一种烟酰胺核糖苹果酸盐晶型及其制备方法与应用与流程

本发明属于生物医药，具体的说，涉及一种烟酰胺核糖苹果酸盐晶型及其制备方法与应用。

背景技术：

1、烟酰胺核糖可以提高组织中nad浓度和诱发胰岛素敏感性以及增强去乙酰化酶（sirtuin）功能。其增加nad产生的能力表明，烟酰胺核苷还可以提高线粒体健康状态、刺激线粒体功能和诱导产生新的线粒体。在阿尔茨海默氏病模型中采用烟酰胺核苷进行的其它研究已表明，该分子对于脑部具有生物可用性，并且能通过刺激脑部nad合成来提供神经保护作用。在肝癌研究方面，结果显示，通过饮食补充烟酰胺核糖能够阻止小鼠肝癌的发展，诱使肿瘤退缩，且在高剂量使用下尚未发现任何副作用。

2、目前市场上的烟酰胺核糖还是以烟酰胺核糖氯化物(3-氨基甲酰基-1-[(2r ,3r,4s ,5r)-3 ,4-二羟基-5-羟甲基氧杂环戊烷-2-基]-吡啶-1-鎓氯化物，又称1-(β-d-呋喃核糖基)烟酰胺氯化物)为主，其结构如下：

3、

4、烟酰胺核糖氯化物对光、空气、湿度十分敏感，极容易降解，一旦降解，则其对应的功效也会丧失，因此，寻找一种结构更为稳定的烟酰胺核糖具有重要的意义。

5、烟酰胺核糖苹果酸盐是烟酰胺核糖的一种存在形式，有研究证明其稳定性高于烟酰胺核糖氯化物，但烟酰胺核糖苹果酸盐晶型受制备工艺、结晶控制、结晶溶剂等的影响较大，不同制备方法，得到的晶型不同，对应的产品稳定性、吸湿性等均有较大区别。现有晶型的烟酰胺核糖苹果酸盐，吸湿性强，在空气中易分解，特别是在温度升高的情况下更易分解，例如专利cn111454311a公开了一种烟酰胺核糖苹果酸盐，该烟酰胺核糖苹果酸盐需要在隔绝空气、低温条件下制备、过滤，且需要在零度以下干燥。

技术实现思路

1、针对背景技术中存在的问题，本发明的第一目的在于提供一种新晶型的烟酰胺核糖苹果酸盐，该晶型的烟酰胺核糖苹果酸盐具有更高的稳定性和低吸湿性，暴露在空气中仍具有较好的化学稳定性，颜色基本不变化，能保持固体形状，且热稳定性更高。本发明的第二目的在于提供该晶型烟酰胺核糖苹果酸盐的制备方法。本发明所提供的新晶型烟酰胺核糖苹果酸盐，属于烟酰胺核糖的一种，可以作为提高组织中nad浓度和诱发胰岛素敏感性以及增强去乙酰化酶（sirtuin）功能的药物成分使用。

2、为实现上述目的，本发明是通过如下技术方案实现的：

3、所述的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型，在2θ：3.1703±0 .2、6.6434±0 .2、12.5953±0 .2、14.7209±0 .2、15.8502±0 .2、16.5144±0 .2、17.0509±0 .2、17.7053±0 .2、18.6569±0 .2、18.9470±0 .2、19.7757±0 .2、21.4535±0 .2、21.9161±0 .2、22.3721±0 .2、22.9562±0 .2、24.0469±0 .2、24.8641±0 .2、25.2183±0 .2、25.7679±0 .2、27.2584±0 .2、28.5494±0 .2、36.5968±0 .2、36.8355±0 .2处具有特征峰。

4、进一步的，所述的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型，具有如表1所示的峰的粉末x射线衍射数据，2θ值误差范围为±0.2°。

5、表1 烟酰胺核糖苹果酸盐xrpd数据

6、。

7、所述的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

8、（1）先将溶剂和dl-苹果酸混合、搅拌溶清；

9、（2）再分别加入烟酰胺核糖氯化物和碱进行反应；

10、（3）反应后降温、并恒温结晶，生成烟酰胺核糖苹果酸盐结晶；

11、（4）过滤干燥，得新晶型烟酰胺核糖苹果酸盐，外观呈白色固体粉末；

12、其中， 步骤（1）中，所述溶剂为甲醇、乙醇、dmf、丙酮、dmso、乙酸乙酯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中的任一种；所述的碱为氨水、片碱、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺（tea）或1,2-二乙胺diea中的任一种；步骤（2）的反应温度为0℃-60℃。

13、进一步的，步骤（2）的反应温度为40-60℃，反应时间为1-3h；步骤（3）的结晶温度0-10℃，结晶时间为1-3h；步骤（4）的干燥为减压干燥，干燥真空度500pa，干燥温度30-60℃。

14、进一步的，dl-苹果酸与烟酰胺核糖氯化物的摩尔比为1:1。

15、进一步的，所述的碱为diea。

16、本发明所得的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型，在用于提高组织中nad浓度和诱发胰岛素敏感性以及增强去乙酰化酶（sirtuin）功能的药物中的应用；可作为烟酰胺核糖氯化物的替代物使用。

17、本发明的有益效果：

18、本发明的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型，与市购产品相比，具有明显的特征峰，是一种新晶型的烟酰胺核糖苹果酸盐，经性能分析，本发明的烟酰胺核糖苹果酸盐具有更好空气稳定性和热稳定性，吸湿性低，且不易分解。

1.一种烟酰胺核糖苹果酸盐晶型，其特征在于，在2θ：3.1703±0 .2、6.6434±0 .2、12.5953±0 .2、14.7209±0 .2、15.8502±0 .2、16.5144±0 .2、17.0509±0 .2、17.7053±0 .2、18.6569±0 .2、18.9470±0 .2、19.7757±0 .2、21.4535±0 .2、21.9161±0 .2、22.3721±0 .2、22.9562±0 .2、24.0469±0 .2、24.8641±0 .2、25.2183±0 .2、25.7679±0 .2、27.2584±0 .2、28.5494±0 .2、36.5968±0 .2、36.8355±0 .2处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型，其特征在于，具有如下表2θ±0.2°所示的特征峰，

3.如权利要求1或2所述的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）的反应温度为40-60℃，反应时间为1-3h；步骤（3）的结晶温度0-10℃，结晶时间为1-3h；步骤（4）的干燥为减压干燥，干燥真空度500pa，干燥温度30-60℃。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，dl-苹果酸与烟酰胺核糖氯化物的摩尔比为1:1。

6.根据权利要求3至5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为diea。

7.如权利要求3至6任一项所述的制备方法获得的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型。

8.如权利要求1、2或7任一项所述的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型在作为烟酰胺核糖氯化物替代物的应用。

9.如权利要求1、2或7任一项所述的烟酰胺核糖苹果酸盐晶型在用于提高组织中nad浓度和诱发胰岛素敏感性以及增强去乙酰化酶功能的药物中的应用。