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-5-((3-三氟甲基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基)吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-乙基-5-((2-氟-4-(2-甲磺酰基咪唑-1-基)苯基)]氨基羰基)吡唑；1-[(6-(氨基甲基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(6-(N-羟基脒基)吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-叔丁基氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[(6-脒基吡啶-2-基)]-3-甲基-5-[(2’-氨基磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[6-脒基吡啶-2-基]-3-甲基-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-((2-甲氧基-4-(N-吗啉代)苯基)氨基羰基)吡唑；1-(3-氨基甲基苯基)-3-甲基-5-[4’-(3”-甲基-5”-氧代-3”-吡唑啉-2”-基)-苯基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-(3-氨基甲基-4-氟苯基)-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸乙酯；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-3-甲酸；1-[3-(氨基甲基)苯基]-3-[氨基羰基]-5-[3-氟-(2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑；1-[3-(氨基甲基)-苯基]-3-三氟甲基-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]吡唑-4-甲酸乙酯；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲硫基)吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(3-氟-2’-甲磺酰基-[1，1’]-联苯-4-基)氨基羰基]-3-(甲磺酰基)吡唑；1-[3-(氨基甲基)苯基]-5-[(4-(5-(甲氧基氨基羰基)咪唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑；和1-(3-氨基甲基苯基)-5-[(4-(5-甲基-1，2，3-三唑-1-基)苯-1-基)氨基羰基]-3-三氟甲基-吡唑。
24.药用组合物，它包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
25.治疗或预防血栓栓塞性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的病人治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本申请描述用作Xa因子抑制剂的式(Ⅰ)含氮杂芳族化合物和其衍生物或其药学上可接受的盐或前体药物,在式(Ⅰ)中J为N或NH,D可以为C(=NH)NH
文档编号C07D409/12GK1246847SQ97181852
公开日2000年3月8日 申请日期1997年12月15日 优先权日1996年12月23日
发明者D·J·P·平托, J·R·普瑞特, J·卡西奥拉, J·M·菲维格, Q·韩, M·J·奥尔瓦特, M·L·匡, K·A·罗斯 申请人:杜邦药品公司
文档序号 :
【 3523795 】
技术研发人员：D.J.P.平托,J.R.普瑞特,J.卡西奥拉,J.M.菲维格,Q.韩,M.J.奥尔瓦特,M.L.匡,K.A.罗斯
技术所有人：杜邦药品公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
声 明 ：此信息收集于网络，如果你是此专利的发明人不想本网站收录此信息请联系我们，我们会在第一时间删除
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