喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及作为药物的用图
[0326]
[0327] 参照实施例12的制备过程，将中间体E替换为中间体G，制备标题化合物。
[032引 MS-ESI(m/z):572[M+H] +。
[0；329] 实施例18
[0扣0]化)-N-(7-((lR，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺（18)
[0331]
[0332] 参照实施例1的制备过程，将中间体A替换为中间体H，制备标题化合物。
[0333] MS-ESI(m/z):554[M+扣+。
[0：334] 实施例19
[0 靴]化)-N-(7-((lR，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺（19)
[0336]
[0337] 参照实施例2的制备过程，将中间体A替换为中间体H，制备标题化合物。
[033引 MS-ESI(m/z):568[M+H] +。
[0：339] 实施例20
[0340] 化)-N-(7-((lR，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯 基氨基)哇挫嘟-6-基)-4-((5)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺(20)
[0341]
[0342] 参照实施例3的制备过程，将中间体A替换为中间体H，制备标题化合物。
[0；343] MS-ESI(m/z):568[M+H] +。
[0；344]细胞增殖抑制活性测试
[0345] 材料和试剂:
[0346] MTS检测试剂盒购自PromegaeRPMI-1640培养基、胎牛血清和青霉素-链霉素购自 Gibco。二甲基亚讽（DMSO)购自Sigma。
[0347] 细胞增殖抑制活性
[0348] 通过测定化合物对BT474化GFR过表达）和N87化GFR和化bB过表达)细胞增殖的抑 制作用，检测化合物对细胞EGFR和化bB2的抑制作用。BT474细胞培养于含10%胎牛血清的 DMEM培养基中，单细胞层覆盖率40-80% dN87细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI-1640培养 基中，单细胞层覆盖率40-80%。消化细胞，将细胞按相应浓度(BT474:1000/孔，N87:1000/ 孔)接种于96孔板。BT474细胞板于37°C，5%C〇2解育4她;N87细胞板于37°C，5%C〇2解育过 夜。96 孔板中加入不同浓度(终浓度 1000、333.3、111.1、27.04、12.35、4.12、1.37、0.46和 0.15nM)的化合物，BT474细胞板于37°C，5%C02解育7天。N87细胞板于37°C，5%C02解育72h。 弃去培养基，每孔加入10化I培养基和MTS。解育化后，用酶标仪测量490皿和65化m处 的吸收。用Gra地Pad Prism 5.0计算ICso。
[0349] 根据本文中所述的生物学方法对上述制备的所选化合物进行试验。其结果如表1 所示。
[0；3加]表1
[0353]
[0354] N87肿瘤体内试验
[03W]雌性BALB/cA-nude裸小鼠皮下接种人胃癌NCI-N87细胞。每周测量两次肿瘤体积。 待肿瘤生长至60-150mm3后，将动物随机分组(第0天）。每组6只小鼠。待测化合物经口给药， 每天一次，给药21天。在第21天确定肿瘤抑制能力。
[0356] 待测化合物的肿瘤抑制能力见图1和表2。肿瘤体积(V)计算方法为:V=l/2XaX b，其中a和b分别表示肿瘤的长和宽。相对肿瘤增殖率计算方法为:TAX % ) = (T-To)AC-Co) X 100,其中T和C分别为测试化合物组和溶剂对照组第21天的肿瘤体积，To和Co分别为测 试化合物组和溶剂对照组第0天的肿瘤体积。
[0357] 表2测试化合物肿瘤抑制活性。
【主权项】
1. 至少一个式(I)所示的化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中 Ri和R2独立地选自氨和Ci-6烷基，其中所述烷基是被至少一个独立地选自径基和Ci-6烧 氧基的取代基取代； R3选自Ci-6烷氧基、C3-6环烷氧基、四氨巧喃-3-氧基、四氨巧喃-2-甲氧基、四氨巧喃-3- 甲氧基、四氨巧喃-4-氧基、四氨巧喃-4-甲氧基、（1,4-二氧六环-2-基）甲氧基、（3-氧杂-二 环[3.1.0]己烧-6-基）甲氧基，其中每个所述烷氧基和环烷氧基是未被取代的或被至少一 个取代基取代，例如一个、两个、Ξ个或四个取代基，所述取代基独立选自面素、径基、Cl-6烧 基、C3-6环烷氧基和Cl-6烷氧基； Ar选自芳基，其中所示芳基是被至少一个取代基取代，例如一个、两个、Ξ个或四个取 代基，所述取代基独立地选自面素、径基和氯基。2. 权利要求1的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中R2是氨。3. 权利要求1至2中任一项所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的 盐，其中Rl是Cl-6烷基，其中所述烷基是被至少一个独立地选自径基和Cl-6烷氧基的取代基 取代。4. 权利要求3的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Ri选自径甲 基，甲氧基甲基和乙氧基甲基。5. 权利要求1至4中任一项所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的 盐，其中R3选自甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、环丙基甲氧基、四氨巧喃-3-氧基、四氨巧 喃-2-甲氧基、四氨巧喃-3-甲氧基、四氨巧喃-4-氧基、四氨巧喃-4-甲氧基、（1,4-二氧六 环-2-基）甲氧基、（3-氧杂-二环[3.1.0 ]己烧-6-基）甲氧基。6. 权利要求1至5中任一项所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的 盐，其中Ar为芳基，其中所述芳基是被至少一个取代基取代，例如一个、两个、Ξ个或四个取 代基，所述取代基独立选自氣、氯、漠和舰。7. 权利要求6的至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐，其中Ar是3-氯- 4-氣苯基。8. 至少-个化合物和/或其药学上可接受的盐，其选自： 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下- 1-基)下-2-締酷胺； (R，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)氮杂 环下-1-基)下-2-締酷胺； (S，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-甲氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)氮杂 环下-1-基)下-2-締酷胺； (R，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-乙氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)氮杂 环下-1-基)下-2-締酷胺； (S，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-乙氧基哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基甲基)氮杂 环下-1-基)下-2-締酷胺； (R，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧 基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； (S，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧 基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-(环丙基甲氧基)哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮 杂环下-1-基)下-2-締酷胺； (R，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-(环丙基甲氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基 甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； (S，E)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-(环丙基甲氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2-(甲氧基 甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-( (S)-四氨巧喃-3-基氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2- 巧圣甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(4-(3-氯-4-氣苯基氨基)-7-( (S)-四氨巧喃-3-基氧基）哇挫嘟-6-基)-4-(2- (甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺. 化)-N-(7-(((R)-l，4-二氧六环-2-基）甲氧基）-4-(3-氯-4-氣苯基氨基）哇挫嘟-6- 基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(7-(((R)-l，4-二氧六环-2-基）甲氧基）-4-(3-氯-4-氣苯基氨基）哇挫嘟-6- 基)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(7-(((R)-l，4-二氧六环-2-基）甲氧基）-4-(3-氯-4-氣苯基氨基）哇挫嘟-6- 基)-4-((S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(7-(((S)-l，4-二氧六环-2-基）甲氧基）-4-(3-氯-4-氣苯基氨基）哇挫嘟-6- 基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(7-(((S)-l，4-二氧六环-2-基）甲氧基）-4-(3-氯-4-氣苯基氨基）哇挫嘟-6- 基)-4-(2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(7-( (lR，5S，6R)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨 基)哇挫嘟-6-基)-4-(2-(?甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(7-( (lR，5S，6R)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨 基)哇挫嘟-6-基)-4-((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺； 化)-N-(7-( (lR，5S，6R)-3-氧杂二环[3.1.0]己烧-6-基甲氧基)-4-(3-氯-4-氣苯基氨 基)哇挫嘟-6-基)-4-( (S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环下-1-基)下-2-締酷胺。9. 药物组合物，包含权利要求1至8中任一项所述的至少一个化合物和/或其至少一个 药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。10. -种治疗、改善或预防对抑制化bB家族受体激酶有响应的症状的方法，包括对有此 需要的患者给予有效量的权利要求1至8任一所述的至少一个化合物和/或其至少一个药学 上可接受的盐，可任选与另一治疗药物组合。11. 一种制造治疗细胞增殖异常的药物的方法，包括该药物含有权利要求1至8所述的 至少一个化合物和/或其至少一个药学上可接受的盐。
【专利摘要】本发明公开了一种蛋白酶抑制剂，尤其是公开了一类新型的喹唑啉衍生物及其药物组合物，以及它们的制备方法和用途。
【IPC分类】C07D239/94, C07D403/12, A61P35/00, A61K31/517
【公开号】CN105705494
【申请号】CN201480040698
【发明人】王为波, 赵兴东, 李同双, 田强, 陈岭, 周祖文, 李志福, 王宪龙, 容悦, 姜立花, 刘研新, 孙婧, 曾凡新
【申请人】锦州奥鸿药业有限责任公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2014年7月17日
【公告号】EP3022186A1, US20160168129, WO2015007219A1
文档序号 :
【 9924823 】
技术研发人员：王为波,赵兴东,李同双,田强,陈岭,周祖文,李志福,王宪龙,容悦,姜立花,刘研新,孙婧,曾凡新
技术所有人：锦州奥鸿药业有限责任公司
备 注：该技术已申请专利，仅供学习研究，如用于商业用途，请联系技术所有人。
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